| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Intrahepatic cholangiocarcinoma |
| Intrahepatisches Cholangiokarzinom |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer that occurs in the parts of the bile ducts that are within the liver |
| Krebs, der in den Teilen der Gallengänge auftritt, die sich innerhalb der Leber befinden |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 27.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10073077 |
| E.1.2 | Term | Intrahepatic cholangiocarcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate safety and feasibility of neoadjuvant Gemcitabine plus Cisplatin with Durvalumab and Tremelimumab in intrahepatic Cholangiocarcinoma by a R0/R1 resection rate > 65%. |
| Nachweis der Sicherheit und Durchführbarkeit von neoadjuvantem Gemcitabin plus Cisplatin mit Durvalumab und Tremelimumab bei intrahepatischem Cholangiokarzinom mit einer R0/R1-Resektionsrate von > 65%. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives include:
the pathological response rates
impact on radiological resectability
radiological response
safety and toxicity
90-day perioperative morbidity and mortality
quality of life |
Zu den sekundären Zielen gehören:
die pathologischen Ansprechraten
Auswirkungen auf die radiologische Resektabilität
radiologisches Ansprechen
Sicherheit und Toxizität
90-tägige perioperative Morbidität und Mortalität
Lebensqualität |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
For inclusion in the study, patients should fulfill the following criteria:
1. Must have a life expectancy of at least 12 weeks.
2. Ability of patient to understand nature, importance and individual consequences of clinical trial.
3. Sufficient language skills to comprehend verbal and written information and capable of giving signed informed consent which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol.
4. Age >18 years.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) of 0 or 1.
6. At least 1 lesion, not previously treated, that qualifies as a RECIST 1.1 target lesion (TL) at baseline. Tumor assessment by computed tomography (CT) scan or magnetic resonance imaging (MRI) must be performed within 28 days prior to treatment start
7. Histologically confirmed diagnosis of iCCA and available tumor tissue for translational research.
8. Technical resectability of the primary tumor.
9. No prior systemic or local therapy and no prior partial or complete tumor resection for iCCA.
10. Body weight >30 kg
11. Adequate normal organ and marrow function as defined below:
a. Absolute neutrophil count (ANC ≥1.5 × 109 /L)
b. Hemoglobin ≥9 g/dL (transfusion permitted within 30 days of study entry).
c. Platelet count ≥100 × 109/L
d. Serum bilirubin ≤2.0 x institutional upper limit of normal (ULN).
e. Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ≤3x ULN
f. Creatinine normal for age: if serum creatinine is abnormal for age the patient must have a calculated creatinine clearance ≥50 mL/min using the CKD-EPI formula.
g. Quick ≥70% or International normalized ratio (INR) ≤ 1.2 x ULN
12. Women post-menopausal for more than two years can participate in the trial. Women with childbearing potential can only participate, if they are surgically sterile or a negative pregnancy test (serum) is available within 7 days before trial and they are willing to either be totally sexually abstinent OR practice at least one highly effective and medically accepted contraception method during trial (see chapter 7.1). They should have been stable on their chosen method of birth control for a minimum of 3 months before entering the study and continue to use it throughout the total duration of the drug treatment and the drug washout period (180 days after the last dose of durvalumab + tremelimumab and Gemcitabine/Cisplatin combination therapy).
13. Men must agree to remain abstinent or use contraceptive measures, and agree to refrain from donating sperm, as defined: With female partners of childbearing potential or pregnant female partners, men must remain abstinent or use a condom plus an additional contraceptive method that together result in a failure rate of 1% per year during the treatment period and for at least 180 days after the last dose of study treatment to avoid exposing the embryo. Vasectomised males are considered fertile and should still use a male condom plus spermicide as indicated above during the clinical study.
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Um in die Studie aufgenommen zu werden, sollten die Patienten die folgenden Kriterien erfüllen:
1. Sie müssen eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben.
2. Der Patient muss in der Lage sein, Art, Bedeutung und individuelle Folgen der klinischen Studie zu verstehen.
3. Ausreichende Sprachkenntnisse, um mündliche und schriftliche Informationen zu verstehen und in der Lage zu sein, eine unterzeichnete Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, die die Einhaltung der im Formular für die Einwilligung nach Aufklärung (ICF) und in diesem Prüfplan aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen beinhaltet.
4. Alter >18 Jahre.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus (PS) von 0 oder 1.
6. Mindestens eine nicht vorbehandelte Läsion, die bei Studienbeginn als RECIST 1.1-Zielläsion (TL) eingestuft wird. Die Tumorbeurteilung mittels Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) muss innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung durchgeführt werden.
7. Histologisch bestätigte Diagnose von iCCA und verfügbares Tumorgewebe für die translationale Forschung.
8. Technische Resektabilität des Primärtumors.
9. Keine vorherige systemische oder lokale Therapie und keine vorherige partielle oder vollständige Tumorresektion bei iCCA.
10. Körpergewicht >30 kg
11. Angemessene normale Organ- und Knochenmarkfunktion wie unten definiert:
a. Absolute Neutrophilenzahl (ANC ≥1,5 × 109 /L)
b. Hämoglobin ≥9 g/dL (Transfusion innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn erlaubt).
c. Thrombozytenzahl ≥100 × 109/L
d. Serumbilirubin ≤2,0 x institutionelle obere Grenze der Norm (ULN).
e. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤3x ULN
f. Kreatinin normal für das Alter: Wenn das Serumkreatinin für das Alter abnormal ist, muss der Patient eine berechnete Kreatinin-Clearance ≥50 ml/min unter Verwendung der CKD-EPI-Formel haben.
g. Quick ≥70% oder International normalized ratio (INR) ≤ 1,2 x ULN
12. Frauen, die seit mehr als zwei Jahren post-menopausal sind, können an der Studie teilnehmen. Frauen im gebärfähigen Alter können nur teilnehmen, wenn sie chirurgisch steril sind oder innerhalb von 7 Tagen vor der Studie ein negativer Schwangerschaftstest (Serum) vorliegt und sie bereit sind, entweder völlig sexuell abstinent zu sein ODER während der Studie mindestens eine hochwirksame und medizinisch akzeptierte Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Kapitel 7.1). Sie sollten die von ihnen gewählte Verhütungsmethode seit mindestens 3 Monaten vor Beginn der Studie stabil anwenden und sie während der gesamten Dauer der medikamentösen Behandlung und der Auswaschphase (180 Tage nach der letzten Dosis von Durvalumab + Tremelimumab und der Gemcitabin/Cisplatin-Kombinationstherapie) weiter anwenden.
13. Männer müssen sich verpflichten, abstinent zu bleiben oder empfängnisverhütende Maßnahmen zu ergreifen, und sich verpflichten, auf Samenspenden zu verzichten: Bei weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter oder schwangeren weiblichen Partnern müssen die Männer abstinent bleiben oder ein Kondom und eine zusätzliche Verhütungsmethode verwenden, die zusammen eine Versagerquote von 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung ergeben, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden. Vasektomierte Männer gelten als fruchtbar und sollten während der klinischen Studie weiterhin ein Kondom plus Spermizid verwenden, wie oben angegeben.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Concurrent enrolment in another clinical study, unless it is an observational (non-interventional) clinical study prior to inclusion and during the study.
2. Medical or psychological conditions that would jeopardize an adequate and orderly completion of the trial.
3. Prior immunotherapy or use of other investigational agents
4. Any other concurrent antineoplastic treatment including chemotherapy, biologic or hormonal therapy or irradiation
a. Any hormonal therapy directed at the malignant tumor must be discontinued at least one week prior to study entry. Concurrent use of hormonal therapy for non-cancer related conditions is acceptable.
5. Any unresolved toxicity NCI CTCAE (V5.0) Grade ≥2 from previous anticancer therapy with the exception of alopecia, vitiligo, and the laboratory values defined in the inclusion criteria
a. Patients with Grade ≥2 neuropathy will be evaluated on a case-by-case basis after consultation with the medical monitor.
b. Patients with irreversible toxicity not reasonably expected to be exacerbated by treatment with durvalumab or tremelimumab may be included only after consultation with the medical monitor.
6. Major surgical procedures, open biopsy or significant traumatic injury within 4 weeks prior to treatment start
7. Prior radiation therapy within 14 days prior to study entry.
8. History of allogenic organ transplantation.
9. History of autologous/allogenic bone marrow transplant.
10. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (for exceptions see Protocol)
11. Uncontrolled intercurrent illness, including but not limited to, symptomatic congestive heart failure, uncontrolled hypertension, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, interstitial lung disease, serious chronic gastrointestinal conditions associated with diarrhea, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirement, substantially increase risk of incurring AEs or compromise the ability of the patient to give written informed consent or could compromise protocol objectives in the opinion of the Investigator and/or Sponsor.
12. Any arterial thromboembolic events, including but not limited to myocardial infarction, transient ischemic attack, cerebrovascular accident, or unstable angina, within 6 months prior to enrollment. History of deep vein thrombosis, pulmonary embolism, or any other significant thromboembolism within 3 months of enrollment.
13. Have Fridericia-corrected QT interval (QTcF) >470 msec (female) or >450 msec (male), or history of congenital long QT syndrome. Any ECG abnormality that in the opinion of the Investigator would preclude safe participation in the study; patients with pacemakers where QTc is not a reliable measure will require an evaluation by a cardiologist to exclude co-existing cardiac conditions which would prohibit safe participation in the study.
14. Cirrhosis at a level of Child-Pugh B (or worse) or cirrhosis (any degree) and a history of hepatic encephalopathy or ascites.
15. History of another primary malignancy (for exceptions see protocol)
16. History of leptomeningeal carcinomatosis
17. History of active primary immunodeficiency
18. Active, uncontrolled bacterial, viral, or fungal infections, within 7 days of study entry requiring systemic therapy.
19. Active infection including tuberculosis. Patients with a past or resolved HBV infection are eligible. Patients positive for hepatitis C (HCV) antibody are eligible only if polymerase chain reaction is negative for HCV RNA.
20. Current or prior use of immunosuppressive medication within 14 days before the first dose of durvalumab or tremelimumab. For exceptions see protocol
21. Receipt of live attenuated vaccine within 30 days prior to the first dose of IMP. Note: Patients, if enrolled, should not receive live vaccine whilst receiving IMP and up to 30 days after the last dose of IMP.
22. Female patients who are pregnant or breastfeeding.
23. Known allergy or hypersensitivity to any of the study drugs or any of the study drug excipients.
24. Distant metastases by CT or MRI of abdomen, pelvis, and thorax, bone scan or MRI (if bone metastases are suspected due to clinical signs). Infiltration of any adjacent organs or structures by CT or MRI, indicating an unresectable situation.
25. Brain metastases or spinal cord compression. Patients with suspected brain metastases at screening should have a CT/ MRI of the brain prior to study entry.
26. Any co-existing medical condition that in the investigator’s judgement will substantially increase the risk associated with the patient’s participation in the study.
27. Preexisting hearing impairment
See Protocol for a detailed description |
1. Gleichzeitige Teilnahme an anderen klinischen Studien (außer nicht-interventionelle) vor Aufnahme und während der Studie.
2. Medizinische oder psychologische Zustände, die ordnungsgemäße Durchführung der Studie gefährden.
3. Frühere Immuntherapie oder Verwendung anderer Prüfpräparate
4. Jede andere gleichzeitige antineoplastische Behandlung
a. Jede gegen den bösartigen Tumor gerichtete Hormontherapie muss mindestens eine Woche vor Beginn der Studie abgesetzt werden. Gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie für nicht krebsbedingte Erkrankungen ist zulässig.
5. Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE (V5.0) Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten
a. Pat. mit Neuropathie Grad ≥2 nur nach Rücksprache mit dem medizinischen Betreuer.
b. Pat. mit irreversibler Toxizität, bei denen nicht zu erwarten ist, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab oder Tremelimumab verschlimmert werden, nur nach Rücksprache mit dem medizinischen Betreue.
6. Größere chirurgische Eingriffe, offene Biopsien oder erhebliche traumatische Verletzungen innerhalb von 4 Wochen vor Behandlungsbeginn
7. Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studie.
8. Vorgeschichte einer allogenen Organtransplantation.
9. Vorgeschichte einer autologen/allogenen Knochenmarktransplantation.
10. Aktive oder frühere dokumentierte Autoimmun- oder Entzündungserkrankungen (Ausnahmen siehe Protokoll)
11. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankungen, schwere chronische gastrointestinale Erkrankungen, psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von unerwünschten Wirkungen erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, oder die nach Ansicht des Prüfers und/oder des Sponsors die Ziele des Protokolls gefährden könnten.
12. Arterielle thromboembolische Ereignisse, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, zerebrovaskulärer Unfall oder instabile Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate vor der Aufnahme in die Studie. Anamnese einer tiefen Venenthrombose, einer Lungenembolie oder einer anderen signifikanten Thromboembolie innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme in die Studie.
13. Fridericia-korrigiertes QT-Intervall (QTcF) >470 msec (weiblich) oder >450 msec (männlich) oder Vorgeschichte eines angeborenen langen QT-Syndroms. Jede EKG-Anomalie, die nach Ansicht des Prüfers eine sichere Teilnahme an der Studie ausschließen würde; bei Patienten mit Herzschrittmachern, bei denen QTc kein zuverlässiges Maß ist, ist eine Untersuchung durch einen Kardiologen erforderlich
14. Zirrhose (level Child-Pugh B (oder schlechter)) oder Zirrhose (jeglicher Grad) und eine Vorgeschichte von hepatischer Enzephalopathie oder Aszites.
15. Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms (Ausnahmen siehe Protokoll)
16. Vorgeschichte einer leptomeningealen Karzinomatose
17. Aktive primäre Immundefizienz in der Vorgeschichte
18. Aktive, unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektionen innerhalb von 7 Tagen vor Studienbeginn, die eine systemische Therapie erfordern.
19. Aktive Infektion, einschließlich Tuberkulose (zurückliegenden oder überwundenen HBV-Infektion sind zugelassen). Bei postivem Hepatitis-C-Antikörper (HCV) Test, sind nur muss die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA sein.
20. Derzeitige oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab/Tremelimumab. Ausnahmen siehe Protokoll.
21. Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb 30 Tagen vor erster IMP-Dosis. Während der Behandlung mit IMP und bis zu 30 Tage nach der letzten IMP-Dosis keine Verabreichung von Lebendimpfstoff.
22. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen.
23. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder gegen einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
24. Fernmetastasen im CT oder MRT (Abdomen, Becken, Thorax, Knochenscan, wenn aufgrund klinischer Anzeichen der Verdacht auf Knochenmetastasen besteht). Infiltration von benachbarten Organen oder Strukturen durch CT oder MRT, was auf eine inoperable Situation hinweist.
25. Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression. Bei Patienten, bei denen der Verdacht auf Hirnmetastasen besteht, sollte vor Beginn der Studie eine CT/MRT-Untersuchung des Gehirns durchgeführt werden.
26. Jede koexistierende Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes das Risiko durch Studienteilnahme wesentlich erhöhen würde.
27. Vorberstehende Hörbehinderung
Siehe Protokoll für eine detaillierte Beschreibung
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| R0/R1-resection rates |
| R0/R1-Resektionsraten |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Pathological response will be evaluated after surgery by pathological assessment |
| Das pathologische Ansprechen wird nach der Operation durch eine pathologische Untersuchung bewertet. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Pathological response rates, radiological resectability and response, safety and toxicity, 90-day perioperative morbidity, mortality and QoL |
| Pathologische Ansprechraten, radiologische Resektabilität und Ansprechen, Sicherheit und Toxizität, perioperative 90-Tage-Morbidität, Mortalität und Lebensqualität |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| See protocol "SCHEDULE OF STUDY ASSESSMENTS" |
| Siehe Protokoll "SCHEDULE OF STUDY ASSESSMENTS"" |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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