| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Aggressive and Indolent B-cell Malignancies |
| Tumori Aggressivi e Indolenti dei Linfociti B |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Phase II Signal Finding Study in B-Cell Malignancies |
| Studio di Fase II di ricerca del segnale nei Tumori dei Linfociti B |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061275 |
| E.1.2 | Term | Mantle cell lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008976 |
| E.1.2 | Term | Chronic lymphocytic leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 24.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10085128 |
| E.1.2 | Term | Follicular lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10058728 |
| E.1.2 | Term | Richter's syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To evaluate the safety and tolerability of zilovertamab vedotin
2. To evaluate the safety and tolerability of zilovertamab vedotin in combination with nemtabrutinib
3. To evaluate zilovertamab vedotin with respect to objective response rate
4. To evaluate zilovertamab vedotin in combination with nemtabrutinib with respect to objective response rate |
1. Valutare la sicurezza e la tollerabilità di zilovertamab vedotin
2. Valutare la sicurezza e la tollerabilità di zilovertamab vedotin in combinazione con nemtabrutinib
3. Valutare zilovertamab vedotin in relazione al tasso di risposta obiettiva
4. Valutare zilovertamab vedotin in combinazione con nemtabrutinib in relazione al tasso di risposta obiettiva |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate zilovertamab vedotin with respect to duration of response
2. To evaluate zilovertamab vedotin in combination with nemtabrutinib with respect to duration of response
3. To evaluate the safety and tolerability of zilovertamab vedotin |
1. Valutare zilovertamab vedotin in relazione alla durata della risposta
2. Valutare zilovertamab vedotin in combinazione con nemtabrutinib in relazione alla durata della risposta
3. Valutare la sicurezza e la tollerabilità di zilovertamab vedotin |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. For aggressive B-cell malignancies:
• Cohort A:
a. Has biopsy proven histologically confirmed MCL.
AND
b. Has relapsed or refractory disease after at least 2 prior systemic therapies
• Cohort B:
a. Has biopsy proven histologically confirmed RT
AND
b. Has relapsed or refractory disease after at least 1 prior systemic
therapy.
• Cohort C:
a. Has biopsy proven histologically confirmed MCL
AND
b. Has relapsed or refractory disease after at least 1 prior systemic therapy, has no prior exposure to a non-covalent BTKi.
2. For indolent B-cell malignancies, Part 1:
• Cohort D:
a. Has biopsy proven histologically confirmed FL Grade 1-3A
AND
b. Has relapsed or refractory disease after at least 2 prior systemic therapies and no other available therapy.
OR
c. Has histologically confirmed CLL
AND
d. Has relapsed or refractory disease after at least 2 prior systemic therapies and no other available therapy.
3. For indolent B-cell malignancies, Part 2:
• Cohort E:
a. Has biopsy proven histologically confirmed FL Grade 1-3A
AND
b. Has relapsed or refractory disease after at least 2 prior systemic therapies and no other available therapy.
• Cohort F:
a. Has histologically confirmed CLL
AND
b. Has relapsed c or refractory d disease after at least 2 prior systemic therapies and no other available therapy.
4. Disease status requirements:
• For Cohorts A and B:
a. Has PET positive disease verified by BICR at Screening
b. Has radiographically measurable disease per the Lugano Response Criteria, as assessed locally by the investigator and confirmed by BICR.
• For Cohort C:
a. Has PET positive assessed locally by investigator at Screening, defined as 4-5 on the Lugano 5-point scale.
b. Has radiographically measurable disease per the Lugano Response
Criteria
• For Cohort D and E:
a. Has radiographically measurable disease per the Lugano Response Criteria, OR
b. Has PET positive disease verified by BICR at Screening defined as 4-5 on a 5-point scale.
• For Cohorts D, and F: symptomatic disease that mandates treatment
• For Cohorts D (FL) and E: clinical features that mandate treatment such as high tumor burden according to the modified GELF criteria.
5. Participants who are HBsAg positive are eligible if they have received HBV antiviral therapy for at least 4 weeks and have undetectable HBV viral load prior to randomization.
For more inclusion criteria please refer to the protocol. |
1. Per i tumori maligni a cellule B aggressivi, devono essere soddisfatti i seguenti criteri:
1.1. Coorte A:
a. Presenta un MCL dimostrato dalla biopsia e istologicamente confermato secondo la classificazione OMS 2016 delle neoplasie dei tessuti ematopoietici e linfoidi.
E
b. Presenta una malattia recidivante o refrattaria dopo almeno 2 precedenti terapie sistemiche, incluso un BTKi, ed è in terapia post-CAR-T o non è idoneo per la terapia cellulare CAR-T per motivi clinici, logistici o per scelta del partecipante.
1.2. Coorte B:
a. Presenta un RT dimostrato dalla biopsia e istologicamente confermato secondo la classificazione OMS 2016 delle neoplasie dei tessuti ematopoietici e linfoidi.
E
b. Presenta una malattia recidivante o refrattaria dopo almeno 1 precedente terapia sistemica.
1.3. Coorte C:
a. Presenta un MCL dimostrato dalla biopsia e istologicamente confermato secondo la classificazione OMS 2016 delle neoplasie dei tessuti ematopoietici e linfoidi.
E
b. Presenta una malattia recidivante o refrattaria dopo almeno 1 precedente terapia sistemica e non è stato esposto in precedenza a un BTKi.
2. Per i tumori maligni a cellule B indolenti, Parte 1 (Ottimizzazione della pianificazione), devono essere soddisfatti i seguenti criteri:
2.1. Coorte D:
a. La biopsia si è dimostrata istologicamente confermata FL Grado 1-3A secondo la classificazione dell'OMS 2016 delle neoplasie dei tessuti ematopoietici e linfoidi
E
b. Presenta una malattia recidivante o refrattaria dopo almeno 2 terapie sistemiche precedenti e nessun'altra terapia disponibile.
OPPURE
c. Presenta una CLL istologicamente confermata secondo i criteri iwCLL 2018 [Hallek, M., et al 2018]
E
d. Presenta una malattia recidivante o refrattaria dopo almeno 2 terapie sistemiche precedenti e nessun'altra terapia disponibile.
3. Per i tumori maligni a cellule B indolenti, Parte 2 (Espansione dell'efficacia), devono essere soddisfatti i seguenti criteri:
3.1. Coorte E:
a. La biopsia si è dimostrata istologicamente confermata FL Grado 1-3A secondo la classificazione dell'OMS 2016 delle neoplasie dei tessuti ematopoietici e linfoidi
E
b. Presenta una malattia recidivante o refrattaria dopo almeno 2 terapie sistemiche precedenti e nessun'altra terapia disponibile.
3.2. Coorte F:
a. Presenta una CLL istologicamente confermata secondo i criteri iwCLL 2018 [Hallek, M., et al 2018]
E
b. Presenta una malattia recidivante o refrattaria dopo almeno 2 terapie sistemiche precedenti e nessun'altra terapia disponibile.
4. Requisiti dello stato della malattia:
- Per le Coorti A e B:
a. Presenta una malattia PET positiva verificata mediante BICR allo screening
b. Presenta una malattia misurabile radiograficamente secondo i Criteri di risposta della Classificazione di Lugano, in base alla valutazione locale dello sperimentatore e confermata da BICR
- Per la Coorte C:
a. Presenta una malattia PET positiva valutata localmente dallo sperimentatore allo screening, definita come 4-5 sulla scala a 5 punti di Lugano.
b. Presenta una malattia misurabile radiograficamente secondo i Criteri di risposta della Classificazione di Lugano
- Per la Coorte D (FL) ed E:
a. Presenta una malattia misurabile radiograficamente secondo i Criteri di risposta della Classificazione di Lugano,
OPPURE
b. Presenta una malattia PET positiva verificata mediante BICR allo screening definita come 4-5 su una scala a 5 punti.
Per le Coorti D (CLL), e F: malattia sintomatica che richiede il trattamento secondo i criteri iwCLL [Hallek, M., et al 2018]
- Per le coorti D (FL) ed E: caratteristiche cliniche che richiedono un trattamento come un elevato carico tumorale secondo i criteri GELF modificati.
5. I partecipanti HBsAg-positivi sono idonei se hanno ricevuto la terapia antivirale per l'HBV per almeno 4 settimane e hanno una carica virale HBV non rilevabile prima della randomizzazione/assegnazione.
Per ulteriori criteri di inclusione si prega di fare rifermento al protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has received solid organ transplant at any time.
2. Has clinically significant (ie, active) cardiovascular disease: cerebral vascular accident/stroke (<6 months prior to enrollment), myocardial infarction (<6 months prior to enrollment), unstable angina (<6 months
prior to enrollment), congestive heart failure (New York Heart Association Classification Class = II), or serious cardiac arrhythmia requiring medication.
3. In participants with prior allo-SCT, acute GVHD or ongoing evidence of chronic GVHD manifesting as Grade =2 serum bilirubin, Grade =3 skin involvement, or Grade =3 diarrhea or requiring systemic
immunosuppression for treatment/prophylaxis for their GVHD.
4. Has pericardial effusion or clinically significant pleural effusion.
5. Has ongoing Grade >1 peripheral neuropathy.
6. Has a demyelinating form of Charcot-Marie-Tooth disease.
7. Has a history of a second malignancy, unless potentially curative treatment has been completed with no evidence of malignancy for 2 years.
8. Participants with FL who have transformed to a more aggressive type of lymphoma.
9. Has received prior therapy with a ROR1-directed therapy.
10. Has contraindication to any of the study intervention components.
11. Has received prior systemic anticancer therapy, including investigational agents, within 5 half-lives or 4 weeks (if prior therapy was a monoclonal antibodies) or 2 weeks (small molecules like kinase inhibitors) prior to the first dose of study intervention.
12. Has received prior radiotherapy within 28 days of start of study intervention. Participants must have recovered from all radiation-related toxicities. A 1-week washout is permitted for palliative radiation (=2 weeks of radiotherapy) to non-CNS disease.
13. Has ongoing corticosteroid therapy exceeding 30 mg daily of prednisone equivalent. If taken, prednisone equivalent dosing of =30 mg daily must have been stable for at least 4 weeks prior to C1D1 unless corticosteroid treatment is required for lymphoma symptom control prior to C1D1. In that case, up to 100 mg per day of prednisone equivalent can be given for up to 5 days, and tumor assessments must have been completed prior to the start of corticosteroid treatment.
14. Has received a live or live-attenuated vaccine within 30 days before the first dose of study intervention. Administration of killed vaccines are allowed.
15. Has received a strong inhibitor or inducer of CYP3A4 (including itraconazole, ketoconazole, posaconazole, or voriconazole) within 7 days prior to C1D1 or expected requirement for chronic use of a strong CYP3A4 inhibitor or inducer until <30 days after the last IMP dose.
16. Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks before the first dose of study intervention.
17. Has known active CNS lymphoma involvement or active CNS involvement by lymphoma. Participants with prior CNS involvement are eligible if their CNS disease is in radiographic, cytological (for cerebrospinal fluid disease) and clinical remission.
18. Has an active infection requiring systemic therapy.
For more exclusion criteria please refer to the protocol. |
1. Si è sottoposto a trapianto di organo solido in qualsiasi momento.
2. Presenza di una malattia cardiovascolare clinicamente significativa (ovvero, attiva): accidente cerebrovascolare/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto miocardico (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile (<6 mesi prima dell'arruolamento), insufficienza cardiaca congestizia (Classe =II della Classificazione della New York Heart Association) o aritmia cardiaca grave che richieda farmaci.
3. Nei partecipanti con precedente SCT allogenico, GVHD acuto o evidenza in corso di GVHD cronico che si manifesta come bilirubina sierica di Grado =2, coinvolgimento cutaneo di Grado =3 o diarrea di Grado =3 o che richiede l'immunosoppressione sistemica per il trattamento/la profilassi del GVHD.
4. Presenta versamento pericardico o versamento della pleura clinicamente significativo.
5. Presenta neuropatia periferica di Grado >1 in corso
6. Presenta una forma demielinizzante della malattia di Charcot-Marie-Tooth.
7. Presenta un'anamnesi di un secondo tumore maligno, a meno che il trattamento potenzialmente curativo non sia stato completato senza evidenza di tumore maligno per 2 anni.
8. Partecipanti con FL che si è trasformato in un tipo più aggressivo di linfoma.
9. Ha ricevuto una precedente terapia mirata a ROR1.
10. Presenta controindicazioni a uno qualsiasi dei componenti del trattamento dello studio.
11. Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica, inclusi agenti sperimentali, entro 5 emivite o 4 settimane (se la terapia precedente era un
anticorpo monoclonale) o 2 settimane (piccole molecole come gli inibitori della chinasi) prima della prima dose di trattamento dello studio
12. Ha ricevuto una precedente radioterapia nelle 28 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio. I partecipanti devono essersi ristabiliti da tutte le tossicità correlate alle radiazioni
È consentito un washout di 1 settimana per la radioterapia palliativa (=2 settimane di radioterapia) per la malattia non a livello del SNC.
13. Sta ricevendo una terapia con corticosteroidi a una dose superiore a 30 mg al giorno di prednisone equivalente.
Sta ricevendo una terapia con corticosteroidi a una dose superiore a 30 mg al giorno di prednisone equivalente.
Se assunto, il dosaggio di prednisone equivalente di =30 mg al giorno deve essere stato stabile per almeno 4 settimane prima di C1D1, a meno che non sia necessario un trattamento con corticosteroidi per il controllo dei sintomi del linfoma prima di C1D1. In tal caso, possono essere somministrati fino a 100 mg al giorno di prednisone equivalente per un massimo di 5 giorni e le valutazioni del tumore devono essere state completate prima dell'inizio del trattamento con corticosteroidi.
14. Ha ricevuto un vaccino vivo o vivo attenuato nei 30 giorni precedenti la prima dose del trattamento dello studio. È consentita la somministrazione di vaccini inattivati.
15. Ha ricevuto un forte inibitore o induttore di CYP3A4 (inclusi itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo o voriconazolo) nei 7 giorni precedenti il C1D1 o è previsto il requisito di uso cronico di un forte inibitore o induttore di CYP3A4 fino a <30 giorni dopo l'ultima dose di IMP.
16. Sta partecipando attualmente o ha partecipato in passato a uno studio con un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale nelle 4 settimane precedenti alla prima dose del trattamento dello studio.
17. Presenta un coinvolgimento attivo del linfoma dell'SNC o un coinvolgimento attivo dell'SNC da parte del linfoma. I partecipanti con precedente coinvolgimento del SNC sono idonei se la loro malattia del SNC è in remissione radiografica, citologica (per la malattia del liquido cerebrospinale) e clinica.
18. Presenta un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
Per ulteriori criteri di esclusione si prega di fare rifermento al protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Percentage of participants with =1 adverse event (AE) [Cohorts C and D]
2. Percentage of participants discontinuing from study therapy due to AE (Cohorts C and D)
3. Percentage of participants with dose-limiting toxicity (DLT) [Cohort C]
4. Objective response rate (ORR) per Lugano Response Criteria as assessed by blinded independent central review (BICR)
5. ORR per International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL) Criteria as assessed by investigator |
1. Percentuale di pazienti con =1 evento avverso (AE) [Coorte C e D]
2. Percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento dovuto ad eventi avversi (Coorti C e D)
3. Percentuale di pazienti con tossicità dose-limitante (DLT) (Coorte C)
4. Tasso di risposta obiettiva (ORR) secondo i criteri di risposta della Classificazione di Lugano, come valutato mediante BICR
5. ORR secondo i criteri iwCLL, come valutato dallo sperimentatore |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 57 months
2. Up to approximately 57 months
3. Up to approximately 57 months
4. Up to approximately 57 months
5. Up to approximately 57 months |
1. Fino a circa 57 mesi
2. Fino a circa 57 mesi
3. Fino a circa 57 mesi
4. Fino a circa 57 mesi
5. Fino a circa 57 mesi |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Duration of response (DOR) per Lugano Response Criteria as assessed by BICR
2. DOR per iwCLL Criteria as assessed by investigator
3. Percentage of participants with =1 AE (Cohorts A, B, E, and F)
4. Percentage of participants discontinuing from study therapy due to AE (Cohorts A, B, E, and F) |
1. Durata della risposta (DOR) secondo i criteri di risposta della Classificazione di Lugano, come valutato mediante BICR
2. DOR secondo i criteri iwCLL, come valutato dallo sperimentatore
3. Percentuale di pazienti con = 1 evento avverso
4. Percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento dovuto ad evento avverso (Coorte A, B, E, e F) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 57 months
2. Up to approximately 57 months
3. Up to approximately 57 months
4. Up to approximately 57 months |
1. Fino a circa 57 mesi
2. Fino a circa 57 mesi
3. Fino a circa 57 mesi
4. Fino a circa 57 mesi |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Patient reported outcome; Anti-Drug Antibody testing, Receptor occupancy |
| Outcome riportato dal paziente; Test degli anticorpi anti-farmaco; Occupazione del recettore |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 26 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Peru |
| Singapore |
| United States |
| Estonia |
| Poland |
| Sweden |
| Spain |
| Czechia |
| Germany |
| Italy |
| Ireland |
| Portugal |
| Russian Federation |
| Turkey |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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