| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Resected BRAF V600E/K stage IIB/C melanoma |
| Melanoma in stadio IIB/C, resecato, con mutazione BRAF V600E/K |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Stage IIB/C melanoma with mutation in the V600E/K gene after surgery |
| Melanoma in stadio IIB/C con mutazione nel gene V600E/K dopo intervento chirurgico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To prospectively assess whether treatment with encorafenib and binimetinib prolongs recurrence-free survival (RFS) as compared to placebo in resected pT3b-4bN0 BRAF V600E/K melanoma participants. |
| Valutare prospetticamente se il trattamento con encorafenib e binimetinib prolunga la sopravvivenza libera da recidiva (RFS) rispetto al placebo nei partecipanti affetti da melanoma BRAF V600E/K pT3b-4bN0 resecato. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1.To prospectively assess whether treatment with encorafenib and binimetinib prolongs distant metastasis-free survival (DMFS) as compared to placebo.
2.To prospectively assess whether treatment with encorafenib and binimetinib prolongs overall survival (OS) as compared to placebo.
3.To assess the safety and tolerability of encorafenib and binimetinib.
4.To compare the patient-reported health-related quality of life (HRQoL) between the two arms during the treatment duration and after treatment completion.
5.To provide additional PK data to support PK modelling and exposure response (efficacy and safety) relationship developments in this indication. |
1. Valutare prospetticamente se il trattamento con encorafenib e binimetinib prolunghi la sopravvivenza libera da metastasi a distanza (DMFS) rispetto al placebo.
2. Valutare prospetticamente se il trattamento con encorafenib e binimetinib prolunghi la sopravvivenza complessiva (OS) rispetto al placebo.
3. Valutare la sicurezza e la tollerabilità di encorafenib e binimetinib.
4. Confrontare la qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) riferita dal paziente tra i due bracci durante la durata del trattamento e dopo il completamento dello stesso.
5. Fornire dati farmacocinetici (PK) aggiuntivi per supportare la modellazione farmacocinetica e gli sviluppi della relazione della risposta all'esposizione (efficacia e sicurezza) in tale indicazione. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Molecular Pre-screening
1.Before any related study activity, written informed consent must be given according to ICH/GCP, and national/local regulations;
2.Male or female >= 18 years of age;
3.Surgically resected, with tumor free margins, and histologically/pathologically confirmed new diagnosis of stage II (pT3b-pT4bN0) cutaneous melanoma per AJCC 8th edition;
4.Sentinel node (SN) staged node negative (pN0);
5.Sentinel node (SN) biopsy within 14 weeks from initial diagnosis of melanoma;
6.Available tumor sample for central determination of the BRAFV600E/K mutation. FFPE tumor tissue block or a minimum of 10 slides, optimally up to 20 slides.
Screening
1.Before any related study activity, written informed consent must be given according to ICH/GCP, and national/local regulations;
2.Melanoma confirmed centrally to be BRAF V600E/K mutation-positive;
3.Participant still free of disease as evidenced by the required baseline imaging and physical/dermatological assessments performed respectively within 6 weeks and 2 weeks before the randomization (Day 1);
4.Randomization within 12 weeks from full surgical resection including sentinel lymph node biopsy (SLNB);
5.Recovered from definitive surgery (e.g. complete wound healing, no uncontrolled wound infections or indwelling drains);
6.ECOG performance status of 0 or 1;
7.Adequate haematological function:
i.Absolute neutrophil count (ANC) = 1.5 x 1000000000/L
ii.Platelets = 100 x 1000000000/L
iii.Hemoglobin = 9.0 g/dL
8.Adequate renal function:
Serum creatinine = 1.5 × ULN; or calculated creatinine clearance = 50 mL/min by Cockcroft Gault formula;
9.Adequate electrolytes, defined as serum potassium and magnesium levels within institutional normal limits;
10.Adequate hepatic function:
i.Serum total bilirubin = 1.5 x ULN and < 2 mg/dL
ii.Alanine aminotransferase (ALT) and/or aspartate aminotransferase (AST) = 2.5 x ULN
11.Adequate cardiac function:
i.Left ventricular ejection fraction (LVEF) = 50% as determined by a multigated acquisition (MUGA) scan or echocardiogram
ii.Mean triplicate QT interval corrected for heart rate according to Fridericia’s formula (QTcF) value = 480 msec and no history of QT syndrome
12.Adequate coagulation function, defined as INR =1.5× ULN unless the patient is receiving anticoagulant therapy as long as PT or aPTT is within the therapeutic range;
13.Negative serum ß-HCG test (female patient of childbearing potential only) performed within 3 days prior to Day 1;
14.Participants of childbearing / reproductive potential should use adequate birth control measures (see Appendix 4, section 10.4.2):
Female participants are either postmenopausal for at least 1 year, surgically sterile for at least 6 weeks or must agree to take appropriate precautions to avoid pregnancy.
Male participants must agree to take appropriate precautions to avoid fathering a child. |
Pre-screening molecolare
1. Prima di qualsiasi attività di studio correlata, deve essere fornito il consenso informato scritto secondo ICH/GCP e le normative nazionali/locali;
2. Maschi o femmine di età >=18 anni.
3. Resecati chirurgicamente, con margini liberi da tumore e nuova diagnosi di melanoma cutaneo in stadio II (pT3b-pT4bN0)a confermata istologicamente/patologicamente.
4. Biopsia del linfonodo sentinella (SN) entro 14 settimane dalla diagnosi iniziale di melanoma.
5. Linfonodo sentinella (SN) stadiato come negativo (pN0).
6. Campione tumorale disponibile per la determinazione a livello centrale della mutazione BRAF V600E/K.
Screening
1. Prima di qualsiasi attività di studio correlata, deve essere fornito il consenso informato scritto secondo ICH/GCP e le normative nazionali/locali;
2. Il melanoma è confermato a livello centrale positivo alla mutazione BRAF V600E/K.
3. Il partecipante è ancora libero da malattia, come evidenziato dagli esami di diagnostica per immagini richiesti al basale e dalle valutazioni fisiche/dermatologiche eseguite rispettivamente entro 6 settimane e 2 settimane prima della randomizzazione (Giorno 1).
4. Non sono trascorse più di 12 settimane tra la resezione chirurgica completa (inclusa la biopsia del linfonodo sentinella, SLNB) e la randomizzazione.
5. Guarigione da intervento chirurgico definitivo (ad es. guarigione completa della ferita, assenza di infezioni non controllate della ferita o drenaggi a permanenza).
6. Stato di validità secondo i criteri ECOG pari a 0 o 1.
7. Funzione ematologica adeguata:
i. conta assoluta dei neutrofili (ANC) =1,5 x 109/l,
ii. piastrine =100 x 109/l
iii. emoglobina =9,0 g/dl.
8. Funzione renale adeguata:
Creatinina sierica =1,5 × ULN; o clearance della creatinina calcolata =50 ml/min.
9. Livelli elettrolitici adeguati, definiti come livelli sierici di potassio e magnesio entro i limiti normali istituzionali.
10. Funzione epatica adeguata:
i. bilirubina sierica totale =1,5 × ULN e <2 mg/dl
ii. alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) =2,5 × ULN
11. Funzione cardiaca adeguata:
i. FEVS = 50% determinata mediante scansione MUGA o ecocardiogramma
ii. valore QTcF medio in triplicato = 480 msec e nessuna anamnesi di sindrome del QT.
12. Funzione di coagulazione adeguata, definita come INR =1,5 × ULN, a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante, a condizione che il PT o l’aPTT rientri nell’intervallo terapeutico.
13. Test del ß-HCG sierico negativo (solo per le pazienti di sesso femminile in età potenzialmente fertile) eseguito entro 3 giorni prima del Giorno 1.
14. Le pazienti di sesso femminile in età potenzialmente fertile e i pazienti di sesso maschile dovranno accettare di seguire le linee guida del protocollo sulla contraccezione durante il periodo di trattamento e per =30 giorni dopo l’ultima somministrazione. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Molecular pre-screening
1.Unknown ulceration status;
2.Uveal and mucosal melanoma;
3.Clinically apparent metastases (N+/M1);
4.Microsatellites, satellites and/or in-transit metastases;
5.Local (scar) recurrences.
Screening
1.Breast feeding women;
2.Pregnancy;
3.History or current evidence of retinal vein occlusion (RVO) or current risk factors for RVO.
4.History of thromboembolic or cerebrovascular events = 12 weeks prior to randomization;
i.Note 1: Thromboembolic or cerebrovascular events include stroke, transient ischemic attacks, cerebrovascular accidents, hemodynamically significant deep vein thrombosis, pulmonary emboli, aortic aneurysm requiring surgical repair or recent peripheral arterial thrombosis;
ii.Note 2: Participants with thromboembolic events related to indwelling catheters or other procedures may be enrolled;
5.Previous or concurrent malignancy for the past 3 years. Except for non-melanoma skin cancer and any in situ cancer;
6.Any condition with a life expectancy of less than 5 years;
7.Participants with a prior cancer associated with RAS mutation;
8.Previous treatment for melanoma beyond complete surgical resection (any prior systemic anticancer therapy; prior radiotherapy);
9.Hypersensitivity to the study drugs or to any of the excipients;
10.Participants with severe lactose intolerance;
11.Impaired cardiovascular function or clinically significant cardiovascular diseases, including any of the following:
i.History of acute myocardial infarction, acute coronary syndromes (including unstable angina, coronary artery bypass graft, coronary angioplasty or stenting) = 6 months prior to randomization;
ii.Congestive heart failure requiring treatment (New York Heart Association Grade = 2);
iii.Uncontrolled hypertension defined as persistent systolic blood pressure = 150 mmHg or diastolic blood pressure = 100 mmHg despite optimal therapy;
iv.Presence of clinically significant cardiac arrhythmias including uncontrolled atrial fibrillation or uncontrolled paroxysmal supraventricular tachycardia (stable controlled atrial fibrillation or paroxysmal supraventricular tachycardia is accepted);
12.Neuromuscular disorders that are associated with CK > ULN;
13.Non-infectious pneumonitis and Interstitial Lung Disease;
14.Positive SARs-CoV-2 or variants of SARs-CoV2 RT-PCR test at screening or suspected to be infected with SARs-CoV2 or variants of SARsCoV2 with confirmation pending;
15.Participants with active bacterial, fungal, or viral infection, including, but not limited to: HBV, HCV, and known HIV or AIDS-related illness, or an infection requiring systemic therapeutic treatment within 2 weeks prior to randomization.
Note: Participants receiving prophylactic antibiotics are exceptions and may participate.
Note: Participants with a positive HBsAg (i.e., either acute or chronic active hepatitis) are excluded. Those with positive anti-HBcAb but negative HBsAg and anti-HBsAb profile may be eligible upon review and approval by the sponsor or designee.
Note: Participants with positive HCV antibody but undetectable HCV viral load may be eligible upon review and approval by the sponsor or designee.
Note: Participants with confirmed stable HIV disease may be eligible if they have viral load < 50 copies/mL and CD4 count > 200 cells/mm3, and on stable antiretroviral therapy for at least 6 months, provided that they meet all other study eligibility criteria. Testing for HIV is not mandated for study entry; however, testing must be performed at sites where mandated locally following local clinical practice.;
16.Unable to ingest or digest tablets and capsules. This can be caused by any impaired gastrointestinal function or disease, such as for example: ulcerative diseases, malabsorption syndrome, small bowel resection, ileus, etc. Or any condition causing uncontrolled nausea, vomiting or diarrhea;
... |
Pre-screening molecolare:
1. Stato di ulcerazione non noto.
2. Melanoma uveale e mucosale.
3. Metastasi clinicamente evidenti (N+/M1).
4. Microsatelliti, satelliti e/o metastasi in transito.
5. Recidive locali (cicatrici).
Screening:
1. Donne che allattano al seno.
2. Donne in gravidanza.
3. Anamnesi o evidenza attuale di occlusione venosa retinica (OVR) o fattori di rischio attuali per OVR.
4. Anamnesi di eventi tromboembolici o cerebrovascolari =12 settimane prima della randomizzazione.
5. Anamnesi di tumore maligno pregresso o concomitante nei 3 anni precedenti o qualsiasi condizione con un’aspettativa di vita inferiore a 5 anni;
6. Partecipanti con tumore pregresso associato alla mutazione RAS.
7. Precedente terapia antitumorale sistemica per melanoma o radioterapia per melanoma.
8. Ipersensibilità ai farmaci dello studio o a uno qualsiasi degli eccipienti.
9. Partecipanti con grave intolleranza al lattosio (ad es. rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio).
10 Funzione cardiovascolare compromessa o malattie cardiovascolari clinicamente significative.
11. Disturbi neuromuscolari associati a creatinchinasi (CK) > ULN (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale).
12. Polmonite non infettiva e malattia interstiziale dei polmoni.
13. Test di SARs-CoV-2 o varianti di SARs-CoV2 RT-PCR positivo allo screening o sospetta infezione da SARs-CoV2 o varianti di SARsCoV2 con conferma in sospeso.
14. Infezione batterica, fungina o virale attiva, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, HBV, HCV e malattie note correlate all'HIV o all'AIDS, o un'infezione che richiede un trattamento terapeutico sistemico entro 2 settimane prima della randomizzazione.
Nota: i partecipanti che ricevono profilassi antibiotica sono eccezioni e possono partecipare.
Nota: i partecipanti con un HBsAg positivo (cioè, epatite attiva acuta o cronica) sono esclusi. Quelli con un profilo anti-HBcAb positivo ma negativo per HBsAg e anti-HBsAb possono essere idonei previa revisione e approvazione da parte dello sponsor o del designato.
Nota: i partecipanti con anticorpi HCV positivi ma carica virale HCV non rilevabile possono essere idonei previa revisione e approvazione da parte dello sponsor o del designato.
Nota: i partecipanti con malattia da HIV stabile confermata possono essere eleggibili se hanno una carica virale < 50 copie/mL e conta CD4 > 200 cellule/mm3 e in terapia antiretrovirale stabile per almeno 6 mesi, a condizione che soddisfino tutti gli altri criteri di idoneità allo studio . Il test per l'HIV non è obbligatorio per l'ingresso nello studio; tuttavia, i test devono essere eseguiti nei siti ove richiesto a livello locale seguendo la pratica clinica locale.;
16.Impossibile ingerire o digerire compresse e capsule. Ciò può essere causato da qualsiasi funzione o malattia gastrointestinale compromessa, come ad esempio: malattie ulcerative, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue, ileo, ecc. O qualsiasi condizione che provochi nausea, vomito o diarrea incontrollati;
17.Presenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up a giudizio degli Sperimentatori; tali condizioni dovrebbero essere valutate con il paziente prima della randomizzazione nello studio;
18. Il partecipante è un familiare dello sperimentatore o qualsiasi collaboratore, collega e dipendente che assiste nella conduzione dello studio (segretario, infermiere, tecnico) o è comunque in una posizione che potrebbe rappresentare un conflitto di interessi, il partecipante è idoneo solo se il il consenso informato è stato richiesto da un soggetto adeguatamente qualificato e completamente indipendente da tale relazione;
... |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| •Recurrence-free survival (RFS) |
| • Sopravvivenza libera da recidive (RFS) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Approximately 4.4 years from the accrual of the first patient. The longterm evaluation will take place 10 years from the randomization of the last patient. |
| Circa 4,4 anni dal reclutamento del primo paziente. La valutazione a lungo termine avverrà a 10 anni dalla randomizzazione dell'ultimo paziente. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.Distant metastasis-free survival (DMFS)
2.Overall survival (OS)
3.
•Severity of adverse events and SAEs on-study graded according to NCI CTCAE Version 5.0
•Changes from baseline and worst value on-study for clinical safety laboratory assessments, physical examinations, vital signs, ECGs, ECHO, dermatological examinations, ophthalmic examinations and ECOG performance status
•Incidence of dose interruptions, dose modifications and discontinuation due to AEs and incidence of AEs requiring additional therapy
4.
•The change in the HRQoL from baseline to the average of the scores during the treatment
•The change in the HRQoL from baseline to the average of the scores at months 18, 24, and 30
5.Sparse PK sampling in all participants to quantify plasma concentrations of encorafenib, binimetinib, and their metabolites (LHY746 and AR00426032, respectively) using validated assays |
1. Sopravvivenza libera da metastasi a distanza (DMFS)
2. Sopravvivenza complessiva (OS)
3.
• Gravità degli eventi avversi e degli SAE durante lo studio classificati secondo NCI CTCAE Versione 5.0
• Modifiche rispetto allo studio di base e di valore peggiore per valutazioni di laboratorio sulla sicurezza clinica, esami fisici, segni vitali, ECG, ECHO, esami dermatologici, esami oftalmici e performance status ECOG
• Incidenza di interruzioni della dose, modifiche della dose e interruzione a causa di eventi avversi e incidenza di eventi avversi che richiedono una terapia aggiuntiva
4.
•La variazione della HRQoL dalla linea di base alla media dei punteggi durante il trattamento
•La variazione dell'HRQoL dalla linea di base alla media dei punteggi ai mesi 18, 24 e 30
5. Campionamento sparso di PK in tutti i partecipanti per quantificare le concentrazioni plasmatiche di encorafenib, binimetinib e dei loro metaboliti (LHY746 e AR00426032, rispettivamente) utilizzando saggi convalidati |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1.At the time of DFMS analysis (Approximately 6.0 years from first patient in)
2.At the time of the OS analysis (7 years from accrual end)
3.At the time of the RFS analysis (Approximately 4.4 years from first patient in)
4.At the time of the RFS analysis (Approximately 4.4 years from first patient in)
5.At the time of the RFS analysis (Approximately 4.4 years from first patient in) |
1. Al momento dell'analisi DFMS (circa 6,0 anni dal primo paziente arruolato)
2. Al momento dell'analisi del sistema operativo (7 anni dalla fine dal reclutamento)
3. Al momento dell'analisi RFS (circa 4,4 anni dal primo paziente arruolato)
4. Al momento dell'analisi RFS (circa 4,4 anni dal primo paziente arruolato)
5. Al momento dell'analisi RFS (circa 4,4 anni dal primo paziente arruolato) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Triplo cieco |
| Triple blind |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 83 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Israel |
| New Zealand |
| South Africa |
| Austria |
| France |
| Poland |
| Sweden |
| Netherlands |
| Spain |
| Switzerland |
| Germany |
| Italy |
| Belgium |
| Norway |
| Russian Federation |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| Serbia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of study is defined as the point when all patients have had the opportunity to be followed for 10 years from study entry. If the last participant discontinues the follow-up for one of the following reasons: withdrawal of consent, loss to follow-up, or death, the end of study participation is defined as the time point when one of these events occurred for the last participant. |
| La fine dello studio è definita come il momento in cui tutti i pazienti hanno avuto l'opportunità di essere seguiti per 10 anni dall'ingresso nello studio. Se l'ultimo partecipante interrompe il follow-up per uno dei seguenti motivi: ritiro del consenso, perdita al follow-up o decesso, la fine della partecipazione allo studio è definita come il momento in cui uno di questi eventi si è verificato per l'ultimo partecipante . |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 13 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 13 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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