| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer Subjects with KRAS p.G12C Mutation |
| Soggetti affetti da carcinoma colorettale metastatico precedentemente trattato, con mutazione p.G12C di KRAS |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Colorectal Cancer |
| Carcinoma colorettale |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052362 |
| E.1.2 | Term | Metastatic colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| •To compare progression free survival (PFS) in previously treated subjects with KRAS p.G12C mutated colorectal cancer (CRC) receiving sotorasib 240 mg once daily (QD) and panitumumab vs investigator’s choice (trifluridine and tipiracil or regorafenib), and sotorasib 960 mg QD and panitumumab vs investigator’s choice (trifluridine and tipiracil or regorafenib) |
| Confrontare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) in soggetti precedentemente trattati con carcinoma colorettale (CRC) e mutazione p.G12C di KRAS che ricevono sotorasib 240 mg una volta al giorno (QD) e panitumumab rispetto alla scelta dello sperimentatore (trifluridina e tipiracil o regorafenib), e sotorasib 960 mg QD e panitumumab rispetto alla scelta dello sperimentatore (trifluridina e tipiracil o regorafenib) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key Secondary
•To compare overall survival (OS) in previously treated subjects with KRAS p.G12C mutated CRC receiving sotorasib 240 mg QD and panitumumab vs investigator’s choice (trifluridine and tipiracil or regorafenib), and sotorasib 960 mg QD and panitumumab vs investigator’s choice (trifluridine and tipiracil or regorafenib)
•To evaluate efficacy of sotorasib 240 mg QD and panitumumab vs investigator’s choice (trifluridine and tipiracil or regorafenib), and sotorasib 960 mg QD and panitumumab vs investigator’s choice (trifluridine and tipiracil or regorafenib), as assessed by:
•Objective response rate (ORR)
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Secondari principali
- Confrontare la sopravvivenza globale (OS) in soggetti precedentemente trattati con CRC e mutazione p.G12C di KRAS che ricevono sotorasib 240 mg QD e panitumumab rispetto alla scelta dello sperimentatore (trifluridina e tipiracil o regorafenib), e sotorasib 960 mg QD e panitumumab rispetto alla scelta dello sperimentatore (trifluridina e tipiracil o regorafenib)
- Valutare l’efficacia di sotorasib 240 mg QD e panitumumab rispetto alla scelta dello sperimentatore (trifluridina e tipiracil o regorafenib), e di sotorasib 960 mg QD e panitumumab rispetto alla scelta dello sperimentatore (trifluridina e tipiracil o regorafenib) tramite:
-- Tasso di risposta obiettiva (ORR) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
101Subject has provided informed consent/assent prior to initiation of any study specific activities/procedures.
102Age = 18 years
103Pathologically documented metastatic colorectal adenocarcinoma with KRAS p.G12C mutation as determined by central testing
104Subjects will have received at least 1 prior line of therapy for metastatic disease. Subjects must have received and progressed or experienced disease recurrence on or after fluoropyrimidine, irinotecan, and oxaliplatin given for metastatic disease unless the subject, in the opinion of the investigator, is not a candidate for fluoropyrimidine, irinotecan, or oxaliplatin, in which case, the subject may be eligible after investigator discussion with Amgen medical monitor provided subject has received at least one prior line of therapy for metastatic disease and provided trifluridine and tipiracil or regorafenib is deemed the appropriate next line of therapy for the subject.
Notes: Subjects with tumors known to be MSI-H must have received prior checkpoint inhibitor therapy if available in the region unless there is a medical contraindication, in which case, the subject may be eligible after investigator discussion with Amgen medical monitor.
Subjects with tumors known to have BRAF V600E mutation must have received prior treatment with encorafenib and cetuximab if available for this indication in the country or region.
Adjuvant therapy will count as a line of therapy for metastatic disease if the subject progressed on or within six months of completion of adjuvant therapy administration.
Maintenance therapy is not considered as a separate regimen of therapy
Adjuvant therapy given after resection of metastatic disease counts as a line of therapy for metastatic disease
Perioperative chemotherapy with or without chemoradiation in the metastatic setting will count as one line of therapy for metastatic disease if that was part of a multidisciplinary treatment plan for surgery
105Subjects must be willing to provide archived tumor tissue samples (formalin-fixed paraffin-embedded [FFPE] sample collected within 5 years) or agree to undergo a pretreatment tumor biopsy (excisional or core biopsy) prior to enrollment.
106Measurable disease per RECIST 1.1 criteria. Lesions previously radiated are not considered measurable unless they have progressed after radiation.
107Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of = 2
108Life expectancy of > 3 months, in the opinion of the investigator
Please refer to the protocol for the full list of inclusion criteria |
101Il soggetto ha fornito il consenso informato prima dell'inizio di qualsiasi attività/procedura specifica dello studio.
102Età = 18 anni
103Adenocarcinoma colorettale metastatico documentato patologicamente con mutazione KRAS p.G12C come determinato dal test centrale
104I soggetti devono aver ricevuto almeno 1 linea precedente di terapia per la malattia metastatica. I soggetti devono aver ricevuto ed essere progrediti o aver avuto una recidiva di malattia su o dopo fluoropirimidina, irinotecan e oxaliplatino somministrati per la malattia metastatica, a meno che il soggetto, a giudizio dello sperimentatore, non sia un candidato per fluoropirimidina, irinotecan o oxaliplatino, nel qual caso il soggetto può essere eleggibile dopo la discussione dello sperimentatore con il monitor medico Amgen, a condizione che il soggetto abbia ricevuto almeno una linea precedente di terapia per la malattia metastatica e che la trifluridina e tipiracil o regorafenib siano considerati la linea di terapia successiva appropriata per il soggetto.
Note: I soggetti con tumori noti per essere MSI-H devono aver ricevuto una precedente terapia con inibitori del checkpoint, se disponibile nella regione, a meno che non vi sia una controindicazione medica, nel qual caso il soggetto può essere idoneo dopo la discussione dello sperimentatore con il monitor medico Amgen.
I soggetti con tumori noti per avere la mutazione BRAF V600E devono aver ricevuto un precedente trattamento con encorafenib e cetuximab se disponibile per questa indicazione nel paese o nella regione.
La terapia adiuvante conterà come una linea di terapia per la malattia metastatica se il soggetto è progredito durante o entro sei mesi dal completamento della somministrazione della terapia adiuvante.
La terapia di mantenimento non è considerata come un regime di terapia separato
La terapia adiuvante somministrata dopo la resezione della malattia metastatica conta come linea di terapia per la malattia metastatica
La chemioterapia perioperatoria con o senza chemioradioterapia nel setting metastatico conterà come una linea di terapia per la malattia metastatica se questa faceva parte di un piano di trattamento multidisciplinare per la chirurgia
105I soggetti devono essere disposti a fornire campioni di tessuto tumorale archiviati (campione fissato in formalina e incluso in paraffina [FFPE] raccolto entro 5 anni) o accettare di sottoporsi a una biopsia tumorale pretrattamento (escissione o core biopsy) prima dell'arruolamento.
106Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1. Le lesioni precedentemente irradiate non sono considerate misurabili a meno che non siano progredite dopo le radiazioni.
107Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status di = 2
108Aspettativa di vita di > 3 mesi, secondo l'opinione dello sperimentatore
Si rimanda al protocollo per l'elenco completo dei criteri di inclusione. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
201Active brain metastases. Subjects who have had brain metastases resected or have received radiation therapy ending at least 4 weeks prior to study day 1 are eligible if they meet all of the criteria specified in the protocol
202History or presence of hematological malignancies unless curatively treated with no evidence of disease 2 years
203History of other malignancy within the past 3 years, with exceptions specified in the protocol
204Leptomeningeal disease
205Significant GI disorder that results in significant malabsorption, requirement for IV alimentation, or inability to take oral medication
206History of interstitial pneumonitis or pulmonary fibrosis or evidence of interstitial pneumonitis or pulmonary fibrosis
207Significant cardiovascular disease, such as New York Heart Association cardiac disease (Class II or greater), myocardial infarction within 6 months prior to randomization, unstable arrhythmias or unstable angina
208Significant uncontrolled concomitant disease that could affect compliance with protocol procedures or interpretation of results or that pose a risk to subject safety, in the opinion of the investigator or Amgen medical monitor
209Uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion, or ascites requiring recurrent drainage procedures at a frequency greater than monthly. Subjects with PleurX catheters or intraperitoneal drainage catheters in place may be considered for the study with Medical Monitor approval.
210Known history of human immunodeficiency virus infection
211Exclusion of hepatitis infection based on the following results and/or criteria:
a) Positive hepatitis B surface antigen
b) Negative HepBsAg with a positive for hepatitis B core antibody
c) Positive Hepatitis C virus antibody: Hepatitis C virus RNA by polymerase chain reaction is necessary. Detectable Hepatitis C virus RNA renders the subject ineligible.
If above antibody/antigen testing is not able to be obtained, positive hepatitis B or C viral load
212Subjects have received both trifluridine and tipiracil and regorafenib in the past
213Unresolved toxicities from prior anti-tumor therapy, defined as not having resolved to Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 grade 0 or 1, or to levels dictated in the eligibility criteria with the exceptions of alopecia (any grade allowed), neuropathy (up to grade 2 allowed), or toxicities from prior anti-tumor therapy that are considered irreversible (defined as having been present and stable for > 6 months), or endocrine adverse events that are stably maintained on appropriate replacement therapy
214Previous treatment with a KRAS G12C inhibitor
215Prior treatment with trifluridine and tipiracil in those subjects where investigator’s choice would be trifluridine and tipiracil
216Prior treatment with regorafenib in those subjects where investigator’s choice would be regorafenib
217Therapeutic or palliative radiation therapy within 2 weeks of study day 1. Subjects must have recovered from all radiotherapy related toxicity to CTCAE version 5.0 grade 1 or less with the exception of alopecia (any grade of alopecia allowed).
Please refer to the protocol for the full list of exclusion criteria |
201Metastasi cerebrali attive. I soggetti che hanno avuto metastasi cerebrali resecate o hanno ricevuto una radioterapia che termina almeno 4 settimane prima del giorno 1 dello studio sono idonei se soddisfano tutti i criteri specificati nel protocollo
202Storia o presenza di tumori maligni ematologici a meno che non siano stati trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per 2 anni
203Storia di altri tumori maligni negli ultimi 3 anni, con le eccezioni specificate nel protocollo
204Malattia leptomeningea
205Malattia gastrointestinale significativa che comporta un significativo malassorbimento, necessità di alimentazione per via endovenosa o incapacità di assumere farmaci per via orale
206Storia di polmonite interstiziale o fibrosi polmonare o evidenza di polmonite interstiziale o fibrosi polmonare
207Malattia cardiovascolare significativa, come malattia cardiaca della New York Heart Association (classe II o superiore), infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti la randomizzazione, aritmie instabili o angina instabile
208Malattia concomitante significativa non controllata che potrebbe influire sulla conformità alle procedure del protocollo o sull'interpretazione dei risultati o che rappresenta un rischio per la sicurezza del soggetto, a giudizio dello sperimentatore o del monitor medico Amgen
209Effusione pleurica non controllata, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti con una frequenza superiore al mese. I soggetti con cateteri PleurX o cateteri di drenaggio intraperitoneale in atto possono essere considerati per lo studio con l'approvazione del monitor medico.
210Anamnesi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana
211Esclusione dell'infezione da epatite in base ai seguenti risultati e/o criteri:
a) Positivo all'antigene di superficie dell'epatite B
b) HepBsAg negativo con un positivo per l'anticorpo di base dell'epatite B
c) Anticorpo del virus dell'epatite C positivo: È necessario l'RNA del virus dell'epatite C mediante reazione a catena della polimerasi. L'RNA del virus dell'epatite C rilevabile rende il soggetto non idoneo.
Se non è possibile ottenere i test anticorpali/antigeni di cui sopra, una carica virale dell'epatite B o C positiva
212I soggetti hanno ricevuto sia trifluridina che tipiracil e regorafenib in passato
213Tossicità irrisolte da precedenti terapie antitumorali, definite come non risolte al Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 5.0 grado 0 o 1, o ai livelli dettati nei criteri di eleggibilità con le eccezioni di alopecia (qualsiasi grado consentito), neuropatia (fino al grado 2 consentito), o tossicità da precedenti terapie antitumorali che sono considerate irreversibili (definite come presenti e stabili da > 6 mesi), o eventi avversi endocrini che sono mantenuti stabilmente con un'adeguata terapia sostitutiva
214Trattamento precedente con un inibitore KRAS G12C
215Trattamento precedente con trifluridina e tipiracile in quei soggetti in cui la scelta dello sperimentatore sarebbe trifluridina e tipiracile
216Trattamento precedente con regorafenib nei soggetti in cui la scelta dello sperimentatore sarebbe regorafenib
217Radioterapia terapeutica o palliativa entro 2 settimane dal giorno 1 dello studio. I soggetti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alla radioterapia secondo la versione CTCAE 5.0 di grado 1 o inferiore, ad eccezione dell'alopecia (è consentito qualsiasi grado di alopecia).
Si rimanda al protocollo per l'elenco completo dei criteri di esclusione. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| •Progression Free Survival (PFS) – defined as time from randomization until disease progression or death from any cause, whichever occurs first, for all subjects. Progression unless noted otherwise, use Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST v1.1) per Blinded Independent Central Review (BICR) |
| PFS, definita come il tempo intercorrente tra la randomizzazione e la progressione di malattia o il decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi per primo, per tutti i soggetti. Progressione, salvo diversamente specificato, basata sui criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 (RECIST v1.1) tramite revisione centralizzata indipendente in cieco (BICR) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| PFS - will be event driven and occur when approximately 60 PFS events have been observed from the sotorasib 960 mg and panitumumab arm and the investigator’s choice arm. The PFS primary analysis may be delayed to ensure that the enrollment is finished and the delayed primary analysis will be triggered when the last randomized subject has had the opportunity to have at least 8 weeks of follow-up. |
| PFS - sarà guidata dagli eventi e si verificherà quando circa 60 eventi PFS sono stati osservati dal braccio sotorasib 960 mg e panitumumab e dal braccio a scelta dello sperimentatore. L'analisi primaria PFS può essere ritardata per garantire che l'arruolamento sia terminato e l'analisi primaria ritardata sarà attivata quando l'ultimo soggetto randomizzato avrà avuto l'opportunità di avere almeno 8 settimane di follow-up. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary
•Overall survival (OS) - defined as time from randomization until death from any cause
•Objective response rate (ORR) = complete response (CR) + partial response (PR), assessed per RECIST 1.1. Response will be assessed by BICR. CR and PR require confirmatory repeat assessment at least 4 weeks after the first detection of response. |
Secondari principali
- Sopravvivenza globale, definita come il tempo intercorrente tra la randomizzazione e il decesso per qualsiasi causa
- Risposta obiettiva = risposta completa (CR) + risposta parziale (PR) secondo i criteri RECIST 1.1. La risposta sarà valutata mediante BICR. CR e PR richiedono la ripetizione della valutazione, di conferma, almeno 4 settimane dopo la prima rilevazione della risposta. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
OS - at the 960 mg dose level for the combination treatment group of sotorasib and panitumumab versus the control group will occur when PFS is claimed statistically significant at primary analysis at the 960 mg dose level or at both the 960 mg and 240 mg dose levels. The primary analysis of OS at the 240 mg dose level will occur when the primary analysis of OS at the 960 mg dose level is claimed statistically significant.
ORR - for the combination treatment group of sotorasib and panitumumab versus the control group at either 960 mg or 240 mg dose level will occur when both PFS and OS are claimed statistically significant at primary analysis at this dose level.
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OS - al livello di dose di 960 mg per il gruppo di trattamento combinato di sotorasib e panitumumab rispetto al gruppo di controllo si verificherà quando la PFS è dichiarata statisticamente significativa all'analisi primaria al livello di dose di 960 mg o ad entrambi i livelli di dose di 960 mg e 240 mg. L'analisi primaria di OS al livello di dose di 240 mg si verificherà quando l'analisi primaria di OS per il livello di dose di 960 mg è dichiarata statisticamente significativa.
ORR - per il gruppo di trattamento combinato di sotorasib e panitumumab rispetto al gruppo di controllo a livello di dose di 960 mg o 240 mg si verificherà quando sia la PFS che la OS sono dichiarate statisticamente significative all'analisi primaria a questo livello di dose |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 24 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Mexico |
| Korea, Republic of |
| Taiwan |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study date is defined as the date when the last subject across all sites is assessed or receives an intervention for evaluation in the study (ie, last subject last visit), including any additional parts in the study (eg, LTFU), as applicable. |
| La data di fine dello studio è definita come la data in cui l'ultimo soggetto in tutti i centri è valutato o riceve un intervento per la valutazione nello studio (cioè, ultima visita del soggetto), comprese eventuali valutazioni aggiuntive nello studio (ad esempio, LTFU), come applicabile. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 19 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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