E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Myasthenia Gravis |
Myasthenia Gravis |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Myasthenia Gravis |
Myasthenia Gravis |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 24.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10085562 |
E.1.2 | Term | AChR myasthenia gravis |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To determine the efficacy of pyridostigmine compared to placebo on MG symptoms in patients with AChR MG as measured by the MGII. 2. To determine the efficacy of amifampridine compared to placebo on MG symptoms in patients with AChR MG using pyridostigmine as measured by the MGII. |
1. Het bepalen van de effectiviteit van pyridostigmine in vergelijking met placebo op de symptomen bij patiënten met AChR MG gemeten door middel van de MGII. 2. Het bepalen van de effectiviteit van amifampridine in vergelijking met placebo op de symptomen bij patiënten met AChR MG die pyridostigmine gebruiken, gemeten door middel van de MGII. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
a) To assess patient satisfaction with pyridostigmine and add-on amifampridine as measured by TSQM-9. b) To determine the tolerability of pyridostigmine and add-on amifampridine as measured by a side effects questionnaire. c) To evaluate the impact of pyridostigmine and add-on amifampridine on quality of life as measured by the MG-QoL15r and EQ-5D-5L. d) To determine efficacy of pyridostigmine and amifampridine add-on compared to placebo on the QMG, MG-ADL and MGII ocular and general subscores. e) To evaluate the PK and PD of amifampridine (for those subjects in the PK/PD Substudy only). f) To evaluate the PK parameters of pyridostigmine when taking with and without amifampridine (for those subjects in the PK/PD Substudy). g) To assess cost-utility of amifampridine as add on in patients with AChR-MG. h) To determine whether long-term efficacy, patient satisfaction, tolerability and impact on quality of life is sustained over a six-month period. |
a) Beoordelen van patienttevredenheid van pyridostigmine en add-on amifampridine in vergelijking met placebo, d.m.v. de TSQM-9. b) De verdraagbaarheid van pyridostigmine en amifampridine als add-on, d.m.v een op maat gemaakte vragenlijst voor bijwerkingen. c) Evaluatie van de impact van pyridostigmine en add-on amifampridine in vergelijking met placebo op kwaliteit van leven d.m.v de MG-QoL15r en EQ-5D-5L. d) Bepalen van de werkzaamheid van pyridostigmine en amifampridine add-on in vergelijking met placebo op de QMG, MG-ADL en MGII oculaire en gegeneraliseerde subscores. e) Evalueren van PK en PD van amifampridine (voor proefpersonen in de PK/PD-substudie). f) Evalueren van PK-parameters van pyridostigmine bij inname met en zonder amifampridine (voor proefpersonen in de PK/PD-substudie). g) Beoordelen van kosten-utiliteit van amifampridine als add-on bij patienten met AChR-MG. h) Bepalen van lange-termijn-effect en de lange-termijn bijwerkingen van amifampridine na 6 maanden. |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Patients will have the option to participate in a PK/PD Substudy. The purpose of the PK/PD Substudy is to characterize the PK and PD of amifampridine in AChR positive MG patients. Subjects enrolled in the Substudy will provide consent for additional blood samples for the purpose of PK/PD analyses. |
Patienten zullen de mogelijkheid hebben om deel te nemen aan een PK/PD-substudie. Het doel van de PK/PD-substudie is het karakteriseren van de PK en PD van amifampridine bij AChR-positieve MG-patiënten. Proefpersonen die deelnemen aan de Substudie zullen toestemming geven voor aanvullende bloedmonsters ten behoeve van PK/PD-analyses. |
|
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age >18 years 2. AChR positive myasthenia gravis (ocular or generalized) 3. Current use of pyridostigmine 4. MGFA Clinical Classification I-IV 5. Receiving a stable dose of MG treatment (other than pyridostigmine). If applicable: a. A stable steroid regimen for 1 month b. Nonsteroidal immunosuppressants: i. Azathioprine, mycophenolate mofetil, cyclosporine or other nonsteroid immunosuppressive agents start > 3 months ago and a stable regimen for 1 month. ii. Rituximab, complement inhibitors and Fc receptor inhibitors start > 6 months ago and a stable regimen for 3 months. |
1. Leeftijd >18 jaar 2. AChR positieve myasthenia gravis (oculair of gegeneraliseerd) 3. Actueel gebruik van pyridostigmine 4. MGFA klasse I-IV 5. Stabiele dosering van MG behandeling (anders dan pyridostigmine). Indien van toepassing: a. Stabiele dosering steroiden gedurende 1 maand b. Immuuunsuppressiva anders dan steroiden: i. Azathioprine, mycophenolate mofetil, cyclosporine of andere immuunsuppressiva start > 3 maanden geleden en een stabiele dosering gedurende 1 maand. ii. Rituximab, complement inhibitors en Fc receptor inhibitors start > 6 maanden geleden en een stabiele dosering gedurende 3 maanden. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Use of intravenous immunoglobulin or plasma exchange <4 weeks 2. Thymectomy < 6 months, or thymectomy (expected) to take place during the trial 3. Use of other AChE inhibitors than pyridostigmine 4. Pregnancy, lactation or intention to become pregnant during the study 5. Treatment with amifampridine is contraindicated. Contraindications include a history of epilepsy, uncontrolled asthma, inherited QT syndrome / a prolonged QT interval (as indicated by ECG), any drug known to cause QTc-prolongation, concomitant use of sultopride, a known hypersensitivity reaction to the active substance or to any of the excipients. 6. The patient is unable to fill out the study questionnaires or be interviewed in Dutch, or is unable to undergo the tests needed for the study, or is unable to give informed consent for participation in the study. 7. The investigator can exclude patients for this trial which are deemed not suitable for any reason. |
1. Intraveneus immuunglobuline of plasmaferese <4 weken 2. Thymectomie <6 maanden of thymectomie (verwacht) tjijdens het onderzoek 3. Gebruik van AChE remmers anders dan pyridostigmine 4. Zwangerschap, zwangerschapswens of borstvoeding gedurende het onderzoek. 5. Behandeling met amifampridine is gecontra-indiceerd. Contra-indicaties zijn: voorgeschiedenis met epilepsie, ongecontroleerde astma, lange-QT-syndroom of verlengd QT-interval (vastgesteld door middel van ECG), gelijktijdig gebruik van sultopride, bekende overgevoeligheid voor één van de bestanddelen van amifampridine. 6. De proefpersoon is niet in staat om een vragenlijst of interview in het Nederlands te voltooien of is niet in staat om informed consent te geven. 7. De onderzoeker kan patiënten excluderen die niet geschikt lijken om een bepaalde reden. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
A clinically relevant change in MGII compared to placebo; a change of ≥8 is considered clinically relevant |
Een klinisch relevant verschil in MGII in vergelijking met placebo; een verschil van ≥8 wordt klinisch significant geacht. |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Weekly on D5 during part 1 and part 2 of the study In the observational open label extension phase outcome measures will be evaluated at 3 and 6 months after completion of part 2. |
Wekelijks op dag 5 (D5) gedurende deel 1 en deel 2 van het onderzoek In the observational open label extension phase outcome measures will be evaluated at 3 and 6 months after completion of part 2. |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
a) Change on 9-item Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication (TSQM-9) compared to placebo b) Change on MG-QoL15r compared to placebo c) Change on EQ-5D-5L compared to placebo d) A clinically relevant change in the clinical scores MG-ADL (≥2 points change) and QMG (≥3 points change) compared to placebo. e) Change on a global impression 10 point scale (VAS-score) to evaluate whether patients are feeling worse or better overall during treatment in comparison to placebo. f) To record side effects of either pyridostigmine and amifampridine a questionnaire will be obtained. The questionnaire is specifically developed for this purpose, which explores presence, duration and severity of symptoms that might be adverse effects of pyridostigmine or amifampridine treatment g) Number of patients not able to complete first wash-out period due to an increase in myasthenic symptoms. h) Number of times escape medication is used (including effect on symptoms) i) Serum concentrations of pyridostigmine j) For patients participating in the PK/PD substudy, the following endpoints will be included: a. Maximum concentration (Cmax, Cmax ss) b. Area under the concentration-time curve (AUC0-tau ss) at steady state c. Time of maximum concentration (Tmax, Tmax ss) d. Analyses will be performed to evaluate the dose response relationship between serum concentrations of amifampridine and iliopsoas and hand grip strength as measured with hand-held dynamometer. k) For the cost-utility analysis health care use and productivity will be assessed using the adapted iMCQ and iPCQ at baseline. |
a) Verandering op de 9-item tevredenheidsvragenlijst voor medicatie (TSQM-9) in vergelijking met placebo b) Verandering op MG-QoL15r vergeleken met placebo c) Verandering op EQ-5D-5L in vergelijking met placebo d) Een klinisch relevante verandering in de klinische scores MG-ADL (≥2 punten verandering) en QMG (≥3 punten verandering) vergeleken met placebo. e) Verandering op een globale indruk 10-puntsschaal (VAS-score) om te beoordelen of patiënten zich tijdens de behandeling slechter of beter voelen in vergelijking met placebo. f) Om bijwerkingen van pyridostigmine en amifampridine te registreren, zal een vragenlijst worden verkregen. De vragenlijst is speciaal voor dit doel ontwikkeld en onderzoekt de aanwezigheid, duur en ernst van symptomen die mogelijk nadelige effecten zijn van behandeling met pyridostigmine of amifampridine g) Aantal patiënten dat de eerste wash-outperiode niet kan voltooien vanwege een toename van myasthenische symptomen. h) Aantal keren dat escape-medicatie wordt gebruikt (inclusief effect op symptomen) i) Serumconcentraties van pyridostigmine j) Voor patiënten die deelnemen aan de PK/PD-substudie zullen de volgende eindpunten worden opgenomen: a. Maximale concentratie (Cmax, Cmax ss) b. Gebied onder de concentratie-tijdcurve (AUC0-tau ss) bij steady state c. Tijd van maximale concentratie (Tmax, Tmax ss) d. Er zullen analyses worden uitgevoerd om de dosis-responsrelatie tussen de serumconcentraties van amifampridine en iliopsoas en de handgreepsterkte te evalueren, zoals gemeten met een handdynamometer. k) Voor de kosten-utiliteitsanalyse zullen zorggebruik en productiviteit worden beoordeeld aan de hand van de aangepaste iMCQ en iPCQ bij baseline. |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Weekly on D5 during part 1 and part 2 of the study. In the observational open label extension phase outcome measures will be evaluated at 3 and 6 months after completion of part 2. |
Wekelijks op dag 5 (D5) gedurende deel 1 en deel 2 van het onderzoek In de observationele open-label extensie fase worden de uitkomstmaten beoordeeld 3 en 6 maanden na afronding van deel 2. |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | Yes |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS |
Laatste visite van de laatste patient |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |