| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Cytomegalovirus (CMV) infection in children and adolescents who have received a hematopoietic stem cell transplant (HSCT) or a solid organ transplant (SOT) |
| Infección por el citomegalovirus (CMV) en niños y adolescentes que han recibido un trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) o un trasplante de órgano sólido (TOS) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cytomegalovirus (CMV) infection in children and adolescents who have received a transplant |
| Infección por el citomegalovirus (CMV) en niños y adolescentes que han recibido un trasplante |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10021829 |
| E.1.2 | Term | Infection in solid organ transplant recipients |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10021819 |
| E.1.2 | Term | Infection in marrow transplant recipients |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To characterize the pharmacokinetics (PK) of maribavir and identify dosing regimens for CMV infection treatment in pediatric HSCT and SOT subjects from 0 years to <18years of age.
2. To assess the safety and tolerability of maribavir in children and adolescents. |
1. Definir la farmacocinética (FC) de maribavir e identificar pautas posológicas para el tratamiento de la infección por CMV en sujetos pediátricos sometidos a un HSCT o TOS de 0 a <18 años.
2. Evaluar la seguridad y tolerabilidad de maribavir en niños y adolescentes. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the antiviral activity of maribavir in CMV viremia clearance at the end of Week8 regardless of the length of study treatment
2. To assess the maintenance of CMV viremia clearance and symptom control achieved at Week8, through Week12 (4weeks post-treatment), Week16 (8weeks post-treatment), and Week20 (12weeks post-treatment)
3.To evaluate the recurrence of CMV viremia during study-assigned treatment and in follow-up period after the subject discontinued from study-assigned treatment
4.To evaluate the time to first confirmed viremia clearance 5. To evaluate the recurrence of CMV viremia requiring treatment during the 12-week follow-up period in subjects with confirmed viremia clearance at Week 8
6. To assess the time course of changes in plasma CMV deoxyribonucleic acid (DNA) load from baseline(Visit 2/Day 0/Week 0)
7. To assess the profile of mutations in the CMV genes conferring resistance to maribavir
8. To assess the acceptability and palatability of maribavir |
1. Determinar la actividad antiviral de maribavir en cuanto a eliminación de la viremia por CMV al final de la semana 8 con independencia de la duración del tratamiento del estudio.
2. Evaluar el mantenimiento de la eliminación de la viremia por CMV y el control de los síntomas logrado en la semana 8 hasta las semanas 12 (4 semanas después del tratamiento), 16 (8 semanas después del tratamiento) y 20 (12 semanas después del tratamiento).
3. Determinar la recurrencia de la viremia por el CMV durante el tratamiento asignado en el estudio y en el período de seguimiento después de que el sujeto suspenda el tratamiento asignado en el estudio.
4. Determinar el tiempo hasta la primera eliminación confirmada de la viremia.
5. Determinar la recurrencia de la viremia por CMV con necesidad de tratamiento durante el período de seguimiento de 12 semanas en sujetos con eliminación confirmada de la viremia en la semana 8.
Referir al protocolo para el resto de objetivos secundarios |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Parent/both parents or LAR must provide signature of informed consent and there must be documentation of assent by the subject, as age appropriate, before completing any study-related procedures. During the coronavirus disease (COVID‑19) public health emergency, informed consent from a potential or current trial subject may, if permitted by local laws and regulations, be obtained via electronic informed consent capabilities or an electronic face‑to‑face consent interview when these individuals are unable to travel to the site.Subjects must also;
2.Be a male or female child or adolescent <18 years of age at the time of consent; for subjects in Cohort3 only, must have a minimum gestational age of at least 38 weeks and minimum weight of 5kg. 3.Be a recipient of an SOT or an HSCT that is functioning at the time of screening.
4.Have a documented CMV infection, with a CMV DNA screening value of ≥1365IU/mL in whole blood or ≥455 IU/mL in plasma in 2 consecutive assessments within 14 days of first dose of study drug, separated by at least 1day, by qPCR or comparable quantitative CMV DNA results.
5.Have all the following results as part of screening laboratory assessments:a.Absolute neutrophil count ≥500/mm3(0.5×109/L)b.Platelet count ≥15,000/mm3(15×109/L)c.Hemoglobin ≥7 g/dL.
6.Have an estimated glomerular filtration rate (creatinine-based Bedside Schwartz equation)≥30mL/min/1.73 m2.
7.Be a female of nonchildbearing potential. If a female of childbearing potential, have a negative serum human chorionic gonadotropin (hCG) or beta-hCG(β-hCG) pregnancy test at screening. Males, or nonpregnant, nonlactating females who are sexually active must agree to comply with the applicable contraceptive requirements of this protocol during the study treatment administration period and for 90days after the last dose of study treatment.
8.Be able to swallow awholetablet until a liquid formulation becomes available for the study.
9.Have life expectancy of ≥8 weeks.
10.Be willing and have an understanding and ability to fully comply with the study procedures and restrictions defined in the protocol. For younger children, the parent/both parents or LAR must meet this criterion. |
1. Uno o ambos progenitores o el representante legal del sujeto deben otorgar su consentimiento informado firmado, además de quedar constancia del asentimiento del sujeto, según proceda para la edad, antes de realizar ninguno de los procedimientos relacionados con el estudio. Durante la emergencia de salud pública por la enfermedad por coronavirus de 2019 (COVID-19) podrá obtenerse el consentimiento informado de un sujeto potencial o actual del ensayo, siempre que lo permitan las leyes y reglamentos locales, por medios electrónicos de consentimiento informado o una entrevista cara a cara electrónica de consentimiento cuando estas personas no puedan desplazarse al centro.
Los sujetos también deberán:
2. Ser un niño o adolescente, de uno u otro sexo, menor de 18 años en el momento de obtener el consentimiento; únicamente en los sujetos de la cohorte 3, la edad gestacional mínima deberá ser de 38 semanas y el peso mínimo, de 5 kg.
3. Ser receptor de un TOS o HSCT que esté funcionando en el momento de la selección.
4. Tener una infección documentada por CMV, con un valor de ADN del CMV de selección ≥1365 UI/ml en sangre completa o ≥455 UI/ml en plasma en dos determinaciones consecutivas realizadas en los 14 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio, separadas por al menos un día, mediante qPCR o resultados cuantitativos comparables de ADN del CMV.
5. Tener todos los resultados siguientes como parte de las evaluaciones analíticas de selección:
a.Recuento absoluto de neutrófilos ≥500/mm3 (0,5 × 109/l).
b.Recuento de plaquetas ≥15 000/mm3 (15 × 109/l).
c.Hemoglobina ≥7 g/dl.
6. Tener una filtración glomerular estimada (según la ecuación de Schwartz a la cabecera del paciente basada en la creatinina) ≥30 ml/min/1,73 m2.
7. En caso de ser mujer, no tener capacidad de procrear. Las mujeres con capacidad de procrear deberán dar negativo en una prueba de embarazo en suero de gonadotropina coriónica humana (hCG) o beta-hCG (β-hCG) realizada en el período de selección. Los varones, así como las mujeres no embarazadas ni lactantes, sexualmente activos deberán comprometerse a cumplir los requisitos aplicables en materia de anticoncepción de este protocolo durante el período de administración del tratamiento del estudio y hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
8. Ser capaz de tragar un comprimido entero hasta que se disponga de una formulación líquida para el estudio.
9. Tener una esperanza de vida mínima de 8 semanas.
10. Estar dispuesto y entender y ser capaz de cumplir totalmente los procedimientos y las restricciones del estudio definidos en el protocolo. En el caso de los niños más pequeños, uno o ambos progenitores o el representante legal deberán cumplir este criterio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects must not:
1.Have CMV tissue invasive disease involving the central nervous system or retina as assessed by the investigator at the time of screening.
2.Have uncontrolled other type of infection as assessed by the investigator on the date of enrollment.
3.Have a history of clinically relevant alcohol or drug abuse that may interfere with treatment compliance or assessments with the protocol as determined by the investigator.
4.Be receiving valganciclovir, ganciclovir, cidofovir, foscarnet, leflunomide, letermovir, or artesunate when study treatment is initiated, or anticipated to require one of these agents during the 8-week treatment period.
5.Have a known hypersensitivity to maribavir or to any excipients.
6.Have severe vomiting, diarrhea, or other severe gastrointestinal (GI) illness within 24 hours prior to the first dose of study treatment or a GI absorption abnormality that would preclude administration of oral medication.
7.Require mechanicalventilation or vasopressors for hemodynamic support at baseline(Visit2/Day0/Week0).
8.Be pregnant (or expecting to conceive) or nursing.
9.Have previously completed, discontinued, or have been withdrawn from this study.
10.Have received an investigational agentor devicewithin 30 days before initiation of study treatment (includes any investigational agent with known anti-CMV activity, and CMV-specific T-cells). Previously approved agents under investigation for additional indications are not exclusionary.
11.Have previously received maribavir or CMV vaccine at any time.
12.Have any clinically significant medical or surgical condition that, in the investigator's opinion, could interfere with interpretation of study results, contraindicate the administration of theassigned study treatment, or compromise the safety or well-being of the subject.
13.Have severe liver disease (Child-Pugh score of ≥10).
14.Have serum aspartate aminotransferase >5 times upper limit of normal (ULN) at screening, or serum alanine aminotransferase >5 times ULN at screening, or total bilirubin ≥3.0 times ULN at screening (except for documented Gilbert’s syndrome), as analyzed by local laboratory.
15.Have known (previously documented) positive results for human immunodeficiency virus (HIV). Subjects must have a confirmed negative HIV test result within 3 months of study entry or, if unavailable, be tested by a local laboratory during the screening period.
16.Have active malignancy with the exception of nonmelanoma skin cancer, as determined by the investigator. Subjects who experience relapse or progression of their underlying malignancy (for which HSCT or SOT was performed), as determined by the investigator, are not to be enrolled.
17.Be undergoing treatment for acute or chronic hepatitis B or hepatitis C. |
1. Presentar enfermedad por CMV con invasión tisular que afecte al sistema nervioso central o la retina, según la evaluación del investigador en el momento de la selección.
2. Presentar otro tipo de infección no controlada, según la evaluación del investigador en la fecha de inclusión.
3. Tener antecedentes de alcoholismo o toxicomanía clínicamente importante que pueda interferir en el cumplimiento del tratamiento o en las evaluaciones del protocolo, según lo determinado por el investigador.
4. Estar recibiendo valganciclovir, ganciclovir, cidofovir, foscarnet, leflunomida, letermovir o artesunato cuando se inicie el tratamiento del estudio o tener previsto necesitar uno de estos fármacos durante el período de tratamiento de 8 semanas.
5. Presentar hipersensibilidad conocida a maribavir o a cualquiera de los excipientes.
6. Presentar vómitos o diarrea intensos u otro proceso digestivo grave en las 24 horas previas a la primera dosis de tratamiento del estudio u otra anomalía digestiva que impida la administración de medicación oral.
7. Precisar ventilación mecánica o vasopresores para apoyo hemodinámico en el momento basal (visita 2/día 0/semana 0).
8. Estar embarazada (o tener previsto quedarse embarazada) o amamantando.
9. Haber completado, interrumpido o sido retirado del estudio previamente.
10. Haber recibido un fármaco o dispositivo experimental en los 30 días previos al comienzo del tratamiento del estudio (incluye cualquier fármaco experimental con actividad conocida contra el CMV y linfocitos T específicos del CMV). Los fármacos ya aprobados que se encuentren en investigación por indicaciones adicionales no serán motivo de exclusión.
11. Haber recibido previamente maribavir o una vacuna contra el CMV en cualquier momento.
12. Presentar cualquier proceso médico o quirúrgico clínicamente significativo que, en opinión del investigador, pueda interferir en la interpretación de los resultados del estudio, contraindicar la administración del tratamiento del estudio asignado o comprometer la seguridad o el bienestar del sujeto.
13. Presentar una hepatopatía grave (puntuación de Child-Pugh ≥10).
14. Presentar valores séricos de aspartato aminotransferasa >5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) en el período de selección, de alanina aminotransferasa >5 veces el LSN en el período de selección o de bilirrubina total ≥3,0 veces el LSN en el período de selección (excepto en caso de síndrome de Gilbert documentado), según los análisis del laboratorio local o central.
15. Tener un resultado positivo conocido (previamente documentado) para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Los sujetos deberán tener un resultado negativo confirmado en una prueba del VIH en los 3 meses previos a la incorporación al estudio o, si no está disponible, someterse a dicha pruebas en un laboratorio local durante el período de selección.
16. Presentar una neoplasia maligna activa, a excepción de un cáncer de piel distinto del melanoma, según lo determinado por el investigador. No podrá incluirse a sujetos que sufran una recidiva o progresión de la neoplasia maligna subyacente (por la que se realizó el HSCT), según lo determinado por el investigador.
17. Estar en tratamiento por una hepatitis B o C aguda o crónica. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Pharmacokinetic parameters at steady state at Week1 including maximum observed plasma concentration (Cmax), time when Cmaxis observed (Tmax), maribavir minimum concentration predose (Cmin), area under the plasma concentration-time curve over the 1 dosing interval of 12hours at steady state (AUC0-tau), half-life (t1/2), terminal elimination rate constant (λz), apparent volume of distribution (Vz/F), and apparent oral clearance (CL/F) based on serial PK samples collected at Week1. Cminat Week4 (predose) and Week 8 (predose and 2 to 4 hours after the morning dose).
2. Safety and tolerability assessments: serious adverse events (SAEs), adverse events (AEs) (including instances of CMV disease), vital signs, clinical laboratory evaluations at specified visits, ECGs, and discontinuations from the study. |
1. Parámetros farmacocinéticos en estado de equilibrio en la semana 1, entre ellos, concentración plasmática máxima observada (Cmáx), tiempo en alcanzar la Cmáx (Tmáx), concentración mínima de maribavir antes de la administración (Cmín), área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo durante un intervalo de administración de 12 horas en estado de equilibrio (AUC0-tau), semivida (t1/2), constante de velocidad de eliminación terminal (λz), volumen aparente de distribución (Vz/F) y aclaramiento oral aparente (CL/F), basándose en las muestras seriadas para farmacocinética obtenidas en la semana 1. Cmín en las semanas 4 (antes de la administración) y 8 (antes de la dosis matutina y 2 a 4 horas después de la misma).
2. Evaluaciones de la seguridad y tolerabilidad: acontecimientos adversos graves (AAG), acontecimientos adversos (AA) (incluidos los casos de enfermedad por CMV), constantes vitales, análisis clínicos en visitas especificadas, ECG y retiradas del estudio. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) Week 1, 4, 8
2) Between Baseline and End of Study (EOS) |
1) Semana 1, 4, 8
2) Entre el inicio y el final del estudio (EOS) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Achievement of the confirmed clearance of plasma CMV DNA (ie, plasma CMV DNA concentration below the lower limit of quantification [<LLOQ]) at a central specialty laboratory, in 2 consecutive postbaseline samples, separated by at least 5 days) at Week 8 regardless of the length of study treatment.
2. Maintenance of CMV viremia clearance and symptom control achieved at Week8 through Week 12 (4 weeks post-treatment period), Week16 (8 weeks post-treatment period), and Week20 (12weeks post-treatment period).
3. Recurrence of CMV viremia during study-assigned treatment and in the follow-up period after the subject is discontinued from study-assigned treatment.
4. Time to first confirmed viremia clearance at any time during the study.
5. Recurrence treated with alternative anti-CMV treatment in the 12-week follow-up period in subjects with confirmed viremia clearance at Week 8.
6. Changes in plasma CMV DNA load from baseline(Visit 2/Day0/Week0)by study week.
7. Maribavir CMV resistance profile.
8. Acceptability and palatability assessment of maribavir at Weeks 1, 4, and 8 (or end of treatment). |
1. Consecución de la eliminación confirmada del ADN del CMV en plasma (es decir, concentración plasmática de ADN del CMV por debajo del límite inferior de cuantificación [<LIC]) en un laboratorio especializado central, en dos muestras posbasales consecutivas, separadas por al menos 5 días) en la semana 8, con independencia de la duración del tratamiento del estudio.
2. Mantenimiento de la eliminación de la viremia por CMV y el control de los síntomas logrado en la semana 8 hasta las semanas 12 (4 semanas después del período de tratamiento) 16 (8 semanas después del período de tratamiento) y 20 (12 semanas después del período de tratamiento).
3. Recurrencia de la viremia por el CMV durante el tratamiento asignado en el estudio y en el período de seguimiento después de que el sujeto suspenda el tratamiento asignado en el estudio.
4. Tiempo hasta la primera eliminación confirmada de la viremia en cualquier momento durante el estudio.
5. Recurrencia tratada con un tratamiento alternativo contra el CMV en el período de seguimiento de 12 semanas en los sujetos con eliminación confirmada de la viremia en la semana 8.
6. Variaciones de la carga de ADN del CMV en plasma con respecto al momento basal (visita 2/día 0/semana 0) según la semana del estudio.
7. Perfil de resistencia a maribavir del CMV.
8. Evaluación de la aceptabilidad y palatabilidad de maribavir en las semanas 1, 4 y 8 (o al final del tratamiento). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) Week 8
2) Week 8 through Week 12, 16 and 20
3) During 8 week treatment an follow-up period
4) During the study
5) 12-week follow-up period in subjects with confirmed viremia clearance at Week 8
6) from baseline by study week
7) During the study
8) Weeks 1, 4, and 8 (or end of treatment) |
1) Semana 8
2) Semana 8 a Semana 12, 16 y 20
3) Durante 8 semanas de tratamiento un período de seguimiento
4) Durante el estudio
5) Período de seguimiento de 12 semanas en sujetos con aclaramiento de viremia confirmado en la semana 8
6) desde el inicio por semana de estudio
7) Durante el estudio
8) Semanas 1, 4 y 8 (o final del tratamiento) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Tolerability
Palatability |
Tolerabilidad
Palatabilidad |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 27 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| China |
| Israel |
| Japan |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| United Kingdom |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study is planned to be completed in approximately 48 months. The study completion date is defined as the date on which the last subject in the study completes the final protocol-defined assessment(s). This includes the follow-up visit or contact (in person and/or by phone or video), whichever is later |
| Se planea completar el estudio en aproximadamente 48 meses. La fecha de finalización del estudio se define como la fecha en la que el último sujeto del estudio completa las evaluaciones finales definidas en el protocolo. Esto incluye la visita de seguimiento o el contacto (en persona y/o por teléfono o video), lo que ocurra más tarde. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 48 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 48 |
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