| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Urothelial cell carcinoma of the bladder |
| Urotheel cel carcinoom van de blaas |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Urothelial bladder cancer |
| Blaaskanker |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To establish efficacy of induction ipilimumab + nivolumab followed by chemoradiation by determining bladder-intact event-free survival (BI-EFS) for the intention-to-treat population. Events are defined as:
- Death by any cause
- Muscle-invasive recurrence in the bladder or in the ureter, distal of the crossing with the common iliac artery
- Nodal or distant recurrence
- Cystectomy
- Switch to cisplatin-based chemotherapy
|
Effectiviteit van inductie met ipilimumab + nivolumab gevolg door chemoradiatie, gedefinieerd als overleving met blaasbehoud zonder events. De volgende gebeurtenissen worden beschouwd als een event:
- Overlijden ongeacht de oorzaak
- Spierinvasie terugkeer van ziekte in de blaas of ureter, distaal van de kruising met de arteria iliaca communis
- Terugkeer van ziekte in de ymfeklieren of metastasen op afstand
- Cystectomie
- Overstap naar chemotherapie met cisplatin |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Efficacy
- RFS: from therapy start until muscle-invasive recurrence in the bladder or in the ureter, distal of the crossing with the common iliac artery, nodal or distant recurrence, switch to cisplatin-based chemotherapy or death by any cause
- OS: date of enrollment untill date of death
- The rate of NMIBC
Safety
- Feasibility to proceed to CRT based on CT-scanning, mpMRI of the bladder and cystoscopy after finalizing induction treatment, combined with clinical evaluation by the treating physician. In case of no progressive disease based on imaging and no medical contraindications to proceed with CRT, we consider CRT feasibile
- BI-EFS in the population proceeding to CRT
- Safety of CRT, ipi/nivo, and CRT as consolidative therapy after induction ipi/nivo
All grade AEs will be measured according to CTCAE 5.0
Diagnostic value of mpMRI of the bladder
Translational
Biomarker analysis
Predicitve value of ctDNA
Subjective measures
QoL and bladder function |
Effectiviteit
- PFS: tijd vanaf behandelstart tot spierinvasieve terugkeer van ziekte in de blaas of ureter, distaal van de kruising met de arteria iliaca communis, lymfeklieren of metastasen op afstand, overstap naar chemotherapie (cisplatin) of overlijden ongeacht de oorzaak.
- OS: tijd tussen dag van inclusie en de dag van overlijden
- Hoeveelheid NMIBC
Veiligheid
- Haalbaarheid van CRT obv CT, mpMRI blaas en cystoscopie en de inschatting van de behandelaar na het afronden van ipi/nivo. Indien geen ziekteprogressie en geen contra-indicaties om door te gaan met CRT, wordt CRT haalbaar geacht.
- Overleving met blaasbehoud in de populatie die CRT krijgt
- Veiligheid van CRT, ipi/nivo en CRT als consolidatieve behandeling na inductie met ipi/nivo
Bijwerkingen van alle graderingen worden beoordeeld ahv CTCAE 5.0.
Diagnostiche waarde van mpMRI blaas
Translationele eindpunten
Biomarkers analyse
Predictieve waarde van ctDNA
Subjectieve eindpunten
QoL en blaasfunctie |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Willing and able to provide informed consent
2. Age ≥ 18 years
3. Patients with cT2-4aN0-2M0 urothelial bladder cancer, seeking an alternative to radical cystectomy and/or patients who are medically unfit for surgery. Patients with suspected metastatic disease are not eligible.
4. Lymph nodes should be amenable for inclusion into the radiation field according to the multidisciplinary tumor board and/or follow-up consultations between the treating physician and the radiation oncologist.
5. World Health Organization (WHO) performance Status 0 or 1.
6. Urothelial cancer is the dominant histology (>70%). %). A small cell component is not allowed.
7. Formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tumor specimens in paraffin blocks from diagnostic TUR available.
8. Screening laboratory values must meet the following criteria: WBC ≥ 2.0x109/L, Neutrophils ≥1.0x109/L, Platelets ≥100 x109/L, Hemoglobin ≥5.5 mmol/L, GFR>30 ml/min as per Cockcroft-Gault formula, AST ≤ 2.5 x ULN, ALT ≤2.5 x ULN, Bilirubin ≤1.5 X ULN
9. Negative pregnancy test (βHCG in urine or blood) for female patients of childbearing potential within 2 weeks prior to day 1 of start immunotherapy.
10. Highly effective contraception for both male and female subjects if the risk of conception exists. Female patients of childbearing potential must comply with contraception methods as requested by the study protocol |
1.Patient wilt deelnemen en is in staat om informed consent te geven
2. Leeftijd ≥ 18 jaar
3. Patienten met cT2-4aN0-2M0 urotheel cel carcinoom van de blaas, die streven naar een alternatief voor radicale cystectomie en/of patienten die medisch gezien niet geschikt zijn voor operatie. Patienten met vermoedelijk gemetastaseerde ziekte zijn niet geschikt voor deelname.
4. Lymfeklieren moeten geschikt zijn om in het bestralingsveld te worden geincludeerd volgens het multidisciplinary tumor board en/of follow-up consultatie tussen de behandelend arts en de radiotherapeut.
5. WHO performance status 0 of 1
6. Urotheel cel carcinoom is de dominante histologie (>70%). Een kleincellige component is niet toegestaan.
7. FFPE tumor weefsel in paraffine blokken van de diagnostische TUR zijn beschikbaar
8. Het screeningslab moet aan de volgende voorwaarden voldoen: leukocyten ≥ 2.0x109/L, Neutrofielen ≥1.0x109/L, bloedplaatjes ≥100 x109/L, Hemoglobine ≥5.5 mmol/L, GFR>30 ml/min volgens de Cockcroft-Gault formule, ASAT ≤ 2.5 x bovenste normaalwaarde, ALAT ≤2.5 x bovenste normaalwaarde, Bilirubine ≤1.5 X bovenste normaalwaarde
9. Negatieve zwangerschapstest (βHCG in urine of bloed) binnen 2 weken voorafgaand aan start van immuuntherapie bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd
10. Het gebruik van effectieve anti-conceptie |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous pelvic irradiation
2. Upper tract urothelial cancer
3. Extensive CIS of the bladder
4. Bilateral hydronephrosis
5. Previous intravenous chemotherapy for bladder cancer
6. Contra-indication to one of the study treatment components, or mpMRI
7. Subjects with active autoimmune disease in the past 2 years. Patients with diabetes mellitus, properly controlled hypothyroidism or hyperthyroidism, vitiligo, psoriasis or other mild skin disease can still be included
8. Documented history of severe autoimmune disease (e.g. inflammatory bowel disease, myasthenia gravis)
9. Prior CTLA-4 or PD-(L)1 -targeting immunotherapy
10. Known history of Human Immunodeficiency Virus, active tuberculosis, or other active infection requiring therapy at the time of inclusion
11. Positive tests for Hepatitis B surface antigen or Hepatitis C ribonucleic acid (RNA)
12. Underlying medical conditions that, in the investigator's opinion, will make the administration of study drug hazardous or obscure the interpretation of adverse events
13. Medical condition requiring the use of immunosuppressive medications, with the exceptions of intranasal and inhaled corticosteroids or systemic corticosteroids at physiological doses, which are not to exceed 10 mg/day of prednisone, or an equivalent corticosteroid. Steroids as premedication for hypersensitivity reactions (e.g., CT scan premedication) will be allowed
14. Use of other investigational drugs four weeks or five half lifes before study drug administration
15. Malignancy, other than urothelial cancer, in the previous 2 years, with a high chance of recurrence (estimated >10%). Patients with low risk prostate cancer (defined as Stage T1/T2a, Gleason score ≤ 6, and PSA ≤ 10 ng/mL) who are treatment-naive and undergoing active surveillance are eligible
16. Pregnant and lactating female patients
17. Major pelvic surgical procedure within 4 weeks prior to enrolment or anticipation of need for a major surgical procedure during the course of the study other than for diagnosis
18. Severe infections within 2 weeks prior to enrolment in the study including but not limited to hospitalization for complications of infection, bacteremia, or severe pneumonia |
1. Eerder bestraling op het bekken
2. Urotheel cel carcinoom tpv de hogere urinewegen
3. Uitgebreid CIS in de blaas
4. Beiderzijds hydronefrose
5. Eerdere intraveneuze chemotherapie voor blaaskanker
6. Een contra-indicatie voor een van de studie behandelingen of voor de mpMRI
7. Patienten met een actieve auto-immuun ziekte in de afgelopen 2 jaar. Patienten met diabetes mellitus, goed ingestelde hypo- of hyperthyreoïdie, vitiligo, psoriasis of andere milde huidziekten kunnen wel worden geincludeerd
8. Een voorgeschiedenis van een ernstige auto-immuun ziekte zoals IBD of myasthenia gravis
9. Eerdere behandeling met immuuntherapie gericht tegen CTLA-4 of PD-(L)1
10. Voorgeschiedenis met HIV, actieve TBC of een andere actieve infectie die behandeling behoeft ten tijde van inclusie
11. Positieve test voor Hepatitis B oppervlakte antigeen of Hepatitis C RNA
12. Onderliggende ziekte die de toediening van studie medicatie of de interpretatie van bijwerkingen bemoeilijkt volgens de onderzoeker
13. Medische conditie waar het gebruik van immuunsuppressieve medicatie voor nodig is (uitgezonderd zijn intanasale- of inhalatie corticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische dosis die niet hoger zijn dan 10mg/dag prednison of equivalent. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties zijn toegestaan)
14. Gebruik van andere studie medicatie 4 weken of vijfmaal de halfwaarde tijd van het middel voorafgaand aan start studie medicatie
15. Maligniteit in de afgelopen 2 jaar, anders dan urotheel cel carcinoom van de blaas, met een hoog risico op terugkeer (>10%). Patienten met een laag risico prostaat carcinoom (stadium T1/T2a, Gleason score ≤ 6 en PSA ≤ 10 ng/mL) die nog geen behandeling hebben ondergaan en actieve surveillance krijgen, zijn geschikt voor inclusie.
16. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
17. Grote pelviene operatie binnen 4 wegen voorafgaand aan inclusie, of de noodzaak tot een grote operatie tijdens de studie anders dan voor diagnostische doeleinden
18. Ernstige infectie binnen 2 weken voorafgaand aan inclusie, inclusief maar niet beperkt tot opname voor complicaties van een infectie, bacteriemie of ernstige pneumonie. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Efficacy defined as bladder-intact event-free survival (BI-EFS)
Primary endpoint readout will be BI-EFS. Events are defined as death by any cause, muscle-invasive recurrence in the bladder or in the ureter, distal of the crossing with the common iliac artery, nodal or distant recurrence, cystectomy, or switch to cisplatin-based chemotherapy. |
Effectiviteit, gedefinieerd als overleving met blaasbehoud zonder events. De volgende gebeurtenissen worden beschouwd als een event:
- Overlijden ongeacht de oorzaak
- Spierinvasie terugkeer van ziekte in de blaas of ureter, distaal van de kruising met de arteria iliaca communis
- Terugkeer van ziekte in de ymfeklieren of metastasen op afstand
- Cystectomie
- Overstap naar chemotherapie met cisplatin |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| BI-EFS will be determined starting from the initiation of the study drug by CT-imaging, mpMRI of the bladder and cystoscopy. At the time of analysis, patients without an event will be censored at the time point of their last CT, mpMRI of the bladder or cystoscopy assessment. |
| Overleving met blaasbehoud zonder events zal worden bepaald vanaf de initiatie van studie medicatie middels een CT-scan, mpMRI van de blaas en cystoscopie. Ten tijde van analyse zal bij een patient zonder event de laatste CT-scan, mpMRI van de blaas of cystoscopie worden beoordeeld. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy : other efficacy endpoints such as
- Recurrence-free survival (RFS), defined as time from start of therapy until the following events: muscle-invasive recurrence in the bladder or in the ureter, distal of the crossing with the common iliac artery, nodal or distant recurrence, switch to cisplatin-based chemotherapy or death by any cause. A decision to switch to cystectomy is not an event, as RFS is meant to provide a measurement of induction therapy efficacy.
- Overall survival (OS), defined as the time between the date of enrollment and the date of death. For subjects without documentation of death, OS will be censored on the last date the subject was known to be alive.
- The rate of NMIBC recurrence-free survival (RFS), overall survival (OS), and the rate of NMIBC will be established.
Safety
- Feasibility to proceed to CRT: assessed by CT-scanning and mpMRI after finalizing treatment with checkpoint inhibition, combined with clinical evaluation by the treating physician. When there is no progressive disease detected on imaging that would be prohibitive of bladder-sparing treatment (as judged by multidisciplinary assessment) and there are no medical contraindications to proceed with CRT, we consider CRT feasibile.
- Safety of CRT
- Safety of ipi/nivo
- Safety of CRT as consolidative therapy after induction ipi/nivo
All grade AEs both treatment- and non-treatment related will be provided as measured according to CTCAE 5.0.
Diagnostic value of mpMRI of the bladder
Tumor evaluation by AI based radiological assessment of pre- and on-treatment mpMRI will be established to identify nonresponding patients
Translational
Biomarkers – PD-L1, TMB, molecular subtypes, the predictive value ctDNA (in urine and plasma) and imaging biomarkers (AI) will be assessed for correlation with outcome (recurrence and OS)
Subjective measures
QoL and bladder function |
Effectiviteit : andere effectiviteits eindpunten zoals:
- Progressie-vrije overleving, gedefinieerd als de tijd tussen start van behandeling tot een van de volgende gebeurtenissen: spierinvasieve terugkeer van ziekte in de blaas of ureter, distaal van de kruising met de arteria iliaca communis, lymfeklieren of metastasen op afstand, overstap naar chemotherapie met cisplatine of overlijden ongeacht de oorzaak. De beslissing om toch een cystectomie te verrichten wordt niet als een event beschouwd, aangezien progressie-vrije overleving bedoeld is als effectiviteitsmaat voor inductie behandeling.
- Overleving, gedefinieerd als de tijd tussen de dag van inclusie en de dag van overlijden. Bij patienten waar niets is gedocumenteerd over overlijden zal overleving beoordeeld worden tot de laatste dag waarvan bekend is dat de patient nog in leven was.
- De hoeveelheid niet spierinvasieve urotheel cel carcinomen van de blaas
Veiligheid
- Haalbaarheid om door te gaan met chemoradiatie (CRT), beoordeeld op basis van CT, mpMRI en de inschatting van de behandelend arts na het afronden van immuuntherapie. Indien er geen progressie van ziekte is obv beeldvorming die CRT in de weg staat, en er zijn geen contra-indicaties om door te gaan met CRT, wordt CRT haalbaar geacht.
- Veiligheid van CRT
- Veiligheid van ipilimumab/nivolumab
- Veiligheid van CRT als consolidatieve behandeling na inductie met ipilimumab/nivolumab.
Bijwerkingen van alle graderingen worden bijgehouden, ongeacht of ze gerelateerd zijn aan studie behandeling. Bijwerkingen worden beoordeeld aan de hand van CTCAE 5.0.
De diagniostiche waarde van mpMRI van de blaas
Tumorevaluatie middels op kunstmatige intelligentie gebaseerde radiologische assessments zowel voorafgaand als tijdens behandeling zal worden gebruikt om nonresponders te kunnen identificeren.
Translationele eindpunten
Biomarkers – PD-L1, TMB, moleculaire subtypes, de predictieve waarde van ctDNA (in urine en plasma) en kunstmatige intelligentie zal beoordeeld worden om te zien of er een correlatie bestaat met terugkeer van ziekte en overleving
Subjectieve eindpunten
Kwaliteit van leven en blaasfunctie |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy
- RFS will be evaluated during follow-up
- OS will be evaluated during follow-up
- The rate of NMIBC will be evaluated once the last patient has ended therapy within this trial
Safety will be monitored from enrollment in the study and will be evaluated once the last patient has ended treatment in this trial
Diagnostic value of mpMRI will be evaluated once the last patient has had the last mpMRI
Translational endpoints will be evaluated once the last patient has ended therapy within this trial
Quality of life and bladder function will be evaluated once the last patient has filled out the last questionnaire |
Effectiviteit
- Progressie-vrije overleving zal geevalueerd worden tijdens follow-up
- Overleving zal geevalueerd worden tijdens follow-up
-De hoeveelheid niet spierinvasieve urotheel cel carcinomen van de blaas zal geevalueerd worden als de laatste patient behandeling binnen deze trial heeft afgerond
Veiligheid zal gemonitord worden vanaf inclusie en zal geevalueerd worden als de laatste patient behandeling binnen deze trial heeft afgerond
De diagnostiche waarde van mpMRI zal geevalueerd worden nadat de laatste mpMRI is gemaakt
Translationele eindpunten zullen geevalueerd worden als de laatste patient behandeling binnen deze trial heeft afgerond
Kwaliteit van leven en blaasfunctie zal geevalueerd worden als de laatste patient de laatste vragenlijst heeft ingevuld |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Laatste visite van de laatste patient |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
Print
