| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Cardiac surgery associated acute kidney injury |
| Lesión renal aguda asociada a cirugía cardíaca |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Condition where the kidneys suddenly stop working properly after heart surgery |
| Afección en la que los riñones dejan de funcionar correctamente de forma repentina tras una operación de corazón |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10069339 |
| E.1.2 | Term | Acute kidney injury |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• To evaluate the efficacy of RMC-035 for prevention of AKI (KDIGO definition) in subjects undergoing CABG and/or valve surgery and/or aorta surgery with additional risk factors for developing cardiac surgery associated AKI
• To evaluate the safety and tolerability of RMC-035 |
• Evaluar la eficacia del RMC-035 en la prevención de la LRA (definición de Kidney Disease Improving Global Outcomes [KDIGO]) en sujetos sometidos a injerto de derivación (by-pass) de arterias coronarias (IDAC) y/o cirugía valvular y/o cirugía de aorta con factores de riesgo adicionales para desarrollar una LRA asociada con cirugía cardíaca.
• Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del RMC-035. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key Secondary Objectives
•To evaluate RMC-035 for the prevention of post-operative decline (within 72 hours) in renal function
•To evaluate RMC-035 for the reduction of post-operative AKI duration
Other Secondary Objectives
• To evaluate RMC-035 for preserving post-surgery renal function up to Day 90
• To evaluate RMC-035 for the prevention of post-operative dialysis up to Day 90
• To evaluate RMC-035 for the prevention of major adverse kidney events (MAKE) at Days 30 and 90, respectively
• To further evaluate RMC-035 for the prevention, persistence, and severity of AKI within 72 hours (based on cystatin C/Urine Output [UO]) and within 7 days after first dose of IMP (based on SCr/UO or cystatin C/UO)
• To evaluate RMC-035 for reducing post-operative albuminuria and proteinuria up to Day 90
• To evaluate the pharmacokinetics of RMC-035
• Identification and characterization of anti-drug-antibodies (ADA) developed after intravenous administration of RMC-035 |
Objetivos secundarios fundamentales a evaluar:
RMC-035 en la prevención del deterioro posoperatorio (en un plazo de 72 horas) de la función renal
RMC-035 en la reducción de la duración de la LRA posoperatoria
Otros objetivos secundarios a evaluar:
RMC-035 en la conservación de la función renal posoperatoria hasta el día 90
RMC-035 en la prevención de la diálisis post-operatoria hasta el día 90
RMC-035 en la prevención de acontecimientos adversos renales graves en los días 30 y 90, respectivamente
RMC-035 más a fondo en la prevención, persistencia y gravedad de la LRA en un plazo de 72 horas (basado en cistatina C/diuresis) y en un plazo de 7 días después de la primera dosis del IMP (basado en [CrS]/diuresis o en cistatina C/diuresis)
RMC-035 en la reducción de albuminuria y proteinuria posoperatorias hasta el día 90
Farmacocinética del RMC-035.
Identificación y caracterización de anticuerpos anti-droga (ADA) desarrollados tras la administración intravenosa del RMC-035 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. IRB/IEC approved Informed Consent obtained
2. Ability to understand and comply with the study requirements and able
to provide written informed consent
3. Age ≥18 and <85 years
4. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) is ≥30 mL/min/1.73 m2
5. Subject is scheduled for non-emergent CABG surgery and/or valve
surgery and/or ascending aorta aneurysm surgery with use of CPB, and
AKI risk factors are present at screening
6. Female subject is not of child-bearing potential, or agreeing not to
become pregnant
7. Female subject must not be breastfeeding
8. Female subject must not donate ova
9. Male subject and their female spouse/partner(s) who are of childbearing
potential must be using a highly effective form of birth control
10. Male subjects must not donate sperm
11. Subject agrees not to participate in another interventional study |
1. Se ha obtenido del sujeto, antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio, el consentimiento informado por escrito aprobado por el Comité de Ética de la Investigación con medicamentos y el texto de privacidad de acuerdo con la normativa nacional.
2. El sujeto tiene la capacidad de comprender y cumplir los requisitos del estudio, y puede facilitar un consentimiento informado por escrito.
3. La edad del sujeto es ≥18 y <85 años.
4. La tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) es ≥30 ml/min/1,73 m2 (en la selección) utilizando la ecuación de Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) con CrS.
5. Está previsto que al sujeto se le realice una cirugía no urgente de IDAC Y/O cirugía valvular (una válvula o varias) Y/O cirugía de aneurisma de aorta ascendente con uso de DCP Y con presencia de factores de riesgo de LRA (en la selección)
6. La mujer no está en edad de procrear, o está de acuerdo en no quedar embarazada
7. La mujer no debe estar amamantando
8. La mujer no debe donar óvulos
9. El hombre y su(s) pareja(s) femenina(s) con capacidad de procrear deberán utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz
10. Los hombres no deben donar esperma
11. El sujeto acepta no participar en otro estudio intervencionista |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Medical condition that makes the subject unsuitable for study
participation
2. Scheduled for emergent surgeries (eg, aortic dissection)
3. Scheduled for CABG and/or valve surgery and/or ascending aorta
aneurysm surgery combined with additional non-emergent cardiac
surgeries (eg, congenital heart defects)
4. Scheduled to undergo transcatheter aortic valve implantation (TAVI) or transcatheter aortic valve replacement (TAVR), or off-pump surgeries or left ventricular assist device (LVAD) implantation
5. Experiences a cardiogenic shock or hemodynamic instability which
require inotropes or vasopressors or other mechanical devices within 24 hours prior to surgery
6. Requirement for defibrillator or permanent pacemaker, mechanical
ventilation, IABP, LVAD, or other forms of mechanical circulatory support (MCS)
7. Diagnosed with AKI (as defined by KDIGO criteria) within 3 months prior to surgery
8. Required cardiopulmonary resuscitation within 14 days prior to cardiac surgery
9. Ongoing sepsis or an untreated diagnosed clinically significant infection (viral or bacterial)
10. Total bilirubin or alanine aminotransferase (ALT) or aspartate
aminotransferase (AST) ≥ 2 times the upper limit of normal (ULN)
11. History of solid organ transplantation
12. History of renal replacement therapy (RRT)
13. Medical condition which requires active immunosuppressive treatment
14. Ongoing chemotherapy or radiation therapy for malignancy that may have an impact on kidney function
15. Received an investigational medicinal product within the last 90 days (or within 5 half-lives of the investigational drug, whichever is longer)
16. Subject has a known allergy to RMC-035 or one of its constituents, or has previously received RMC-035 |
1. El sujeto presenta cualquier afección médica que, en opinión del investigador, impide que sea apto para participar en el estudio.
2. Está previsto que el sujeto se someta a intervenciones quirúrgicas urgentes (p. ej., disección aórtica).
3. Está previsto que el sujeto se someta a una cirugía de IDAC y/o cirugía valvular y/o cirugía de aneurisma de aorta ascendente combinada con cirugías cardíacas no urgentes adicionales (p. ej., defectos cardíacos congénitos).
4. Está previsto que el sujeto se someta a un implante de válvula aórtica transcatéter (TAVI) o a un reemplazo de válvula aórtica transcatéter (TAVR) o a cirugías sin bomba o a un implante de dispositivo de asistencia ventricular izquierda (DAVI).
5. El sujeto experimenta un shock cardiogénico o una inestabilidad hemodinámica que requieran inotrópicos o vasopresores u otros dispositivos mecánicos, como un balón de contrapulsación intraaórtico (BCIA), en las 24 horas previas a la intervención quirúrgica.
6. El sujeto ha precisado alguno de los elementos siguientes en la semana previa a la intervención quirúrgica: desfibrilador o marcapasos permanente, ventilación mecánica, BCIA, DAVI u otras formas de soporte circulatorio mecánico (MCS).
7. Al sujeto se le ha diagnosticado una LRA (según se define en los criterios de KDIGO) en los 3 meses previos a la intervención quirúrgica.
8. Se precisó una reanimación cardiopulmonar en los 14 días previos a la cirugía cardíaca.
9. Sepsis en curso (según la definición de SEPSIS-3, definiciones del Tercer Consenso Internacional de Sepsis y Choque Séptico) en las 2 últimas semanas o, en opinión del investigador, presencia de una infección diagnosticada clínicamente significativa y no tratada (vírica o bacteriana) antes de la visita de selección o durante la misma y antes de la aleatorización.
10. Bilirrubina total o alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) ≥2 veces el límite superior de la normalidad (LSN) en el momento de la selección.
11. El sujeto tiene antecedentes de trasplante de órganos sólidos.
12. El sujeto tiene antecedentes de tratamiento de sustitución renal (TSR).
13. El sujeto presenta una afección médica que requiere un tratamiento inmunosupresor activo.
14. El sujeto recibe actualmente quimioterapia o radioterapia para tratar un tumor maligno que puede tener un impacto en la función renal según la evaluación del monitor médico.
15. El sujeto ha recibido un producto en fase de investigación en los últimos 90 días (o en 5 semividas del medicamento en investigación, lo que suponga más tiempo).
16. El sujeto tiene una alergia conocida al RMC-035 o a alguno de sus componentes, o ha recibido previamente RMC-035. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Efficacy Endpoint
• AKI within 72 hours after first dose of IMP based on SCr and/or UO (AKI of any stage/severity according to KDIGO definition, ie, SCr ≥1.5 times baseline, or increase of SCr of ≥0.3 mg/dL [≥26.5 μmol/L], or UO <0.5 mL/kg/h for ≥6 hours)
Primary Safety Endpoint
• Nature, frequency and severity of treatment-emergent adverse events (TEAEs) |
Criterio de valoración principal de la eficacia:
• LRA en un plazo de 72 horas después de la primera dosis del PEI basándose en la CrS y/o la diuresis (LRA en cualquier estadio/gravedad según la definición de KDIGO, es decir, CrS ≥1,5 veces el valor basal, o incremento de la CrS de ≥0,3 mg/dl [≥26,5 µmol/l], o diuresis <0,5 ml/kg/h durante ≥6 horas).
Criterio de valoración principal de la seguridad:
• Naturaleza, frecuencia e intensidad de los acontecimientos adversos derivados del tratamiento (AADT). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Primary Efficacy Endpoint: 72 hours after first dose of IMP
Primary Safety Endpoint: As of Signing of Informed Consent until End of Study Visit, number and percentage of subjects with TEAEs and AEs per treatment group |
Criterio de valoración principal de la eficacia: 72 horas después de la primera dosis del PEI
Criterio de valoración principal de la seguridad: desde la firma del consentimiento informado hasta la Visita de Fin de Estudio, número y porcentaje de pacientes con acontecimientos adversos derivados del tratamiento (AADT) y Acontecimientos Adversos (AAs) por grupo de tratamiento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary Endpoints
• Time-corrected area under the curve (AUC) of SCr for Day -1 to Day 4 (72 hours after first dose of IMP)
• Duration of AKI defined as the number of days meeting the definition of AKI (KDIGO definition) starting within 72 hours after first dose of IMP until resolution
Other Secondary Endpoints
• Post-baseline changes in renal function
- SCr and cystatin C at 12, 24, 48, and 72 hours, respectively, and at
Day 7/discharge, Day 30 and Day 90
- Relative change from baseline, up to Day 7/discharge, of peak SCr and cystatin C
• Time-corrected AUC of cystatin C for Day -1 to Day 4 (72 hours after first dose of IMP)
• Need for renal replacement therapy
- Dialysis treatment (for any reason) within 72 hours and within 7 days after first dose of IMP
- Dialysis free days from end of surgery to Day 30 and Day 90, respectively
• MAKE at Day 30 and Day 90, defined as death, any dialysis, or ≥25% reduction of eGFR compared to baseline Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equation (either SCr, cystatin C, or both) (Levey 2009, Inker 2011, Inker 2012)
• AKI Characteristics
- AKI within 72 hours after first dose of IMP based on cystatin C and/or UO (AKI of any stage/severity defined as cystatin C ≥1.5 baseline, OR UO <0.5 mL/kg/h for ≥6 hours)
- AKI within 7 days after first dose of IMP (based on SCr and/or UO criteria, or cystatin C and/or UO criteria)
- AKI persistence, defined as an AKI (KDIGO definition) developing within 72 hours after first dose of IMP and with a duration of ≥72 hours. Persistence will also be assessed per AKI severity stage
- AKI severity stage within 72 hours and within 7 days after first dose of IMP
- Post-baseline changes in urine albumin to creatinine ratio (UACR) and urine protein to creatinine ratio (UPCR) at Day 4, Day 30, and Day 90
- Pharmacokinetics of RMC-035 in plasma (AUC and Cmax)
- Presence and titers of ADA at Day 1 (pre-surgery), Day 30, and Day 90
- Characteristics of ADA developed at Day 30 and Day 90 with regards to isotype, neutralizing
capacity, and cross-reactivity with endogenous alpha-1-microglobulin (A1M) |
Criterios de valoración secundarios fundamentales:
• Área bajo la curva (AUC) corregida en el tiempo de la CrS entre el día 1 y el día 4 (72 horas después de la primera dosis del PEI).
• Duración de la LRA definida como el número de días en que se cumple la definición de LRA (definición de KDIGO) comenzando en un plazo de 72 horas tras la primera dosis del PEI hasta su resolución.
Otros criterios de valoración secundarios:
• Cambios post-basales en la función renal
- CrS y cistatina C a las 12, 24, 48 y 72 horas, respectivamente, y en el día 7/alta, el día 30 y el día 90.
- Cambio relativo con respecto al valor basal, hasta el día 7/alta, de los valores máximos de CrS y cistatina C.
- AUC corregida en el tiempo de la cistatina C entre el día 1 y el día 4 (72 horas después de la primera dosis del PEI).
• Necesidad de tratamiento de sustitución renal
- Tratamiento de diálisis (por cualquier motivo) en un plazo de 72 horas y en un plazo de 7 días tras la primera dosis del PEI.
- Días sin diálisis desde el final de la intervención quirúrgica hasta el día 30 y el día 90, respectivamente.
• Acontecimientos adversos renales graves (MAKE) en el día 30 y el día 90, definidos como fallecimiento, cualquier diálisis o una reducción ≥25 % de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) en comparación con el valor basal utilizando las ecuaciones de la Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (con CrS, cistatina C o ambas).
• Características de la LRA
- LRA en un plazo de 72 horas después de la primera dosis del PEI basándose en la cistatina C y/o la diuresis (LRA en cualquier estadio/gravedad definida como cistatina C ≥1,5 veces el valor basal O diuresis <0,5 ml/kg/h durante ≥6 horas).
- LRA en un plazo de 7 días tras la primera dosis del PEI (basándose en los criterios de la CrS y/o la diuresis, o en los criterios de la cistatina C y/o la diuresis).
- Persistencia de la LRA, definida como una LRA (definición de KDIGO) que se desarrolla en un plazo de 72 horas tras la primera dosis del PEI y con una duración ≥72 horas. La persistencia también se evaluará según el estadio de gravedad de la LRA.*
- Estadio de gravedad* de la LRA en un plazo de 72 horas y en un plazo de 7 días tras la primera dosis del PEI.
• Cambios post-basales en el cociente albúmina/creatinina en orina (UACR) y en el cociente proteína/creatinina en orina (UPCR) en los días 4, 30 y 90.
• Farmacocinética (PK) del RMC-035 en plasma (AUC y Cmáx).
• Presencia y títulos de ADA el día 1 (antes de la intervención quirúrgica), el día 30 y el día 90.
• Características de ADA desarrolladas el día 30 y el día 90 con respecto al isotipo, la capacidad neutralizante y la reactividad cruzada con la alfa-1-microglobulina (A1M) endógena. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Until patients' end of study visit 8 according to Schedule of Assessments in the Protocol |
| Hasta el fin de estudio - visita 8 de los pacientes, de acuerdo con el programa de evaluaciones del protocolo |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| Última Visita del Último Paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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