| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| MSS and MSI colorectal and endometrial tumors |
| Tumores colorrectales y endometriales con MSS y MSI |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| MSS and MSI colorectal and endometrial tumors |
| Tumores colorrectales y endometriales con MSS y MSI |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061451 |
| E.1.2 | Term | Colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10014733 |
| E.1.2 | Term | Endometrial cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the antitumor activity of Durvalumab or Tremelimumab 300 mg single dose followed by Durvalumab in patients with microsatellite instable (MSI) colorectal cancer (CRC) or endometrial cancer (EC) and Tremelimumab 300 mg single dose followed by Durvalumab in refractory microsatellite stable (MSS) CRC and EC as defined by objective response rate (ORR) according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 |
| Evaluar la actividad antitumoral de durvalumab o una única dosis de 300 mg de tremelimumab en pacientes con cáncer colorrectal (CCR) con inestabilidad de microsatélites (MSI, por sus siglas en inglés) o cáncer de endometrio (CE) y de una dosis única de 300 mg de tremelimumab seguida de durvalumab en el CCR y CE refractario con estabilidad de microsatélites, según la tasa de respuesta objetiva (RO), definida de acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v.1.1 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess the antitumor activity of durvalumab and durvalumab + tremelimumab in MSS CRC/EC and MSI CRC/EC based on additional measures, according to secondary endpoints (PFS, OS, DoR, TTMR, irRR, genomic and immune biomarkers).
• To single-cell characterize persistent cells upon treatment with durvalumab in MSI CRC/EC and durvalumab + tremelimumab in MSS CRC/EC and MSI CRC/EC.
• To correlate the antitumor activity of durvalumab and durvalumab + tremelimumab with other biomarkers on tumor tissue and in blood samples.
• To assess the safety of durvalumab and durvalumab + tremelimumab in the cohort of patients included in the trial.
• To explore biomarkers of immunotoxicity. |
• Evaluar la actividad antitumoral de durvalumab y de durvalumab + tremelimumab en el CCR/CE con MSS y el CCR/CE con MSI, a partir de una serie de determinaciones adicionales, basadas en los criterios secundarios de valoración (SLE, SG, DR, TTMR, irRR, biomarcadores genómicos e inmunológicos).
• Realizar un estudio transcriptómico de células individuales de células persistentes tras tratamiento con durvalumab en CCR/CE con MSI y durvalumab + tremelimumab en el CCR/CE con MSI y con MSS.
• Investigar la relación entre la actividad antitumoral de durvalumab y durvalumab + tremelimumab y otros biomarcadores en tejido tumoral y muestras de sangre.
• Evaluar la seguridad de durvalumab y durvalumab + tremelimumab en la cohorte de pacientes incluidos en el ensayo.
• Evaluar biomarcadores de inmunotoxicidad. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Capable of giving signed informed consent which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol. Written informed consent and any locally required authorization (e.g., Health Insurance Portability and Accountability Act in the US, European Union [EU] Data Privacy Directive in the EU) obtained from the patient/legal representative prior to performing any protocol-related procedures, including screening evaluations
2. Age > 18 years at time of study entry
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1
4. a) Cohort 1: histologically confirmed recurrent or metastatic CRC or endometrial cancer, immune-naïve, irrespective of prior treatment history with chemotherapy and/or targeted agents, not amenable to surgery and known tumor MSI-H or dMMR status per local standard of practice.
b) Cohort 2: histologically confirmed recurrent or metastatic CRC not amenable to surgery and known tumor MSS or pMMR status per local standard of practice, that have progressed during or after, at least 2 lines of fluoropyrimidine, irinotecan and/or oxaliplatin containing therapy with or without bevacizumab according to institutional practice or have not tolerated therapy for advanced/metastatic disease; if epidermal growth factor receptor (EGFR) positive/RAS wild type, prior anti-EGFR treatment is required. Or histologically confirmed recurrent or metastatic endometrial cancer that have progressed during or after a platinum and taxane-based regimen, not amenable to surgery and known tumor MSS or pMMR status per local standard of practice.
5. Life expectancy of > 12 weeks
6. Body weight >30kg
7. Adequate normal organ and marrow function as defined below:
Hemoglobin ≥9.0 g/dL
Absolute neutrophil count (ANC) 1.5 (or 1.0) x (> 1500 per mm3)
Platelet count ≥100 x 109/L (>75,000 per mm3)
Serum bilirubin ≤1.5 x institutional upper limit of normal (ULN). This will not apply to patients with confirmed Gilbert’s syndrome (persistent or recurrent hyperbilirubinemia that is predominantly unconjugated in the absence of hemolysis or hepatic pathology), who will be allowed only in consultation with their physician.
AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2.5 x institutional upper limit of normal unless liver metastases are present, in which case it must be ≤5x ULN
Measured creatinine clearance (CL) >40 mL/min or Calculated creatinine CL>40 mL/min by the Cockcroft-Gault formula (Cockcroft and Gault 1976) or by 24-hour urine collection for determination of creatinine clearance:
Creatinine ≤1.5xULN OR Measured or calculated creatinine clearance (GFR can also be used in place of creatinine or CrCla) ≥60 mL/min for subject with creatinine levels >1.5xinstitutional ULN. Creatinine clearance (CrCl) should be calculated per institutional standard
8. Evidence of post-menopausal status or negative urinary or serum pregnancy test for female pre-menopausal patients. Women will be considered post-menopausal if they have been amenorrheic for 12 months without an alternative medical cause. The following age-specific requirements apply:
Women <50 years of age would be considered post-menopausal if they have been amenorrheic for 12 months or more following cessation of exogenous hormonal treatments and if they have luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone levels in the post-menopausal range for the institution or underwent surgical sterilization (bilateral oophorectomy or hysterectomy).
Women ≥50 years of age would be considered post-menopausal if they have been amenorrheic for 12 months or more following cessation of all exogenous hormonal treatments, had radiation-induced menopause with last menses >1 year ago, had chemotherapy-induced menopause with last menses >1 year ago, or underwent surgical sterilization (bilateral oophorectomy, bilateral salpingectomy or hysterectomy).
9. Patient is willing and able to comply with the protocol for the duration of the study including undergoing treatment and scheduled visits and examinations including follow up.
10. Have at least 1 tumoral lesion of minimum 10 mm in diameter that is suitable for initial biopsy.
11. Presence of at least 1 measurable lesion according to RECIST v1.1 apart from the lesion that is biopsiable before initiating treatment.
12. Male and Female subjects of childbearing potential must be willing to use an adequate method of contraception as outlined in Section 7.1 for the course of the trial and for 180 days after the last dose of durvalumab + tremelimumab combination therapy or 90 days after the last dose of durvalumab monotherapy, whichever is the longer time period. |
1. Capacidad para otorgar consentimiento informado, en el que se incluya el compromiso a cumplir los requisitos y restricciones descritas en dicho formulario, así como en el presente protocolo. Consentimiento informado por escrito y autorización requerida por la ley (p.ej. por la Health Insurance Portability and Accountability Act en los EE.UU. y la Directiva de privacidad de datos en la UE) otorgada por el paciente o su representante legal, con anterioridad a la realización de todos los procedimientos relacionados con el protocolo, incluyendo las evaluaciones de cribado.
2. Edad > 18 años en el momento de inclusión en el estudio.
3. Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 o 1.
4. a) Cohorte 1: carcinoma colorrectal o de endometrio MSI-H o dMMR recurrente o metastásico, histológicamente confirmado, independientemente de los tratamientos previos con quimioterapia y/o otros agentes dirigidos, y no tratable quirúrgicamente.
b) Cohorte 2: carcinoma colorrectal MSI-H o dMMR recurrente o metastásico histológicamente confirmado, no tratable quirúrgicamente, que haya progresado durante o tras al menos 2 líneas de terapia con fluoropirimidina, irinotecán y / o oxaliplatino con o sin bevacizumab o pacientes que no hayan tolerado la terapia para enfermedad avanzada o metastásica; si el tumor es positivo para el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o RAS wild type, es necesario un tratamiento previo contra el EGRF. O carcinoma de endometrio con MMS o pMMR, histológicamente confirmado, recurrente o metastásico, que haya progresado durante o tras terapia con platino o taxano, no tratable quirúrgicamente.
5. Una esperanza de vida de > 12 semanas.
6. Peso corporal >30kg.
7. Función orgánica y medular normal, definida como:
Hemoglobina ≥9,0 g/dL.
Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) 1,5 x 109/L (>1500 por mm3).
Recuento de plaquetas ≥100 x 109/L (>75,000 por mm3)
Bilirrubina en suero ≤1,5 veces el límite superior o normal local (LSN). Esto no será aplicable a aquellos pacientes con un diagnóstico confirmado de síndrome de Gilbert (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente con prevalencia de bilirrubina no conjuntada en ausencia de hemólisis o patología hepática), los cuales solo podrán ser incluidos previa consulta con su médico.
AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x el límite superior o normal local salvo en presencia de metástasis hepáticas, en cuyo caso deberá ser ≤5 veces el LSN.
Depuración de creatinina medida (CL) > 40 mL/min o creatinina calculada>40 mL/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o en una muestra de orina de 24 horas para la medición de depuración de creatinina:
Creatinina ≤1,5veces el LSN O aclaramiento de creatinina medido o calculado (también se puede utilizar el GFR en lugar de la creatinina o el CrCla) ≥60 mL/min para los sujetos con niveles de creatinina >1,5 veces el LSN institucional. El aclaramiento de creatinina (CrCl) se deberá calcular según el estándar institucional.
8. Signos de estado postmenopáusico o prueba de embarazo en orina o suero negativa para las pacientes premenopáusicas. Se considerará que una paciente es posmenopáusica si han tenido amenorrea durante 12 meses no inducida por otra causa médica. Serán aplicables los siguientes criterios de edad:
A las mujeres de <50 años se les considerará postmenopáusicas si han experimentado amenorrea durante 12 meses o más tras el cese de los tratamientos hormonales exógenos y si sus niveles de hormona luteinizante y estimuladora folicular se encuentran dentro de los niveles postmenopáusicos de la institución o se han sometido a esterilización quirúrgica (ooforectomía o histerectomía).
A las mujeres de ≥50 años se les considerará postmenopáusicas si han experimentado amenorrea durante 12 meses o más tras el cese de todos los tratamientos hormonales exógenos, han tenido menopausia provocada por la radiación, habiendo tenido la última menstruación hace más de un año, o se han sometido a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
9. Mostrar disposición y tener capacidad para cumplir el protocolo a lo largo de todo el estudio, recibir el tratamiento y asistir a las citas médicas y exámenes, incluyendo los estudios de seguimiento.
10. Tener al menos una lesión tumoral con un diámetro mínimo de 10mm de la que se pueda obtener una biopsia inicial.
11. Presencia de al menos 1 lesión que se pueda medir siguiendo los criterios RECIST v1.1, aparte de la lesión de la que se vaya a obtener una biopsia, con anterioridad al inicio del tratamiento.
12. Las mujeres y hombres en edad fértil deberán comprometerse a emplear un método anticonceptivo adecuado, tal como se describe en la Sección 7.1 durante el ensayo y en los 180 días posteriores a la última dosis de la terapia combinada de durvalumab + tremelimumab o en los 90 días posteriores a la última dosis de durvalumab en monoterapia, lo que sea más prolongado. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Is currently participating and receiving study therapy or has participated in a study of an investigational agent and received study therapy or used an investigation device within 4 weeks of the first dose of treatment.
2. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 14 days prior to the first dose of trial treatment.
4. Has had prior chemotherapy, targeted small molecule therapy, hormonal therapy or radiation therapy for cancer therapy within 2 weeks prior to study Day 1. Concurrent use of hormonal therapy for non-cancer-related conditions (e.g., hormone replacement therapy) is acceptable.
5. Any unresolved toxicity NCI CTCAE Grade ≥2 from previous anticancer therapy with the exception of alopecia, vitiligo, and the laboratory values defined in the inclusion criteria
6. Major surgical procedure (as defined by the Investigator) within 28 days prior to the first dose of study drug and patients must have recovered adequately from the eventual toxicity and/or complications related with the surgical procedure. Note: Local surgery of isolated lesions for palliative intent is acceptable.
7. Has a known additional malignancy that is progressing or requires active treatment. Exceptions include basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin that has undergone potentially curative therapy or in situ cervical cancer.
8. History of allogenic organ transplantation.
9. Has known active CNS metastases and/or carcinomatous meningitis.
10. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [e.g., colitis or Crohn's disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis, Graves' disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis, etc.]).
11. Has evidence of interstitial lung disease or a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or has current pneumonitis.
12. Has an active infection requiring systemic therapy, also including tuberculosis (clinical evaluation that includes clinical history, physical examination and radiographic findings, and TB testing in line with local practice), hepatitis B (known positive HBV surface antigen (HBsAg) result), hepatitis C. Patients with a past or resolved HBV infection (defined as the presence of hepatitis B core antibody [anti-HBc] and absence of HBsAg) are eligible. Patients positive for hepatitis C (HCV) antibody are eligible only if polymerase chain reaction is negative for HCV RNA.
13. Has a known history of Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 antibodies).
14. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the trial, interfere with the subject’s participation for the full duration of the trial, or is not in the best interest of the subject to participate, in the opinion of the treating investigator. The conditions also include uncontrolled intercurrent illness, including but not limited to, ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure, uncontrolled hypertension, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, interstitial lung disease, serious chronic gastrointestinal conditions associated with diarrhea, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirement, substantially increase risk of incurring AEs or compromise the ability of the patient to give written informed consent.
15. Has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the trial.
16. Is pregnant or breastfeeding or expecting to conceive or father children within the projected duration of the trial, starting with the screening visit through 120 days after the last dose of trial treatment.
17. Has previously received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1 including durvalumab or anti CTLA-4 (including tremelimumab or any other antibody or drug specifically targeting T-cell co-stimulation or checkpoint pathways).
18. Has received a live vaccine within 30 days of planned start of study therapy. Examples of live vaccines include, but are not limited to, the following: measles, mumps, rubella, varicella/zoster (chicken pox), yellow fever, rabies, Bacillus Calmette–Guérin (BCG), and typhoid vaccine. Seasonal influenza vaccines for injection are generally killed virus vaccines and are allowed; however, intranasal influenza vaccines (e.g., FluMist®) are live attenuated vaccines and are not allowed.
19. Judgment by the investigator that the patient is unsuitable to participate in the study and the patient is unlikely to comply with study procedures, restrictions and requirements. |
1. Estar participando y recibiendo una terapia experimental o haber participado en un ensayo con un agente experimental y haber recibido dicha terapia, o haber utilizado un dispositivo experimental en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento.
2. Diagnóstico de inmunodeficiencia o estar recibiendo terapia con corticoides sistémicos o cualquier otro tipo de terapia inmunosupresora en los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento experimental.
3. Haber recibido inmunoterapia con anticuerpos monoclonales (mAb) en las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o no haberse recuperado (p.ej. Grado ≤1 o en situación basal) de los EA asociados a la mAb administrada hace más de 4 semanas.
4. Haber recibido quimioterapia previa, terapia dirigida de moléculas pequeñas, terapia hormonal o radioterapia para el cáncer en las 2 semanas anteriores al Día 1 del estudio. Se aceptarán las terapias hormonales concurrentes para enfermedades no oncológicas (p.ej. terapia hormonal sustitutiva).
5. Cualquier toxicidad NCI CTCAE Grado ≥2 no resuelta anterior a la terapia oncológica, con la excepción de la alopecia, el vitíligo y los valores analíticos definidos en los criterios de inclusión
6. Cirugía mayor (definida por el Investigador/a) en los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, debiendo haberse recuperado los pacientes adecuadamente de cualquier toxicidad y/o complicación relacionada con el procedimiento quirúrgico. Nota: Se admite la cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa.
7. Presentar otro tumor maligno conocido que esté progresando o requiera tratamiento activo. Algunas excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel, tratado previamente con una terapia potencialmente curativa, o carcinoma in situ de cérvix.
8. Haber recibido un trasplante de órgano alogénico.
9. Presentar metástasis en el SNC activas conocidas y/o meningitis carcinomatosa.
10. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o anteriores documentados (incluida la enfermedad intestinal inflamatoria [p. Ej., Colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]).
11. Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o antecedentes de neumonitis no infecciosa que requiera corticoides, o neumonitis recurrente.
12. Infección activa incluyendo la tuberculosis (evaluación clínica consistente en la revisión de la historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB según la prácticas habitual en el centro), hepatitis B (resultado positivo conocido para el antígeno de superficie del VHB (HBsAg )), hepatitis C. Se podrá incluir a los pacientes con infección del VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos del núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y ausencia de HBsAg. Serán elegibles los pacientes con resultado positivo para anticuerpos de la hepatitis C (VHC) solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para ARN del VHC.
13. Presencia del virus de inmunodeficiencia adquirida (VIH) (anticuerpos 1/2 VIH).
14. Antecedentes o evidencia actual de cualquier patología, terapia o alteración analítica que pudiera interferir en los resultados del ensayo o dificultar la participación del sujeto.
15. Padecer algún trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias que pudiera dificultar el cumplimiento de los requisitos del estudio.
16. Estar embarazada, en periodo de lactancia o tener intención de concebir o tener hijos durante el estudio, desde la visita de cribado hasta transcurridos 120 días de la última dosis del tratamiento experimental.
17. Haber recibido terapia previa con un anti-PD-1, anti-PD-L1 incluido el durvalumab, o un CTLA-4 (incluyendo el ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido contra las vías de coestimulación o checkpoint de células T).
18. Haber recibido una vacuna viva en los 30 días anteriores al inicio previsto del tratamiento del estudio.
19. Impresión por parte del Investigador/a de que el paciente no es apto para el estudio, ya que es probable que no cumpla los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Objective response rate (ORR) according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1, and iRECIST if applicable, in patients with advanced, immune naïve MSS CRC, MSS EC, MSI CRC and MSI EC. |
| Tasa de respuesta objetiva (RO) definida de acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v.1.1 e iRECIST, en su caso, en pacientes con CCR con MSS, CE con MSS, CCR con MSI y CE con MSI. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline to the end of the study (Patients will have scans done q8w for the first 48 weeks, and then q12w thereafter (relative to the date of randomization) until confirmed objective disease progression) |
| Basal hasta el final del estudio (se realizarán exploraciones radiológicas a los pacientes cada 8 semanas durante las primeras 48 semanas, y luego cada 12 semanas a partir de entonces (en relación con la fecha de aleatorización) hasta que se confirme la progresión objetiva de la enfermedad) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary endpoints for assessment of the antitumor activity will include:
• To assess the antitumor activity of durvalumab and durvalumab + tremelimumab in MSS CRC/EC and MSI CRC/EC based on additional measures:
o Duration of response (DoR), defined as time from initial tumor response to disease progression
o Progression free survival (PFS), defined as time from treatment initiation to progressive disease or death
o Overall survival (OS), defined as time from treatment initiation to death
o Time to maximum response (TTMR), defined as time from treatment initiation to maximum response documented by CT-Scans
o Immune-related (ir) response rate (irRR) as measured by iRECIST with the use of unidimensional measurement
• To assess the safety of durvalumab and durvalumab + tremelimumab in the cohort of patients included in the trial.
• Characterize at a single cell resolution the transcriptome of the tumors at baseline and upon treatment with immunotherapy, including at the time of maximal response, and at progression.
• To correlate the antitumor activity of durvalumab and durvalumab + tremelimumab with other biomarkers on tumor tissue and in blood samples.
The endpoints for biomarkers assessment on tumor tissue and peripherical blood will include: Genomic and immune biomarkers:
• Correlate the clinical response to immunotherapy with the whole transcriptome measured at single cell level and by RNA-seq at baseline, upon treatment, at maximum response, at progression and in cases of immunotoxicity.
• Correlate the clinical response to immunotherapy with the DNA-seq – ctDNA-seq, targeted next-generation DNA-seq, ATAC-seq and exome DNA-seq.
• Prediction of patient-specific tumor neo-antigens from the analysis of the mutanome (RNA-seq and exome DNA-seq) and correlate with clinical response to immunotherapy.
• Correlate the clinical response to immunotherapy with the mobilization of lymphocytes from the tumor (tumor-specific clonotypes – TcR-seq) to peripheral blood after treatment.
• To evaluate microbiome composition and functional/metabolic profile at baseline and/or changes from baseline and their correlation with clinical outcomes of therapy.
The endpoints for assessment the safety of durvalumab and tremelimumab will include the rate of adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs). |
Los criterios de evaluación secundarios para evaluar la actividad antitumoral son:
• Actividad antitumoral de durvalumab y durvalumab + tremelimumab en el CCR/CE con MSS y el CCR/CE con MSI, de acuerdo a las siguientes determinaciones adicionales:
o Duración de la respuesta (DR), definida como el tiempo transcurrido desde la respuesta inicial del tumor hasta la progresión de la enfermedad.
o Supervivencia libre de progresión (SLE), definida como el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o el fallecimiento.
o Supervivencia global (SG), definida como el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta el fallecimiento.
o Tiempo de respuesta máxima (TTMR), definido como el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta la máxima respuesta documentada en TAC.
o Tasa de respuesta inmunitaria (irRR), siguiendo la definición de iRECIST con el uso de una medida unidimensional.
• Seguridad de durvalumab y durvalumab + tremelimumab en la cohorte de pacientes incluidos en el ensayo.
• Estudio transcriptómico de células individuales de los tumores al inicio y tras tratamiento con inmunoterapia, incluyendo el tiempo de máxima respuesta, y en el momento de progresión de la enfermedad.
• Relacionar la actividad antitumoral de durvalumab y durvalumab + tremelimumab con otros biomarcadores en tejido tumoral y muestras de sangre.
Los criterios de valoración empleados para la evaluación de biomarcadores en tejido tumoral y sangre periférica son:
Biomarcadores genómicos e inmunológicos:
• Relacionar la respuesta clínica a inmunoterapia con el transcriptoma completo, medido a nivel de célula individual y mediante secuenciación de ARN en condiciones basales, tras el tratamiento, en el momento de máxima respuesta, en el momento de progresión y en caso de inmunotoxicidad.
• Establecer la relación entre la respuesta clínica a inmunoterapia y la secuenciación de ADN, secuenciación de ctADN, secuenciación masiva dirigida de ADN, secuenciación ATAC y secuenciación del exoma.
• Predecir los neoantígenos tumorales de cada paciente a partir del análisis del mutanoma (secuenciación del ARN y del exoma) y establecer su relación con la respuesta clínica a inmunoterapia.
• Establecer la relación entre la respuesta clínica a inmunoterapia y la movilización de linfocitos desde el tumor (clonotipos específicos del tumor - secuenciación de TcR) a la sangre periférica tras el tratamiento.
• Evaluar la composición del microbioma y el perfil funcional y metabólico en condiciones basales y/o los cambios desde la situación basal y su correlación con los resultados clínicos de la terapia.
Los criterios de evaluación para evaluar la seguridad de durvalumab y tremelimumab serán la tasa de acontecimientos adversos (AA) y de acontecimientos adversos graves (AAG). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline to the end of the study (Patients will have scans done q8w for the first 48 weeks, and then q12w thereafter (relative to the date of randomization) until confirmed objective disease progression) |
| Basal hasta el final del estudio (se realizarán exploraciones radiológicas a los pacientes cada 8 semanas durante las primeras 48 semanas, y luego cada 12 semanas a partir de entonces (en relación con la fecha de aleatorización) hasta que se confirme la progresión objetiva de la enfermedad) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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