| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally advanced (Stage III), unresectable Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC), whose tumours express PD L1 TC = 1% as assessed by a central reference laboratory using the VENTANA PD-L1 (SP263) IHC assay, and who did not progress after definitive platinum based cCRT. |
| Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non resecabile e localmente avanzato (stadio III) che esprime PDL1 TC = 1%, valutato dal laboratorio centralizzato di riferimento attraverso il saggio VENTANA PD-L1 (SP263) IHC che non hanno progredito dopo la chemioradioterapia concomitante definitiva a base di platino. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Unresectable, locally advanced (Stage III) lung cancer (non-small cell lung cancer) with PD-L1 biomarker expression. |
| Carcinoma polmonare non a piccole cellule non resecabile e localmente avanzato (stadio III) che esprime il biomarcatore PD-L1. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061873 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To demonstrate superiority of durvalumab plus domvanalimab relative to durvalumab plus placebo in participants with locally advanced, unresectable NSCLC who have not progressed on prior platinum-based cCRT,
- With PD-L1 TC = 50%
- Progression free survival (PFS) assessed by blind independent committee review (BICR). |
Dimostrare la superiorità di durvalumab più domvanalimab rispetto a durvalumab più placebo in partecipanti con NSCLC localmente avanzato non resecabile che non hanno manifestato progressione durante una precedente cCRT a base di platino con:
- Cellule tumorali (TC) esprimenti PD-L1 =50%
- Valutazione mediante PFS valutata tramite revisione centrale indipendente in cieco (BICR) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To demonstrate superiority of durvalumab plus domvanalimab relative to durvalumab plus placebo in participants with TC = 1%, progression free survival (PFS) assessed by Blinded Independent Central Review (BICR).
- To demonstrate superiority of durvalumab plus domvanalimab relative to durvalumab plus placebo in participants with TC = 1% or TC = 50% in the following outcomes:
• Overall response rate (ORR)
• Duration of response (DoR)
• Time to second progression (PFS2)
• Time to death or distant metastatis (TTDM)
• Time to First Subsequent Therapy (TFST)
• PFS at 6, 12, 18 and 24 months
• Overall Survival at 24 months (OS 24)
• Overall Survival (OS)
• PFS as assessed by investigator
• Time to deterioration in pulmonary symptoms
- Test the above objectives using an alternative PD-L1 IHC assay, PD-L1 IHC 22C3 pharmDx
- PK and immunogenicity of durvalumab and domvanalimab To assess the safety and tolerability of durvalumab plus domvanalimab as compared to durvalumab plus placebo. |
- Dimostrare la superiorità di durvalumab più domvanalimab rispetto a durvalumab più placebo nei partecipanti con TC = 1%, senza progressione sopravvivenza (PFS) valutata da BICR.
- Dimostrare la superiorità di durvalumab più domvanalimab rispetto a durvalumab più placebo nei partecipanti con TC = 1% o TC = 50% nei seguenti risultati:
• Tasso di risposta globale (ORR)
• Durata della risposta (DoR)
• Tempo alla seconda progressione (PFS2)
• Tempo alla morte o metastasi a distanza (TTDM)
• Tempo alla prima terapia successiva (TFST)
• PFS a 6, 12, 18 e 24 mesi
• Sopravvivenza complessiva a 24 mesi (OS 24)
• Sopravvivenza globale (OS)
• PFS valutata dallo sperimentatore
• Tempo di deterioramento dei sintomi polmonari
- Testare gli obiettivi di cui sopra utilizzando un saggio IHC PD-L1 alternativo, PD-L1 IHC 22C3 pharmDx
- PK e immunogenicità di durvalumab e domvanalimab: per valutare la sicurezza e la tollerabilità di durvalumab più domvanalimab rispetto a durvalumab più placebo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Participant must be = 18 years at the time of screening.
2. Histologically- or cytologically-documented NSCLC and have been treated with concurrent CRT for locally advanced, unresectable (Stage III) disease
3. Provision of a tumour tissue sample obtained prior to CRT
4. Documented tumour PD-L1 status = 1% by central lab
5. Documented EGFR and ALK wild-type status (local or central).
6. Patients must not have progressed following definitive, platinum-based, concurrent chemoradiotherapy
7. Participants must have received at least 2 cycles of platinum-based chemotherapy concurrent with radiation therapy
8. Participants must have received a total dose of radiation of 60 Gy ±10% (54 Gy to 66 Gy) as part of the chemoradiation therapy, to be randomised. Radiation therapy should be administered by intensity modulated RT (preferred) or 3D-conforming technique.
9. WHO performance status of 0 or 1 at randomization
10. Adequate organ and marrow function |
1. Il partecipante deve avere età = 18 anni al momento dello screening.
2. NSCLC istologicamente o citologicamente documentato trattati con chemioradioterapia concomitante (per malattia localmente avanzata, non resecabile (stadio III))
3. Fornitura di un campione di tessuto tumorale ottenuto prima della chemioradioterapia
4. Stato del tumore con espressione di PD-L1 = 1% documentata dal laboratorio centrale
5. Stato di EGFR e ALK documentato a livello locale o centrale
6. I pazienti non devono essere progrediti dopo chemioradioterapia concomitante definitiva a base di platino
7. I partecipanti devono aver ricevuto almeno 2 cicli di chemioterapia a base di platino in concomitanza con la radioterapia
8. I partecipanti devono aver ricevuto una dose totale di radiazioni di 60 Gy ±10% (da 54 Gy a 66 Gy) come parte della terapia di chemioradioterapia, per essere randomizzati. La radioterapia deve essere somministrata mediante RT a intensità modulata (preferibile) o tecnica conforme al 3D.
9. WHO Performance status pari a 0 o 1 alla randomizzazione
10. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Participants are excluded from the study if any of the following criteria apply:
1. History of another primary malignancy except for malignancy treated with curative intent with no known active disease > 5 years before the first dose of study intervention and of low potential risk for recurrence,
basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin or lentigo maligna that has undergone potentially curative therapy, adequately treated carcinoma in situ or Ta tumours treated with curative
intent and without evidence of disease.
2. Mixed small cell and non-small cell lung cancer histology.
3. Participants who receive sequential (not inclusive of induction) chemoradiation therapy for locally advanced (Stage III) unresectable NSCLC.
4. Participants with locally advanced (Stage III) unresectable NSCLC who have progressed during platinum-based cCRT.
5. Any unresolved toxicity CTCAE >Grade 2 from the prior chemoradiation therapy (excluding alopecia).
6. Participants with = grade 2 pneumonitis from prior chemoradiation therapy.
7. History of idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia, drug induced pneumonitis, or idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis, ILD, pleural effusion, or pulmonary fibrosis diagnosed in the past 6 months prior to randomization.
8. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (with exceptions)
9. Active EBV infection, or known or suspected chronic active EBV infection at screening
10. Current or prior use of immunosuppressive medication within 14 days before the first dose of durvalumab.
Reproduction
11. Negative pregnancy test (serum) for WOCBP:12. Female participants must be 1 year post menopausal, surgically sterile, or using 1 highly effective form of birth control
13. Male participants who intend to be sexually active with a WOCBP must be surgically sterile or using an acceptable method of contraception |
I partecipanti saranno esclusi dallo studio se presentano uno dei seguenti criteri:
1. Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione del tumore maligno trattato con intento curativo senza malattia attiva nota > 5 anni prima della prima dose del trattamento di studio a basso rischio potenziale di recidiva, carcinoma a cellule basali della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o lentiggini maligno che ha subito una terapia potenzialmente curativa, carcinoma in situ adeguatamente trattato o tumori trattati con intento curativo e senza evidenza di malattia.
2. Istologia mista del carcinoma polmonare a piccole cellule e non a piccole cellule.
3. Partecipanti che ricevono una terapia chemioradioterapica sequenziale (non comprensiva di induzione) per NSCLC localmente avanzato (Stadio III) non resecabile.
4. Partecipanti con NSCLC non resecabile localmente avanzato (Stadio III) che sono progrediti durante cCRT a base di platino.
5. Qualsiasi tossicità irrisolta CTCAE > del Grado 2 dalla precedente terapia chemioradioterapica (esclusa l'alopecia).
6. Partecipanti con polmonite di grado = 2 da precedente terapia chemioradioterapica.
7. Storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzata, polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica, o evidenza di polmonite attiva, malattie polmonari interstiziali (ILD), versamento pleurico o fibrosi polmonare diagnosticata negli ultimi 6 mesi prima della randomizzazione.
8. Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedenti documentati (con eccezioni)
9. Infezione attiva da Epstein Barr Virus (EBV) o infezione cronica attiva nota o sospetta da EBV allo screening
10. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab.
Riproduzione
11. Test di gravidanza negativo (condotto su siero) per donne in età fertile
12. Le partecipanti di sesso femminile devono essere in post-menopausa da 1 anno, chirurgicamente sterili o utilizzare 1 metodo contraccettivo altamente efficace di controllo delle nascite
13. I partecipanti maschi che intendono essere sessualmente attivi con un donne in età fertile devono essere chirurgicamente sterili o utilizzare un metodo contraccettivo accettabile |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression Free Survival (PFS) using Blinded Independent Central Review (BICR) assessment according to RECIST 1.1 with participants with PD-L1 TC>=50%. |
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) utilizzando la valutazione del BICR secondo criteri RECIST 1.1 in partecipanti con PD-L1 TC>=50%. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| PFS will be evaluated every 8 weeks (±7 days) from randomisation through 48 weeks, and q12w (± 7 days) thereafter until RECIST 1.1 defined radiological progression, plus 1 or more follow-up scans. |
| La PFS sarà valutata ogni 8 settimane (±7 giorni) dalla randomizzazione fino alla settimana 48, e ogni 12 settimane (± 7 giorni) successivamente alla settimana 48 fino a RECIST 1.1 progressione radiologica definita, più 1 o più scansioni al follow up. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- PFS measured by hazard ratio (HR), in participants with PD-L1 TC = 1% as assessed by BICR.
- Comparison of durvalumab plus domvanalimab relative to durvalumab plus placebo in participants with TC = 1% or TC = 50% in the following outcomes
1. Overall Survival (OS)
2. PFS assessment by investigator according to RECIST 1.1
3. PFS6, PFS12, PFS18, PFS24
4. Overall Survival at 24 months (OS 24)
5. Objective response rate (ORR) using BICR assessment according to RECIST 1.1.
6. Duration of response (DoR) using BICR assessment according to RECIST 1.1
7. Time from randomization to second progression (PFS2)
8. Time from randomization until the first date of distant metastasis or death in the absence o distant metastasis (TTDM).
9. Time to first subsequent therapy (TFST)
10. The pharmacokinetics (PK) of durvalumab and domvanalimab as determined by concentration.
11. The immunogenicity of Durvalumab and domvanalimab as assessed by presence of anti-drug antibodies (ADAs)
12. Time to First Confirmed Deterioration (TTFCD) in pulmonary symptoms measured by the NSCLC-SAQ.
13. Test the above objectives using an alternative PD-L1 IHC assay, PDL1 IHC 22C3 pharmDx |
- PFS misurata dall'hazard ratio (HR), nei partecipanti con PD-L1 TC = 1% come valutato da BICR.
- Confronto di durvalumab più domvanalimab rispetto a durvalumab più placebo nei partecipanti con TC = 1% o TC = 50% nei seguenti esiti
1. Sopravvivenza globale (OS)
2. Valutazione della PFS da parte dello sperimentatore secondo RECIST 1.1
3. PFS6, PFS12, PFS18, PFS24
4. Sopravvivenza globale a 24 mesi (OS 24)
5. Tasso di risposta obiettiva (ORR) utilizzando la valutazione BICR secondo RECIST 1.1.
6. Durata della risposta (DoR) utilizzando la valutazione BICR secondo RECIST 1.1
7. Tempo dalla randomizzazione alla seconda progressione (PFS2)
8. Tempo dalla randomizzazione fino alla prima data di metastasi a distanza o morte in assenza di metastasi a distanza (TTDM).
9. Tempo alla prima terapia successiva (TFST)
10. La farmacocinetica (PK) di durvalumab e domvanalimab determinata dalla concentrazione.
11. L'immunogenicità di Durvalumab e domvanalimab valutata dalla presenza di anticorpi anti-farmaco (ADA)
12. Tempo al primo deterioramento confermato (TTFCD) nei sintomi polmonari misurati dal NSCLC-SAQ.
13. Testare gli obiettivi di cui sopra utilizzando un test IHC PD-L1 alternativo, PDL1 IHC 22C3 pharmDx |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- PFS will be evaluated every 8 weeks (±7 days) from randomisation through 48 weeks, and q12w (± 7 days) thereafter until RECIST 1.1 defined radiological progression, plus 1 or more follow-up scans.
- ORR, DoR, PFS by investigator, PFS2, PFS6, PFS12, PFS18, PFS24, TTDM, TFST, TTFCD, up to approximately 8 years after first patient randomized
- OS and OS24, up to approximately 8 years after first patient randomized
.- ADA and PK: from date of randomization to approximately 12 weeks after last IP dose. |
- La PFS sarà valutata ogni 8 settimane (±7 giorni) dalla randomizzazione fino alla settimana 48, e ogni 12 settimane (± 7 giorni) successivamente alla settimana 48 fino a RECIST 1.1 progressione radiologica definita, più 1 o più scansioni al follow up.
- ORR, DoR, PFS per sperimentatore, PFS2, PFS6, PFS12, PFS18, PFS24, TTDM,TFST, TTFCD, fino a circa 8 anni dopo la randomizzazione del primo paziente
- OS e OS24, fino a circa 8 anni dopo la randomizzazione del primo paziente.
- ADA e PK: dalla data di randomizzazione a circa 12 settimane dopo l'ultima dose di IP. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability Symptoms and Health-related quality of life |
| Tollerabilità dei Sintomi e Qualità della vita correlata alla salute |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 57 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Chile |
| China |
| India |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Mexico |
| Philippines |
| South Africa |
| Taiwan |
| United States |
| France |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Belgium |
| Hungary |
| Norway |
| Russian Federation |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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