E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Chronic Lymphocytic Leukemia or Small Lymphocytic Lymphoma |
Leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico de células pequeñas |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Chronic Lymphocytic Leukemia or Small Lymphocytic Lymphoma |
Leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico de células pequeñas |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10003908 |
E.1.2 | Term | B-cell small lymphocytic lymphoma |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10008958 |
E.1.2 | Term | Chronic lymphocytic leukaemia |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess whether MRD-driven finite AV treatment is NI to MRD-driven finite VO treatment with respect to PFS. |
Evaluar si el tratamiento finito con acalabrutinib más venetoclax (AV) en función de la enfermedad mínima residual (minimal residual disease, MRD) no es inferior al tratamiento finito con venetoclax más obinutuzumab (VO) en función de la MRD en cuanto a la supervivencia sin progresión (progression-free survival, PFS). |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the effect of AV treatment compared with VO treatment on uMRD at sequential timepoints - To assess the effect of AV treatment compared with VO treatment on OS - To assess the effect of AV treatment compared with VO treatment on EFS - To assess the effect of AV treatment compared with VO treatment on ORR - To assess symptoms, functional status, global health status/QoL, and patient perceived benefitrisk in participants treated with AV versus VO using the EORTC QLQ-C30, EORTC QLQCLL17, NCI PRO-CTCAE item for Bruising, and PGI-BR |
- Evaluar el efecto del tratamiento con AV comparado con el tratamiento con VO sobre la enfermedad residual mínima no detectable (undetectable minimal residual disease, uMRD) en puntos de tiempo secuenciales - Evaluar el efecto del tratamiento con AV comparado con el tratamiento con VO sobre la supervivencia global (overall survival, OS) - Evaluar el efecto del tratamiento con AV comparado con el tratamiento con VO sobre la supervivencia sin acontecimientos (event-free survival, EFS) - Evaluar el efecto del tratamiento con AV comparado con el tratamiento con VO sobre la tasa global de respuesta (overall response rate, ORR) - Evaluar los síntomas, el estado funcional, el estado general de salud/la calidad de vida (quality of life, QoL) y el beneficio-riesgo percibido por los pacientes en los participantes tratados con AV versus VO, utilizando los cuestionarios EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-CLL17, el elemento Bruising de los NCI PRO-CTCAE y la PGI-BR |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Participant must be >/= 18 years at the time of screening. - Documented TN CLL/SLL requiring treatment according to iwCLL guidelines 2018 (Hallek et al 2018) including a detectable clonal B-cell population at baseline for purposes of measuring for Minimal Residual Disease. - Adequate BM function independent of growth factor or platelet transfusion support within 2 weeks of screening initiation as follows, unless cytopenia is due to CLL/SLL: (a) Absolute neutrophil count >/= 1.0 × 10^9/L. (b) Platelet counts >/= 30 × 10^9/L; in cases of thrombocytopenia clearly due to CLL/SLL (per the discretion of the investigator), platelet count should be >/= 10 × 10^9/L. - Estimated CrCL > 30 mL/min calculated according to Cockcroft-Gault (using actual body weight), or serum creatinine <2xULN. - Adequate liver function, as indicated by a total bilirubin </= 1.5 × ULN and serum AST and ALT </= 3 × the upper limit of normal (ULN) value, unless directly attributable to the participant’s CLL/SLL or to Gilbert’s Syndrome (The ULN is based on institutional values). - Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status performance status 0 to 2 with no deterioration over the previous 2 weeks prior to baseline or day of first dosing. |
- Los participantes deberán tener >/= 18 años en el momento de la selección. - Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas (chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma, CLL/SLL) no tratado previamente (treatment-naive, TN), documentado, que requiera tratamiento según las guías iwCLL de 2018 (Hallek et al 2018), incluyendo una población clonal de linfocitos B detectable en la situación basal, con objeto de medir la MRD. - Función adecuada de la médula ósea (bone marrow, BM), siendo independiente de la administración de factores de crecimiento o transfusiones de plaquetas, durante las 2 semanas previas al inicio de la selección, tal como se muestra a continuación, a menos que la citopenia se deba a la CLL/SLL: (a) Recuento absoluto de neutrófilos >/= 1,0 × 10^9/l. (b) Recuento de plaquetas >/= 30 × 10^9/l; en los casos de trombocitopenia claramente debida a la CLL/SLL (a juicio del investigador), el recuento de plaquetas deberá ser >/= 10 × 10^9/l. - Aclaramiento de creatinina (creatinine clearance, CrCL) estimado > 30 ml/min, calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (utilizando el peso corporal actual), o una concentración de creatinina sérica < 2 veces el valor del límite superior de la normalidad (upper limit of normal, ULN). - Función hepática adecuada, indicada por una bilirrubina total </= 1,5 × ULN y AST y ALT séricas </= 3 × ULN, a menos que los valores sean directamente atribuibles a la CLL/SLL o a un síndrome de Gilbert del participante (el ULN se basará en los valores del centro). - Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) de 0 a 2, sin haber mostrado deterioro en las 2 semanas previas a la visita basal ni al día de la primera administración del tratamiento. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
- As judged by the investigator, any evidence of past or current diseases that, in the investigator’s opinion, makes it undesirable for the participant to participate in the study or that would jeopardize their safety or compliance with the protocol or would put the study at risk. - Clinically significant cardiovascular disease, such as symptomatic arrhythmias, congestive heart failure, or myocardial infarction, within 6 months of screening or any Class 3 or 4 cardiac disease as defined by the New York Heart Association Functional Classification. - Active bleeding or history of bleeding diathesis (eg, hemophilia or von Willebrand disease). - Uncontrolled autoimmune hemolytic anemia or idiopathic thrombocytopenic purpura. - History of significant cerebrovascular disease/event, including stroke or intracranial hemorrhage, within 6 months before the first dose of study intervention. - Child-Pugh B/C liver cirrhosis. - History of prior or current malignancy (including but not limited to known CNS lymphoma/leukemia or known prolymphocytic leukemia or history of, or currently suspected, Richter’s syndrome) that could affect compliance with the protocol or interpretation of results. Exceptions can be made for the following based on physician discretion: (a) Curatively treated basal cell carcinoma or squamous cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix or carcinoma in situ of the prostate at any time prior to study. (b) Other cancers not specified above that have been curatively treated by surgery and/or radiation therapy from which the participant is disease-free for ≥ 3 years without further treatment. - Any prior CLL/SLL-specific therapies, except prior rituximab if used for autoimmune cytopenias and not as anti-CLL/SLL treatment. - Corticosteroid use > 20 mg within 1 week before the first dose of study intervention, except as indicated for other medical conditions, such as autoimmune cytopenias, inhaled steroid for asthma, topical steroid use, or as premedication for administration of study intervention or contrast. - Requires treatment with a strong cytochrome CYP3A4 inhibitor/inducer. The use of strong CYP3A inhibitors within 1 week or strong CYP3A inducers within 3 weeks of the first dose of study drug is prohibited. - Concurrent participation in another therapeutic clinical trial. Use of investigational agents that interfere with the study intervention(s) within 30 days or 5 half-lives (whichever is shorter) prior to registration for study screening. - Prothrombin time (PT)/INR or activated partial thromboplastin time, in the absence of lupus anticoagulant, > 2 × ULN. - Currently pregnant (confirmed with positive pregnancy test) or breast feeding. - Women of Childbearing Potential (WOCBP) unless the following criteria are met - a negative pregnancy test is required for all WOCBP within 21 days before start of study intervention, followed by immediate highly effective contraception; further pregnancy testing will be performed monthly. |
- Cualquier evidencia de enfermedades previas o actuales que, en opinión del investigador, haga que no sea deseable que el participante tome parte en el estudio o que pueda comprometer su seguridad o el cumplimiento del protocolo, o bien represente un riesgo para el estudio. - Enfermedades cardiovasculares clínicamente importantes, como arritmias sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de Clase 3 o 4, según la definición de la clasificación funcional de la New York Heart Association. - Hemorragia activa o antecedentes de diátesis hemorrágicas (p. ej., hemofilia o enfermedad de von Willebrand). - Anemia hemolítica autoinmune o púrpura trombocitopénica idiopática no controladas. - Antecedentes de enfermedad/evento cerebrovascular relevante, incluyendo el ictus y la hemorragia intracraneal, dentro de los 6 meses previos a la primera administración de la intervención del estudio. - Cirrosis hepática de clase B/C de Child-Pugh. - Antecedentes de neoplasias malignas previas o actuales (entre ellas, linfoma/leucemia en sistema nervioso central [central nervous system, CNS] conocido, leucemia prolinfocítica conocida o antecedentes o sospecha actual de síndrome de Richter) que puedan afectar al cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados. Pueden hacerse excepciones en el caso de las siguientes patologías, basándose en el criterio del médico: (a) Carcinoma de células basales o escamosas de la piel, o carcinoma in situ de cuello uterino o de próstata en cualquier momento previo al estudio, sometidos a tratamiento curativo. (b) Otros cánceres no especificados anteriormente que hayan sido tratados, con resultado de curación, mediante cirugía y/o radioterapia y de los que el participante no haya mostrado indicio alguno durante ≥ 3 años sin tratamiento adicional. - Cualquier tratamiento específico previo para la CLL/SLL, a excepción de la terapia previa con rituximab si se ha utilizado para tratar citopenias autoinmunes, no como tratamiento anti-CLL/SLL. - Uso de > 20 mg de corticosteroides dentro de la semana previa a la primera administración de la intervención del estudio, excepto si se han prescrito para otras indicaciones médicas, como citopenias autoinmunes, corticoides inhalados para el asma, corticoides de uso tópico o uso como premedicación para administrar la intervención del estudio o un medio de contraste. - Necesidad de tratamiento con un inhibidor/inductor potente del citocromo CYP3A4. No está permitido el uso de inhibidores potentes del CYP3A dentro de la semana previa, ni de inductores potentes del CYP3A dentro de las 3 semanas previas a la primera administración del fármaco en estudio. - Participación simultánea en otro ensayo clínico terapéutico. Uso de agentes en investigación que interfieran con la intervención del estudio dentro de los 30 días o 5 semividas (lo que sea más corto) previos al registro para la selección del estudio. - Tiempo de protrombina (PT)/INR o tiempo de tromboplastina parcial activado, en ausencia de anticoagulante lúpico, > 2 × ULN. - Embarazo (confirmado mediante una prueba de embarazo positiva) o lactancia materna actuales. - Mujeres potencialmente fértiles (women of childbearing potential, WOCBP), a menos que se cumplan los siguientes criterios: en todas las WOCBP se requiere una prueba de embarazo negativa efectuada dentro de los 21 días previos al inicio de la intervención del estudio, seguida de un método anticonceptivo inmediato de elevada eficacia; se llevarán a cabo pruebas de embarazo adicionales mensualmente. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
PFS, defined as the time from the date of randomization until date of objective progressive disease per iwCLL 2018 criteria as assessed by the investigator or death from any cause in the absence of progression. |
PFS, definida como el tiempo transcurrido desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de progresión objetiva de acuerdo con los criterios iwCLL 2018, evaluada por el investigador, o la muerte por cualquier causa en ausencia de progresión. |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary analysis is event-based and will be conducted after enrollment is completed and approximately 112 investigator-assessed PFS events have occurred. |
El análisis principal dependerá de los acontecimientos observados y se llevará a cabo una vez que haya finalizado la inclusión de pacientes y hayan tenido lugar aproximadamente 112 acontecimientos de PFS evaluados por el investigador. |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Rate of peripheral blood uMRD - Overall survival - Event-free survival - Overall response rate - CR rate after completion of 12 cycles of venetoclax - Change from baseline in EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-CLL17 scales - Proportion of participants experiencing bruising - Proportion of participants reporting each response option of the PGI-BR |
- Tasa de uMRD en sangre periférica - Supervivencia global - Supervivencia sin eventos - Tasa de respuesta global - Tasa de respuesta completa (complete response, RC) tras la finalización de 12 ciclos de venetoclax - Cambio en las escalas EORTC QLQ-C30 y EORTC QLQ-CLL17 respecto a la situación basal - Porcentaje de participantes que presentan cardenales - Porcentaje de participantes que notifican cada opción de respuesta de la PGI-BR |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The initial analysis of the study will be conducted on the key secondary endpoint, uMRD rate after 6 and 12 cycles of venetoclax. The analysis will be conducted at approximately 33 and 39 months, respectively, after the first participant is randomized (assuming 24 months enrollment and 9- and 15-months treatment periods, respectively). |
El análisis inicial del estudio se realizará respecto al criterio de valoración secundario clave, la tasa de uMRD tras 6 y 12 ciclos de venetoclax. El análisis se llevará a cabo aproximadamente de 33 a 39 meses después de la aleatorización del primer participante (asumiendo 24 meses de inclusión y unos períodos de tratamiento de 9 y 15 meses, respectivamente). |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
United States |
France |
Poland |
Spain |
Czechia |
Hungary |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |