| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced ovarian, tubal or peritoneal cancer |
| Carcinoma dell'ovaio, delle tube di falloppio o carcinoma peritoneale in stadio avanzato |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Ovarian cancer |
| tumore dell'ovaio |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Determine whether paclitaxel – carboplatin – Bevacizumab followed by maintenance Niraparib + Bevacizumab compared to paclitaxel – carboplatin followed by maintenance with niraparib following a Front-Line Complete Cytoreductive Surgery improves the progression-free survival rate at 24 months in patients with advance ovarian cancer, primary peritoneal cancer and/or fallopian-tube cancer. |
| Verificare se un regime terapeutico con paclitaxel-carboplatino-bevacizumab seguito da una terapia di mantenimento con niraparib + bevacizumab rispetto ad un regime terapeutico con paclitaxel-carboplatino seguito da una terapia di mantenimento con niraparib possa migliorare la sopravvivenza libera da malattia a 24 mesi in pazienti con carcinoma dell'ocaio, delle tuebe di falloppio e/o carcinoma peritoneale primitivo in stadio avanzato. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Evaluate Progression Free Survival (PFS)
- Evaluate Progression Free Survival 2 (PFS2)
- Evaluate Safety (assessed based on CTCAE version 5)
- Evaluate Time to First Subsequent Treatment (TFST)
- Evaluate Time to Second Subsequent Treatment (TSST)
- Evaluate Overall survival (OS) at 5 years
- Confirm the predictive value (overall chemo-sensitivity) of the KELIM (CA-125 Elimination rate constant K) |
• Valutazione della Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
• Valutazione della Sopravvivenza libera da progressione 2 (PFS2)
• Valutazione della Sicurezza della terapia di mantenimento con niraparib + bevacizumab in prima linea.
• Valutazione del Tempo intercorso dalla randomizzazione alla prima terapia successiva (TFST)
• Valutazione del Tempo intercorso dalla randomizzazione alla seconda terapia successiva (TSST)
• Valutazione della Sopravvivenza globale (OS) a 5 anni.
• Conferma del valore predittivo del KELIM (costante di eliminazione del CA-125) come indicatore di chemiosensibilità |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Female patient = 18 years of age.
2. Signed informed consent and ability to comply with treatment and follow-up.
3. Patient with newly diagnosed,
a. Ovarian cancer, primary peritoneal cancer and/or fallopian-tube cancer,
b. Histologically confirmed (based on local histopathological findings):
• high grade serous or
• high grade endometrioid (grade 2 and 3) or
• other epithelial non mucinous and non-clear cell ovarian cancer in a patient with germline BRCA 1 or 2 deleterious mutation,
c. At an advanced stage: FIGO stage IIIA to IIIC of the 2018 FIGO classification.
4. Patient having undergone frontline, complete cytoreductive surgery (i.e. no visible residual disease): The patient will be considered eligible once the ESGO Quality Assurance in Ovarian Cancer Surgery will have been filled out and validated
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-1.
6. Patient must have received one cycle of carboplatin AUC 5-6 + paclitaxel 175 mg/m²
7. Patient must have started cycle 1 chemotherapy no later than 6 weeks after surgery.
8. Patient must have a thorax-abdomen-pelvis CT scan between surgery and Cycle 1, with no evidence of disease.
9. Patient eligible for first line platinum-taxane chemotherapy:
10. Patient eligible for bevacizumab treatment in combination with chemotherapy and in maintenance. It must be started at the second chemotherapy cycle and be administered at a dose of 15mg/kg every 3 weeks up to a total of 15 months.
11. Patient must have normal organ and bone marrow function before first cycle of chemotherapy:
• Hemoglobin = 9.0 g/dL.
• Absolute neutrophil count (ANC) = 1.5 x 109/L.
• Platelet count = 100 x 109/L.
• Total bilirubin = 1.5 x institutional upper limit of normal (ULN).
• Aspartate aminotransferase/Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase (ASAT/SGOT)) and Alanine aminotransferase /Serum Glutamic Pyruvate Transaminase (ALAT/SGPT)) = 2.5 x ULN
• Serum creatinine = 1. 5 x institutional ULN and GFR > 50 mL/min, by using an exact measure (ie. Iohexol clearance) or the most appropriate formula (Jeliffe, Cockroft Gault, MDRD, CKD-EPI) to the investigator’s discretion.
• Patient not receiving anticoagulant medication who has an International Normalized Ratio (INR) =1.5 and a Partial Thromboplastin Time (PTT) or an activated (aPTT) =1.5 x ULN.
The use of full-dose oral or parenteral anticoagulants is permitted as long as the INR or the PTT or aPTT is within therapeutic limits (according to site medical standard). If the patient is on oral anticoagulants, dose has to be stable for at least two weeks at the time of randomization.
12. Urine dipstick for proteinuria < 2+. If urine dipstick is =2+, 24-hour proteinuria must be <1 g
13. Normal blood pressure or adequately treated and controlled hypertension (systolic BP = 140 mmHg and/or diastolic BP = 90 mmHg).
14. Formalin fixed paraffin embedded (FFPE) tumor sample from the primary cancer must be available for local BRCA testing and if possible HRD testing (optional).
15. For countries where this will apply to: a subject will be eligible for randomization in this study only if either affiliated to, or a beneficiary of a social security category. |
1. Pazienti di età = 18.
2. Consenso informato firmato e capacità della paziente di rispettare le tempistiche dello studio nella fase di trattamento e di follow up.
3. Pazienti con nuova diagnosi di:
a. carcinoma dell’ovaio, carcinoma peritoneale primitivo e /o carcinoma delle tube di falloppio,
b. istologia confermata (sulla base della valutazione istolopatologica locale):
• carcinoma sieroso di alto grado o
• endometrioide di alto grado (grado 2 e 3) o
• altro carcinoma epiteliale non mucinoso e non a cellule chiare in pazienti con mutazione germinale BRCA 1 o 2
c. in stadio avanzato: stadio da IIIA a IIIC secondo la classificazione FIGO del 2018.
4. Pazienti che sono state sottoposte in prima linea a completa chirurgia citoriduttiva (i.e. nessun residuo di malattia visibile): le pazienti saranno considerate eleggibili una volta che l’ESGO Quality Assurance in Ovarian Cancer Surgery sarà stato
compilato e validato.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-1.
6. Pazienti che hanno ricevuto un ciclo di carboplatino AUC 5-6 + paclitaxel 175 mg/m².
7. Pazienti che hanno iniziato il primo ciclo di chemioterapia (ciclo 1) entro le 6 settimana dalla chirurgia.
8. Pazienti con assenza di malattia alla TAC del torace-addome-pelvi effettuata tra la chirurgia ed il ciclo 1 della chemioterapia.
9. Pazienti eleggibili alla prima linea di chemioterapia a base di platino-taxani.
10. Pazienti eleggibili al trattamento con bevacizumab in combinazione con la chemioterapia ed in mantenimento.
11. Pazienti con normale funzionalità d’organo e del midollo osseo prima di cominciare il primo ciclo di chemioterapia:
• Emoglobina = 9.0 g/dL.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) = 1.5 x 109/L.
• Piastrine = 100 x 109/L.
• Bilirubina totale = 1.5 x il valore massimo del limite superiore di normalità (ULN).
• Aspartato aminotransferasi/(transaminasi sierica glutammico ossalacetica (ASAT/SGOT)) e alanina aminotrasferasi/(transaminasi sierica glutammico piruvica (ALAT/SGPT)) = 2.5 x ULN.
• Creatinina sierica = 1. 5 x ULN e velocità di filtrazione glomerulare (GFR) > 50 mL/min, utilizzando una misura esatta (i.e. clearance dello ioexolo) o la formula più appropriata (Jeliffe, Cockroft Gault, MDRD, CKD-EPI) a discrezione dello
sperimentatore.
• Pazienti non in trattamento con farmaci anticoagulanti con un Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) </= 1.5 ed un tempo tromboplastina parziale (PTT) o attivata (aPTT) </=1.5 x ULN.
L’uso di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena è consentito purché l’INR o il PTT o aPTT rientrino nei limiti terapeutici (in accordo allo standard del centro clinico). Se una paziente è in terapia anticoagulante orale, la dose deve rimanere
stabile per almeno due settimane precedenti la randomizzazione.
12. Proteinuria < 2+ misurata con dispstick nelle urine. Se il valore è =2+, il quantitativo di proteine nelle urine nelle 24 ore deve essere <1 g.
13. Pazienti con valori di pressione nella norma o con ipertensione controllata e adeguatamente trattata (i.e. pressione sistolica = 140 mmHg e pressione diastolica = 90 mmHg).
14. Campione tumorale fissato in formalina ed incluso in paraffina (FFPE) ricavato dal tumore primario disponibile per il test BRCA locale e, se possibile, per il test HRD locale (facoltativo). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient with clear cell adenocarcinoma or carcinosarcoma, non-epithelial origin of the ovarian tumor, the fallopian tube or the peritoneal tumor (i.e. germ cell tumors).
2. Ovarian tumor of low malignant potential (e.g. borderline tumor), or mucinous carcinoma.
3. Patient with a diagnosis, detection, or treatment of another type of cancer = 3 years prior to initiating protocol therapy (except basal or squamous cell carcinoma of the skin and cervical cancer in situ that has been definitively treated and synchronous grade 1 stage 1 endometrial cancer)
4. Patient with synchronous high grade serous or clear cell adenocarcinoma or carcinosarcoma of the endometrium is not eligible.
5. Patient with myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukemia history
6. Patient receiving radiotherapy within 6 weeks prior to study treatment
7. Previous allogenic bone marrow transplant.
8. Any previous treatment with PARP inhibitor.
9. Administration of other simultaneous chemotherapy drugs – except during a HIPEC procedure with cisplatin at PDS -, any other anticancer therapy or anti-neoplastic hormonal therapy, or simultaneous radiotherapy during the trial treatment period (hormonal replacement therapy is permitted as are steroid antiemetics).
10. Current or recent (within 10 days prior to randomization) chronic use of aspirin > 325 mg/day.
11. Prior history of hypertensive crisis (CTC-AE grade 4) or hypertensive encephalopathy.
12. Clinically significant (e.g. active) cardiovascular disease, including:
• Myocardial infarction or unstable angina within = 6 months of randomization,
• New York Heart Association (NYHA) = grade 2 congestive heart failure (CHF).
• Poorly controlled cardiac arrhythmia despite medication (patient with rate controlled atrial fibrillation are eligible), or any clinically significant abnormal finding on resting ECG,
• Peripheral vascular disease grade = 3 (e.g. symptomatic and interfering with activities of daily living [ADL] requiring repair or revision).
13. Previous Cerebro-Vascular Accident (CVA), Transient Ischemic Attack (TIA), Sub- Arachnoids Hemorrhage (SAH) or Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES).
14. History or evidence of hemorrhagic disorders.
15. Evidence of bleeding diathesis or significant coagulopathy (in the absence of coagulation).
16. History or clinical suspicion of brain metastases or spinal cord compression. CT/MRI of the brain is mandatory (within 4 weeks prior to randomization) in case of suspected brain metastases. Spinal MRI is mandatory (within 4 weeks prior to randomization) in case of suspected spinal cord compression.
17. History or evidence upon neurological examination of central nervous system (CNS) disease, unless adequately treated with standard medical therapy (e.g. uncontrolled seizures).
18. Significant traumatic injury during 4 weeks prior to randomization.
19. Non-healing wound, active ulcer, or bone fracture. Patient with granulating incisions healing by secondary intention with no evidence of facial dehiscence or infection is eligible but require 3 weekly wound examinations.
20. History of VEGF therapy related abdominal fistula or gastrointestinal perforation or active gastrointestinal bleeding within 6 months prior to the first study treatment.
21. Current, clinically relevant bowel obstruction, including sub-occlusive disease, related to underlying disease.
22. Patient with evidence of abdominal free air not explained by paracentesis or recent surgical procedure.
23. Evidence of any other disease, metabolic dysfunction, physical examination finding or laboratory finding giving reasonable suspicion of a disease or condition that contraindicates the use of an investigational drug or puts the patient at high risk for treatment related complications.
24. Pregnant or lactating women.
25. Participation in another clinical study with any intravenous or oral investigational product is not allowed. However, participation in a surgical clinical study including Hyperthermic Chemotherapy (HIPEC) during the surgical procedure is allowed.
26. Patient unable to swallow orally administered medication and patient with gastrointestinal disorders likely to interfere with absorption of the study medication.
27. Patient with a known contraindication or uncontrolled hypersensitivity to the components of paclitaxel, carboplatin, niraparib, bevacizumab, or their excipients.
28. Immunocompromised patient.
29. Patient with active viral infection (Hepatitis B or C and/or serologically positive for Human Immunodeficiency Virus).
30. Participant has a serious, uncontrolled medical disorder, nonmalignant systemic disease, or active, uncontrolled infection. Examples include, but are not limited to uncontrolled major seizure disorder, unstable spinal cord compression, superior vena cava syndrome, or any psychiatric disorder that prohibits obtaining informed consent |
1.Pazienti con adenocarcinoma a cellule chiare o carcinosarcoma, tumore ovarico, delle tube di falloppio o carcinoma peritoneale di origine non epiteliale (i.e. tumori a cellule germinali).
2.Tumore ovarico a basso potenziale di malignità (i.e. tumore borderline), o carcinoma mucinoso.
3.Pazienti con diagnosi, o trattamento di un altro tipo di tumore nei 3 anni precedenti l’inizio della terapia in studio (ad eccezione del carcinoma della cute basocellulare o a cellule squamose e cancro cervicale in situ che è stato trattato radicalmente) e cancro dell’endometrio sincrono di grado 1 e stadio1.
4.Pazienti con adenocarcinoma sincrono dell’endometrio di alto grado sieroso o a cellule chiare o con carcinosarcoma dell’endometrio.
5.Pazienti con storia di sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta.
6.Pazienti che hanno ricevuto radioterapia nelle 6 settimane precedenti l’inizio del trattamento in studio.
7.Precedente trapianto allogenico di midollo osseo.
8.Qualsiasi precedente trattamento con un PARP inibitore.
9.Somministrazione simultanea di altri chemioterapici - ad eccezione della procedura HIPEC con cisplatino in corso di chirurgia citoriduttiva primaria, qualsiasi altra terapia antitumorale o terapia antineoplastica ormonale, o radioterapia simultanea durante il periodo del trattamento in studio (la terapia ormonale sostitutiva è ammessa così come gli antiemetici steroidei)
10.Uso cronico attuale o recente di aspirina > 325 mg/die (nei 10 giorni precedenti la randomizzazione)
11.Anamnesi di crisi ipertensive (CTCAE grado 4) o encefalopatia ipertensiva.
12.Patologia cardiovascolare clinicamente significativa
13.Precedente ictus (CVA), attacco ischemico transitorio (TIA), emorragia subaracnoidea (SAH) o sindrome encefalopatica posteriore reversibile (PRES).
14.Anamnesi positiva per o evidenza di disturbi emorragici.
15.Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa.
16.Anamnesi o sospetto clinico di metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale. La TAC/MRI del cervello è obbligatoria (nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione) in caso di sospette metastasi cerebrali.
17.Anamnesi o evidenza all'esame neurologico di malattie del sistema nervoso centrale (SNC), che non siano adeguatamente trattate con terapia medica standard (ad es. crisi convulsive incontrollate).
18.Lesione traumatica significativa durante le 4 settimane precedenti la randomizzazione.
19.Ferite che non rimarginano, ulcere attive, fratture ossee. Pazienti con lesioni granuleggianti in fase di guarigione per seconda intenzione senza segni di deiscenza fasciale o infezione sono eleggibili ma richiedono valutazione vulnologica 3 volte alla settimana.
20.Storia di fistola addominale o perforazione gastrointestinale correlata alla terapia con ant-VEGF o sanguinamento gastrointestinale attivo nei 6 mesi precedenti l’inizio del trattamento in studio.
21.Presenza di ostruzione intestinale, clinicamente rilevante, inclusa la malattia sub-occlusiva, correlata alla malattia in studio.
22.Pazienti con evidenza di livelli aerei in addome non causati da paracentesi o intervento chirurgico recente.
23.Evidenza di qualsiasi altra patologia, disfunzione metabolica, anomalie riscontrate all’esame obiettivo o negli esami di laboratorio che forniscano un ragionevole sospetto di malattia o condizione che controindichi l’utilizzo di un prodotto sperimentale o esponga la paziente ad un elevato rischio di complicazioni relazionate al trattamento.
24.Donne in gravidanza o in allattamento.
25.Pazienti che partecipano ad altri studi che utilizzano un prodotto sperimentale orale o intravenoso. Tuttavia, la partecipazione ad una sperimentazione chirurgica che includa l’HIPEC durante la procedura chirurgica è consentita.
26.Pazienti incapaci di deglutire medicinali orali e con patologie gastrointestinali che possono interferire con l’assorbimento del trattamento in studio.
27.Pazienti con controindicazione nota o una incontrollata ipersensibilità a componenti del paclitaxel, carboplatino, niraparib, bevacizumab o loro eccipienti.
28.Pazienti immunocompromessi (per esempio pazienti con un’epatite virale attiva (epatite B o C) e/o con positività sierologica al virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
29.Pazienti aventi un disturbo medico serio e incontrollato, una patologia sistemica non maligna, o un’infezione attiva e non controllata. Esempi includono, ma non sono limitati a, disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore o qualsiasi disturbo psichiatrico che impedisca di ottenere un consenso informato. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival rate at 24 months |
| Percentuale di pazienti in sopravvivenza libera da progressione a 24 mesi |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 24 months after randomization of the last patient (estimated date: Q4 2025) |
| 24 mesi dopo la randomizzazione dell'ultima paziente (data stimata (Q4 2025) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Progression Free Survival (PFS)
- Progression Free Survival 2 (PFS2)
- Safety (assessed based on CTCAE version 5)
- Time to First Subsequent Treatment (TFST)
- Time to Second Subsequent Treatment (TSST)
- Overall survival (OS) at 5 years
- Confirm the predictive value (overall chemo-sensitivity) of the KELIM (CA-125 Elimination rate constant K) |
• Valutazione della Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
• Valutazione della Sopravvivenza libera da progressione 2 (PFS2)
• Valutazione della Sicurezza della terapia di mantenimento con niraparib + bevacizumab in prima linea.
• Valutazione del Tempo intercorso dalla randomizzazione alla prima terapia successiva (TFST)
• Valutazione del Tempo intercorso dalla randomizzazione alla seconda terapia successiva (TSST)
• Valutazione della Sopravvivenza globale (OS) a 5 anni.
• Conferma del valore predittivo del KELIM (costante di eliminazione del CA-125) come indicatore di chemiosensibilità |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| PFS, PFS2, OS (estimated date: Q4 2028) |
| PFS, PFS2, OS (data stimata: Q2028) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 100 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| France |
| Spain |
| Italy |
| Belgium |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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