| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced ovarian, tubal or peritoneal cancer |
| Cáncer de ovario, de trompas o peritoneal avanzado |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Ovarian cancer |
| Cáncer de ovario |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10033128 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Determine whether paclitaxel – carboplatin followed by maintenance with niraparib compared to paclitaxel – carboplatin – Bevacizumab followed by maintenance Niraparib + Bevacizumab following a Front-Line Complete Cytoreductive Surgery improves the progression-free survival rate at 24 months in patients with advance ovarian cancer, primary peritoneal cancer and/or fallopian-tube cancer. |
| Determinar si paclitaxel - carboplatino seguido de mantenimiento con niraparib en comparación con paclitaxel - carboplatino - bevacizumab seguido de mantenimiento niraparib + bevacizumab tras una cirugía citorreductora completa de primera línea mejora la tasa de supervivencia libre de progresión a los 24 meses en pacientes con cáncer de ovario avanzado, cáncer peritoneal primario y/o cáncer de trompa de falopio. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Evaluate Progression Free Survival (PFS)
- Evaluate Progression Free Survival 2 (PFS2)
- Evaluate Safety (assessed based on CTCAE version 5)
- Evaluate Time to First Subsequent Treatment (TFST)
- Evaluate Time to Second Subsequent Treatment (TSST)
- Evaluate Overall survival (OS) at 5 years
- Confirm the predictive value (overall chemo-sensitivity) of the KELIM (CA-125 Elimination rate constant K) |
- Evaluar la supervivencia libre de progresión (SLP)
- Evaluar la supervivencia libre de progresión 2 (SLP2)
- Evaluar la seguridad (evaluada en base a CTCAE versión 5)
- Evaluar el tiempo hasta el primer tratamiento posterior (TPTP)
- Evaluar el tiempo hasta el segundo tratamiento posterior (TSTP)
- Evaluar la supervivencia global (SG) a 5 años
- Confirmar el valor predictivo (quimiosensibilidad global) del KELIM (constante K de la tasa de eliminación del CA-125) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Female patient ≥ 18 years of age.
2. Signed informed consent and ability to comply with treatment and follow-up.
3. Patient with newly diagnosed,
a. Ovarian cancer, primary peritoneal cancer and/or fallopian-tube cancer,
b. Histologically confirmed (based on local histopathological findings):
• high grade serous or
• high grade endometrioid (grade 2 and 3) or
• other epithelial non mucinous and non-clear cell ovarian cancer in a patient with germline BRCA 1 or 2 deleterious mutation,
c. At an advanced stage: FIGO stage IIIA to IIIC of the 2018 FIGO classification.
4. Patient having undergone frontline, complete cytoreductive surgery (i.e. no visible residual disease): The patient will be considered eligible once the ESGO Quality Assurance in Ovarian Cancer Surgery will have been filled out and validated
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-1.
6. Patient must have received one cycle of carboplatin AUC 5-6 + paclitaxel 175 mg/m²
7. Patient must have started cycle 1 chemotherapy no later than 6 weeks after surgery.
8. Patient must have a thorax-abdomen-pelvis CT scan between surgery and Cycle 1, with no evidence of disease.
9. Patient eligible for first line platinum-taxane chemotherapy:
10. Patient eligible for bevacizumab treatment in combination with chemotherapy and in maintenance. It must be started at the second chemotherapy cycle and be administered at a dose of 15mg/kg every 3 weeks up to a total of 15 months.
11. Patient must have normal organ and bone marrow function before first cycle of chemotherapy:
• Hemoglobin ≥ 9.0 g/dL.
• Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L.
• Platelet count ≥ 100 x 109/L.
• Total bilirubin ≤ 1.5 x institutional upper limit of normal (ULN).
• Aspartate aminotransferase/Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase (ASAT/SGOT)) and Alanine aminotransferase /Serum Glutamic Pyruvate Transaminase (ALAT/SGPT)) ≤ 2.5 x ULN
• Serum creatinine ≤ 1. 5 x institutional ULN and GFR > 50 mL/min, by using an exact measure (ie. Iohexol clearance) or the most appropriate formula (Jeliffe, Cockroft Gault, MDRD, CKD-EPI) to the investigator’s discretion.
• Patient not receiving anticoagulant medication who has an International Normalized Ratio (INR) ≥1.5 and an Activated ProThrombin Time (aPTT) ≥1.5 x ULN.
The use of full-dose oral or parenteral anticoagulants is permitted as long as the INR or APTT is within therapeutic limits (according to site medical standard). If the patient is on oral anticoagulants, dose has to be stable for at least two weeks at the time of randomization.
12. Urine dipstick for proteinuria < 2+. If urine dipstick is ≥2+, 24-hour proteinuria must be <1 g
13. Normal blood pressure or adequately treated and controlled hypertension (systolic BP ≤ 140 mmHg and/or diastolic BP ≤ 90 mmHg).
14. Formalin fixed paraffin embedded (FFPE) tumor sample from the primary cancer must be available for local BRCA testing and if possible HRD testing (optional).
15. For countries where this will apply to: a subject will be eligible for randomization in this study only if either affiliated to, or a beneficiary of a social security category. |
1. Paciente femenina ≥ 18 años de edad.
2. Consentimiento informado firmado y capacidad de cumplir con el tratamiento y el seguimiento.
3. Paciente con diagnóstico reciente,
a. Cáncer de ovario, cáncer peritoneal primario y/o cáncer de trompa de Falopio,
b. Confirmado histológicamente (según los hallazgos histopatológicos locales):
- seroso de alto grado o
- endometrioide de alto grado (grados 2 y 3) u
- otro cáncer de ovario epitelial no mucinoso y de células no claras en una paciente con mutación deletérea en la línea germinal del BRCA 1 o 2,
c. En un estadio avanzado: Estadio FIGO IIIA a IIIC de la clasificación FIGO de 2018.
4. Paciente que haya sido sometida a una cirugía citorreductora completa de primera línea (es decir, sin enfermedad residual visible): La paciente se considerará elegible una vez que se haya cumplimentado y validado la Garantía de Calidad en Cirugía de Cáncer de Ovario de la ESGO
5. Estado de rendimiento 0-1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
6. La paciente debe haber recibido un ciclo de carboplatino AUC 5-6 + paclitaxel 175 mg/m².
7. La paciente debe haber comenzado el ciclo 1 de quimioterapia a más tardar 6 semanas después de la cirugía.
8. La paciente debe tener un TAC de tórax-abdomen-pelvis entre la cirugía y el ciclo 1, sin evidencia de enfermedad.
9. Paciente elegible para quimioterapia de primera línea con platino-taxano:
10. Paciente elegible para tratamiento con bevacizumab en combinación con quimioterapia y en mantenimiento. Debe iniciarse en el segundo ciclo de quimioterapia y administrarse a una dosis de 15mg/kg cada 3 semanas hasta un total de 15 meses.
11. La paciente debe tener una función orgánica y de médula ósea normal antes del primer ciclo de quimioterapia:
- Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L.
- Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L.
- Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN).
- Aspartato aminotransferasa/Transaminasa glutámico oxalacética sérica (ASAT/TOGS)) y Alanina aminotransferasa/Transaminasa glutámico pirúvica sérica (ALAT/GPTS)) ≤ 2,5 x LSN.
- Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN institucional y FG > 50 mL/min, mediante una medida exacta (es decir, aclaramiento de Iohexol) o la fórmula más adecuada (Jeliffe, Cockroft Gault, MDRD, CKD-EPI) a criterio del investigador.
- Paciente que no reciba medicación anticoagulante y que tenga un Índice Internacional Normalizado (INR) ≥1,5 y un Tiempo de Protrombina Activado (aPTT) ≥1,5 x LSN.
Se permite el uso de dosis completas de anticoagulantes orales o parenterales siempre que el INR o el APTT estén dentro de los límites terapéuticos (según el estándar médico del centro). Si el paciente está tomando anticoagulantes orales, la dosis tiene que ser estable durante al menos dos semanas en el momento de la aleatorización.
12. Prueba de orina para proteinuria < 2+. Si la prueba de orina es ≥2+, la proteinuria de 24 horas debe ser <1 g
13. Presión arterial normal o hipertensión adecuadamente tratada y controlada (PA sistólica ≤ 140 mmHg y/o PA diastólica ≤ 90 mmHg).
14. La muestra tumoral fijada en formol e incrustada en parafina (FFPE) del cáncer primario debe estar disponible para la prueba local de BRCA y, si es posible, para la prueba de HRD (opcional).
15. Para los países en los que se aplicará: un sujeto será elegible para la aleatorización en este estudio sólo si está afiliado o es beneficiario de una categoría de la seguridad social. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient with clear cell adenocarcinoma or carcinosarcoma, non-epithelial origin of the ovarian tumor, the fallopian tube or the peritoneal tumor (i.e. germ cell tumors).
2. Ovarian tumor of low malignant potential (e.g. borderline tumor), or mucinous carcinoma.
3. Patient with a diagnosis, detection, or treatment of another type of cancer ≤ 3 years prior to initiating protocol therapy (except basal or squamous cell carcinoma of the skin and cervical cancer in situ that has been definitively treated and synchronous grade 1 stage 1 endometrial cancer)
4. Patient with synchronous high grade serous or clear cell adenocarcinoma or carcinosarcoma of the endometrium is not eligible.
5. Patient with myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukemia history
6. Patient receiving radiotherapy within 6 weeks prior to study treatment
7. Previous allogenic bone marrow transplant.
8. Any previous treatment with PARP inhibitor.
9. Administration of other simultaneous chemotherapy drugs – except during a HIPEC procedure with cisplatin at PDS -, any other anticancer therapy or anti-neoplastic hormonal therapy, or simultaneous radiotherapy during the trial treatment period (hormonal replacement therapy is permitted as are steroid antiemetics).
10. Current or recent (within 10 days prior to randomization) chronic use of aspirin > 325 mg/day.
11. Prior history of hypertensive crisis (CTC-AE grade 4) or hypertensive encephalopathy.
12. Clinically significant (e.g. active) cardiovascular disease, including:
• Myocardial infarction or unstable angina within ≤ 6 months of randomization,
• New York Heart Association (NYHA) ≥ grade 2 congestive heart failure (CHF).
• Poorly controlled cardiac arrhythmia despite medication (patient with rate controlled atrial fibrillation are eligible), or any clinically significant abnormal finding on resting ECG,
• Peripheral vascular disease grade ≥ 3 (e.g. symptomatic and interfering with activities of daily living [ADL] requiring repair or revision).
13. Previous Cerebro-Vascular Accident (CVA), Transient Ischemic Attack (TIA), Sub- Arachnoids Hemorrhage (SAH) or Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES).
14. History or evidence of hemorrhagic disorders.
15. Evidence of bleeding diathesis or significant coagulopathy (in the absence of coagulation).
16. History or clinical suspicion of brain metastases or spinal cord compression. CT/MRI of the brain is mandatory (within 4 weeks prior to randomization) in case of suspected brain metastases. Spinal MRI is mandatory (within 4 weeks prior to randomization) in case of suspected spinal cord compression.
17. History or evidence upon neurological examination of central nervous system (CNS) disease, unless adequately treated with standard medical therapy (e.g. uncontrolled seizures).
18. Significant traumatic injury during 4 weeks prior to randomization.
19. Non-healing wound, active ulcer, or bone fracture. Patient with granulating incisions healing by secondary intention with no evidence of facial dehiscence or infection is eligible but require 3 weekly wound examinations.
20. History of VEGF therapy related abdominal fistula or gastrointestinal perforation or active gastrointestinal bleeding within 6 months prior to the first study treatment.
21. Current, clinically relevant bowel obstruction, including sub-occlusive disease, related to underlying disease.
22. Patient with evidence of abdominal free air not explained by paracentesis or recent surgical procedure.
23. Evidence of any other disease, metabolic dysfunction, physical examination finding or laboratory finding giving reasonable suspicion of a disease or condition that contraindicates the use of an investigational drug or puts the patient at high risk for treatment related complications.
24. Pregnant or lactating women.
25. Participation in another clinical study with any intravenous or oral investigational product is not allowed. However, participation in a surgical clinical study including Hyperthermic Chemotherapy (HIPEC) during the surgical procedure is allowed.
26. Immunocompromised patient, e.g., with known active hepatitis (i.e. Hepatitis B or C) due to risk of transmitting the infection through blood or other body fluids or patient who is known to be serologically positive for human immunodeficiency virus (HIV). |
1. Paciente con adenocarcinoma de células claras o carcinosarcoma, origen no epitelial del tumor de ovario, de la trompa de Falopio o del tumor peritoneal (es decir, tumores de células germinales).
2. Tumor ovárico de bajo potencial de malignidad o carcinoma mucinoso.
3. Paciente con un diagnóstico, detección o tratamiento de otro tipo de cáncer ≤ 3 años antes de iniciar la terapia del protocolo (excepto carcinoma de células basales o escamosas de la piel y cáncer de cuello uterino in situ que haya sido tratado definitivamente y cáncer de endometrio sincrónico de grado 1 en estadio 1).
4. La paciente con adenocarcinoma de células claras o serosas de alto grado sincrónico o carcinosarcoma de endometrio no es elegible.
5. Paciente con antecedentes de síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda
6. Paciente que recibe radioterapia en las 6 semanas anteriores al tratamiento del estudio
7. Trasplante de médula ósea alogénico previo.
8. Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PARP.
9. Administración de otros fármacos quimioterapéuticos simultáneos -excepto durante un procedimiento HIPEC con cisplatino en PDS-, cualquier otra terapia anticancerosa u hormonal antineoplásica, o radioterapia simultánea durante el periodo de tratamiento del ensayo (se permite la terapia hormonal sustitutiva y los antieméticos esteroideos).
10. Uso actual o reciente (dentro de los 10 días anteriores a la aleatorización) crónico de aspirina > 325 mg/día.
11. Historia previa de crisis hipertensiva (CTC-AE grado 4) o encefalopatía hipertensiva.
12. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (por ejemplo, activa), incluyendo:
- Infarto de miocardio o angina inestable dentro de ≤ 6 meses de la aleatorización,
- Insuficiencia cardíaca congestiva de grado 2 de la New York Heart Association.
- Arritmia cardíaca mal controlada a pesar de la medicación (los pacientes con fibrilación auricular de frecuencia controlada son elegibles), o cualquier hallazgo anormal clínicamente significativo en el ECG de reposo,
- Enfermedad vascular periférica de grado ≥ 3 (por ejemplo, sintomática y que interfiera con las actividades de la vida diaria y que requiera reparación o revisión).
13. Accidente cerebro-vascular previo, ataque isquémico transitorio, hemorragia subaracnoidea o síndrome de encefalopatía posterior reversible.
14. Historia o evidencia de trastornos hemorrágicos.
15. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de coagulación).
16. Historia o sospecha clínica de metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal. Es obligatorio realizar una TC/RM del cerebro (en las 4 semanas anteriores a la aleatorización) en caso de sospecha de metástasis cerebrales. La RMN de la columna vertebral es obligatoria (dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización) en caso de sospecha de compresión de la médula espinal.
17. Historia o evidencia en el examen neurológico de enfermedad del sistema nervioso central (SNC), a menos que se trate adecuadamente con la terapia médica estándar (por ejemplo, convulsiones no controladas).
18. Lesión traumática significativa durante las 4 semanas anteriores a la aleatorización.
19. Herida que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea. Los pacientes con incisiones granuladas que cicatrizan por segunda intención sin evidencia de dehiscencia facial o infección son elegibles pero requieren 3 exámenes semanales de la herida.
20. Antecedentes de fístula abdominal relacionada con la terapia con VEGF o perforación gastrointestinal o hemorragia gastrointestinal activa en los 6 meses anteriores al primer tratamiento del estudio.
21. Obstrucción intestinal actual y clínicamente relevante, incluida la enfermedad suboclusiva, relacionada con la enfermedad subyacente.
22. Paciente con evidencia de aire libre abdominal no explicada por paracentesis o procedimiento quirúrgico reciente.
23. Evidencia de cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo en la exploración física o en el laboratorio que haga sospechar razonablemente de una enfermedad o condición que contraindique el uso de un medicamento en investigación o que ponga al paciente en alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento.
24. Mujeres embarazadas o lactantes.
25. No se permite la participación en otro estudio clínico con cualquier producto en investigación intravenoso u oral. Sin embargo, se permite la participación en un estudio clínico quirúrgico que incluya quimioterapia hipertérmica (HIPEC) durante el procedimiento quirúrgico.
26. Paciente inmunocomprometido, por ejemplo, con hepatitis activa conocida debido al riesgo de transmisión de la infección a través de la sangre u otros fluidos corporales o paciente que se sabe que es serológicamente positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival rate at 24 months |
| Tasa de supervivencia sin progresión a los 24 meses |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 24 months after randomization of the last patient (estimated date: Q4 2025) |
| 24 meses después de la aleatorización del último paciente (fecha estimada: cuarto trimestre de 2025) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Progression Free Survival (PFS)
- Progression Free Survival 2 (PFS2)
- Safety (assessed based on CTCAE version 5)
- Time to First Subsequent Treatment (TFST)
- Time to Second Subsequent Treatment (TSST)
- Overall survival (OS) at 5 years
- Confirm the predictive value (overall chemo-sensitivity) of the KELIM (CA-125 Elimination rate constant K) |
- Supervivencia sin progresión (SLP)
- Supervivencia libre de progresión 2 (SLP2)
- Seguridad (evaluada según CTCAE versión 5)
- Tiempo hasta el primer tratamiento posterior (TPTP)
- Tiempo hasta el segundo tratamiento posterior (TSTP)
- Supervivencia global (SG) a 5 años
- Confirmar el valor predictivo (quimiosensibilidad global) del KELIM (constante K de la tasa de eliminación del CA-125) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| PFS, PFS2, OS (estimated date: Q4 2028) |
| SLP, SLP2, SG (fecha estimada: cuarto trimestre de 2028) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 100 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Belgium |
| France |
| Italy |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
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