| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with Advanced FIGO Stage III‐IV High Grade Serous or Endometrioid Ovarian, Fallopian Tube, or Peritoneal Cancer After Standard First‐Line Treatment |
| Pacientes con cáncer de ovario seroso de alto grado o endometrioide, de trompa de Falopio o peritoneal avanzado (FIGO III-IV), tras tratamiento estándar de primera línea |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients Ovarian, Fallopian Tube, or Peritoneal Cancer |
| Pacientes con cáncer de ovario, de trompa de Falopio o peritoneal |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10007050 |
| E.1.2 | Term | Cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the agreement in HR status identification between VHIO 300 test and SOPHiA DDM HRD Solution. |
| Determinar la concordancia del estado de deficiencia en la HR determinado con la prueba VHIO 300 en comparación con la prueba SOPHiA DDM HRD Solution |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
* To assess the performance of VHIO 300 test as a diagnostic test for HR status identification in relation with SOPHiA DDM HRD Solution.
* To determine the association between the selection of groups of the VHIO 300 test (i.e., HRD and HRP) and efficacy outcomes.
* To study efficacy outcomes in discrepant cases (i.e., HRD by VHIO 300 test but HRP by SOPHiA DDM HRD Solution and HRP by VHIO 300 test but HRD by
SOPHiA DDM HRD Solution).
* To evaluate the failure rate for the VHIO 300 test and SOPHiA DDM HRD Solution.
* To evaluate the safety and tolerability of combining olaparib plus bevacizumab. |
* Evaluar la eficacia de la prueba VHIO 300 para diagnosticar el estado HRD, frente a la prueba SOPHiA DDM HRD Solution.
* Determinar la asociación entre la selección de grupos de la prueba VHIO 300 (p.ej. HRD y HRP) y resultados clínicos de eficacia.
* Evaluar los resultados de eficacia en los casos discrepantes (p.ej., HRD determinada con VHIO 300 pero HRP determinada con SOPHiA DDM HRD
Solution y HRP determinada con VHIO 300 pero HRD determinada con SOPHiA DDM HRD Solution).
* Analizar la tasa de fracaso de VHIO 300 y SOPHiA DDM HRD Solution
* Evaluar la seguridad y tolerabilidad de la combinación de olaparib y bevacizumab. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Females ≥18 years of age (at the time informed consent is obtained).
2. Capable of giving signed informed consent which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form and in this protocol.
3. Provision of signed and dated, written informed consent form prior to any mandatory study specific procedures, sampling, and analyses.
4. Patient with newly diagnosed high- grade serous or endometrioid ovarian cancer, primary peritoneal cancer and/or fallopian-tube cancer at an advanced stage: FIGO stage III or IV of the 2014 FIGO classification (see Appendix A).
5. Patient who has completed prior to enrolment first line platinum-taxane chemotherapy
6. Patient must be prior to enrolment without evidence of disease (NED) or in complete response (CR) or partial response (PR) from the first-line treatment. There should be no clinical evidence of disease progression (physical exam, imagery, CA-125) throughout her first-line treatment and prior to study enrolment.
‘Response’ is used throughout the protocol and refers to patients being, in the opinion of the Investigator, in clinical CR or PR on the post-treatment scan (at the end of platinum-based chemotherapy). Clinical CR is defined as no evidence of RECIST measurable or non-measurable disease on the post-treatment scan and a normal CA-125. PR is defined as ≥30% reduction in tumour volume demonstrated from the start to finish of chemotherapy OR no evidence of RECIST measurable disease on the post-treatment scan with a CA-125 which has not decreased to within the normal range.
7. Patient must be included at least 4 weeks and no more than 8 weeks after her last dose of chemotherapy (last dose is the day of the last infusion) and all major toxicities from the previous chemotherapy must have resolved to CTCAE grade 1 or better (except alopecia and peripheral neuropathy).
8. Formalin fixed, paraffin embedded (FFPE) tumour sample from the primary cancer must be available for central HR testing and test result must be available before inclusion.
9. Patients must have normal organ and bone marrow function measured within 7 days prior to administration of study treatment
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-1 within 14 days before enrolment (see Appendix B).
11. Patients must have a life expectancy ≥ 16 weeks.
12. Postmenopausal or evidence of non-childbearing status for women of childbearing potential: negative urine or serum pregnancy test within 7 days of study treatment and confirmed prior to treatment on day 1. |
1. Mujeres ≥18 años (en el momento de firmar el consentimiento informado).
2. Con capacidad para otorgar el consentimiento informado en el que se incluya el compromiso de cumplir los requisitos y restricciones descritas en dicho formulario, así como en el presente protocolo.
3. Provisión de un formulario de consentimiento informado firmado y fechado por escrito, previo a cualquiera de los procedimientos, extracción de muestras y análisis del estudio.
4. Pacientes con cáncer de ovario seroso de alto grado o endometrioide, cáncer peritoneal primario y/o de trompa de Falopio diagnosticado recientemente en estado avanzado: estadios FIGO III o IV según la clasificación FIGO de 2014.
5. Pacientes que hayan finalizado quimioterapia previa con platino más taxano de primera línea
6. Previamente a su inclusión en el estudio, las pacientes no deberán presentar evidencia de enfermedad (NED, por sus siglas en inglés), debiendo mostrar respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) a la primera línea de tratamiento. No debe existir evidencia clínica de progresión de enfermedad (examen físico, estudios de imagen, CA-125) durante la primera línea de tratamiento y con anterioridad a su inclusión en el estudio.
El término "respuesta" se emplea en el presente protocolo bajo la definición de aquellas pacientes que, en opinión del Investigador/a, muestran RP o RC en la prueba de imagen posterior al tratamiento (al final de la quimioterapia con platino). La "RC clínica" se determina cuando no hay evidencia de lesiones medibles y no medibles según los criterios RECIST en la prueba de imagen posterior al tratamiento y un CA-125 normal. "RP" se define como una reducción demostrada ≥30% del volumen del tumor entre el inicio de la quimioterapia hasta su finalización o cuando no existe evidencia de lesiones medibles según los criterios RECIST en la prueba de imagen posterior al tratamiento, con un CA-125 que no haya disminuido hasta el rango de normalidad.
7. Se deberá incluir a las pacientes entre las 4 y las 8 semanas posteriores a la última dosis de quimioterapia (la última dosis es el día de la última infusión) y todas las toxicidades importantes asociadas a la quimioterapia previa deberán haber sido reducidas a grado 1 o inferior de CTCAE (excepto la alopecia y la neuropatía periférica).
8. Se deberá disponer de una muestra de tumor fijado con formalina e incluido en parafina (FFPE) del tumor primario para realizar la prueba de HR, debiendo estar disponibles los resultados de la prueba previamente a la inclusión en el estudio.
9. Las pacientes deberán presentar una función medular y orgánica normal, analizada en los 7 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio
10. Estado funcional ECOG del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 en los 14 días anteriores a la inclusión.
11. Las pacientes deberán tener una esperanza de vida ≥ 16 semanas.
12. Estado posmenopáusico o evidencia de infertilidad para las mujeres en edad fértil: prueba de embarazo de orina o suero negativa en los siete días anteriores al inicio del tratamiento y confirmada antes del Día 1 de tratamiento. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Epithelial ovarian cancer with histologies as clear cell, carcinosarcoma or undifferentiated cancer.
2. Non-epithelial origin of the ovary, the fallopian tube or the peritoneum (i.e., germ cell tumours).
3. Ovarian tumours of low malignant potential (e.g., borderline tumours) or mucinous carcinoma.
4. Other malignancy unless curatively treated with no evidence of disease for ≥5 years except: adequately treated non-melanoma skin cancer, curatively treated in situ cancer of the cervix, ductal carcinoma in situ (DCIS), Stage 1, grade 1 endometrial carcinoma.
5. Major surgery within 2 weeks of starting study treatment and patients must have recovered from any effects of any major surgery.
6. Patients receiving any systemic chemotherapy or radiotherapy (except for palliative reasons) within 3 weeks prior to study treatment.
7. Any previous treatment with PARPi, including olaparib.
8. Prior history of hypertensive crisis (CTCAE grade 4) or hypertensive encephalopathy.
9. Clinically significant (e.g., active) cardiovascular disease, including:
a. Myocardial infarction or unstable angina within ≤ 6 months of enrolment,
b. New York Heart Association (NYHA) ≥ grade 2 congestive heart failure (CHF) (see Appendix C).
c. Poorly controlled cardiac arrhythmia despite medication (patient with rate controlled atrial fibrillation are eligible), or any clinically significant abnormal finding on resting ECG,
d. Peripheral vascular disease grade ≥ 3 (e.g., symptomatic and interfering with activities of daily living [ADL] requiring repair or revision).
10. Previous Cerebro-Vascular Accident (CVA), Transient Ischemic Attack (TIA) or Sub-Arachnoids Hemorrhage (SAH) within 6 months prior to enrolment.
11. History or evidence of haemorrhagic disorders within 6 months prior to enrolment.
12. History or clinical suspicion of brain metastases or spinal cord compression.
13. Significant traumatic injury during 4 weeks prior to enrolment.
14. Non-healing wound, active ulcer, or bone fracture.
15. History of VEGF therapy related abdominal fistula or gastrointestinal perforation or active gastrointestinal bleeding within 6 months prior to the first study treatment.
16. Current, clinically relevant bowel obstruction, including sub-occlusive disease, related to underlying disease.
17. Patient with evidence of abdominal free air not explained by paracentesis or recent surgical procedure.
18. Resting ECG indicating uncontrolled, potentially reversible cardiac conditions, as judged by the Investigator (e.g., unstable ischemia, uncontrolled symptomatic arrhythmia, congestive heart failure, QTcF prolongation >500 ms, electrolyte disturbances, etc.), or patients with congenital long QT syndrome.
19. Persistent toxicities (> CTCAE grade 2) caused by previous cancer therapy, excluding alopecia.
20. Patients with myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukaemia or with features suggestive of MDS/AML.
21. Patients with symptomatic uncontrolled brain metastases.
22. Patients considered a poor medical risk due to a serious, uncontrolled medical disorder, non-malignant systemic disease, or active, uncontrolled infection.
23. Patients unable to swallow orally administered medication and patients with gastrointestinal disorders likely to interfere with absorption of the study medication.
24. Immunocompromised patients, e.g., patients who are known to be serologically positive for human immunodeficiency virus (HIV).
25. Patients with known active hepatitis (i.e., Hepatitis B or C).
26. Concomitant use of known strong or moderate CYP3A inducers
27. Concomitant use of known strong CYP3A inhibitors (eg, itraconazole, telithromycin, clarithromycin, protease inhibitors boosted with ritonavir or cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) or moderate CYP3A inhibitors (eg, ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazole, verapamil). The required washout period prior to starting olaparib is 2 weeks.
28. Previous allogenic bone marrow transplant or double umbilical cord blood transplantation (dUCBT).
29. Whole blood transfusions in the last 120 days prior to entry to the study (packed red blood cells and platelet transfusions are acceptable).
30. Patients with a known hypersensitivity to the study treatment (i.e., olaparib and bevacizumab) or any of the excipients of the products.
31. Involvement in the planning and/or conduct of the study. |
1. Carcinoma de ovario epitelial con histología de células claras, carcinosarcoma o carcinoma no diferenciado.
2. Origen no epitelial del carcinoma de ovario, trompas de falopio o peritoneo (p.ej. tumores de células germinales).
3. Tumores de ovario con bajo potencial de malignidad (p.ej. tumores limítrofes) o carcinoma mucinoso.
4. Otras lesiones malignas, salvo que hayan sido tratadas con intención curativa, sin evidencia de enfermedad en los últimos ≥5 años, a excepción del: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, carcinoma del cuello uterino in situ tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (DCIS), carcinoma de endometrio en estadio 1, grado 1.
5. Cirugía mayor en las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, debiendo haberse recuperado las pacientes de los efectos de dicha cirugía.
6. Pacientes que reciban quimioterapia o radioterapia sistémica (excepto por razones paliativas) en las 3 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.
7. Todo tratamiento previo con PARPi, incluido el olaparib
8. Antecedentes de crisis hipertensivas (Grado CTCAE 4) o encefalopatía hipertensiva.
9. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluidos:
a. El infarto de miocardio o angina inestable en los ≤ 6 meses anteriores a la inclusión,
b. Insuficiencia cardíaca congestiva de grado ≥ 2 de la New York Heart Association (NYHA).
c. Arritmia cardíaca no controlada a pesar de la medicación (se podrá incluir a las pacientes con fibrilación auricular controlada) o cualquier alteración significativa en ECG.
d. Enfermedad vascular periférica ≥ 3 (p.ej. sintomática o que interfiera en las actividades de la vida diaria que requiera subsanación o revisión).
10. Accidente cerebrovascular (CVA), ataque isquémico transitorio (AIT) o hemorragia subaracnoidea (HSA) previa en los 6 meses anteriores a la inclusión en el estudio.
11. Antecedentes o evidencia de trastornos hemorrágicos en los 6 meses anteriores a la inclusión.
12. Antecedentes o sospecha clínica de metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal.
13. Lesión traumática significativa en los 4 meses anteriores a la inclusión.
14. Herida, úlcera activa o fractura ósea grave que no cicatrice.
15. Antecedentes de terapia VEGF relacionada con una fístula abdominal o perforación gastrointestinal o sangrado gastrointestinal en los 6 meses anteriores al primer tratamiento del estudio.
16. Obstrucción intestinal activa clínicamente relevante, incluyendo la enfermedad suboclusiva relacionada con enfermedad subyacente.
17. Paciente con evidencia de aire libre abdominal no explicado por paracentesis o un procedimiento quirúrgico reciente.
18. ECG que demuestre patologías cardíacas no controladas potencialmente reversibles, a juicio del Investigador/a (p.ej. isquemia inestable, arritmia sintomática no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, prolongación del QTcF> 500 ms, alteraciones electrolíticas, etc.) o pacientes con síndrome QT largo congénito.
19. Toxicidades persistentes (> grado CTCAE 2) causadas por una terapia oncológica previa, excluyendo la alopecia.
20. Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características que sugieran MDS/AML.
21. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas.
22. Pacientes con riesgo médico bajo debido a alguna patología médica grave no controlada, enfermedad sistémica no maligna o activa, o infección no controlada.
23. Pacientes que no puedan tragar por vía oral la medicación administrada, y pacientes con desórdenes gastrointestinales que probablemente interferirán en la absorción de la medicación del estudio.
24. Pacientes inmunosuprimidas, como las pacientes con prueba serológica positiva para el virus de inmunodeficiencia humano (VIH).
25. Pacientes con hepatitis conocida activa (p.ej. hepatitis B o C).
26. Uso concomitante de inductores conocidos de CYP3A fuertes o moderados
27. Uso concomitante de inhibidores de CYP3A conocidos fuertes (como el itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o moderados (como la ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El periodo de lavado requerido anterior al inicio del olaparib será de 2 semanas.
28. Trasplante alogénico previo de médula espinal o trasplante doble de sangre del cordón umbilical (dUCBT).
29. Trasfusiones de sangre entera en los últimos 120 días anteriores a la entrada en el estudio (se aceptarán las trasfusiones de paquete globular humano y plaquetas).
30. Pacientes con hipersensibilidad conocida al tratamiento del estudio (p.ej. olaparib y bevacizumab) o a alguno de los excipientes de los productos.
31. Implicación en la planificación y/o desarrollo del estudio.
32. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Percentage of HR status agreement between VHIO 300 test and SOPHiA DDM HRD Solution. The corresponding 95% confidence intervals (CI) will be reported. |
| Porcentaje de concordancia entre el estado de deficiencia en la HR determinado con la prueba VHIO 300 y con la prueba SOPHiA DDM HRD Solution. Se calcularán los intervalos de confianza al 95% (IC) correspondientes. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Along the study |
| A lo largo del estudio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
* Sensitivity, specificity, predictive positive and negative value of the VHIO 300 test, using SOPHiA DDM HRD Solution as a reference test.
* Progression free survival (PFS) and overall survival (OS) will be analysed in HRD and HRP groups, as determined by the VHIO 300 test.
PFS: time from the date of enrolment to the date of first documentation of disease progression or death due to any cause, whichever occurs first.
OS: time from the date of enrolment to the date of death due to any cause.
The progression of disease will be assessed by the Investigator according to the modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST 1.1) will be used.
* PFS and OS will be analysed in discrepant cases (i.e., HRD by VHIO 300 test but HRP by SOPHiA DDM HRD Solution and HRP by VHIO 300 test but HRD by SOPHiA DDM HRD Solution).
* Percentage of inconclusive results will be estimated for each test
* Assessment of adverse events (AEs) graded by the National Cancer Institute (NCI) CTCAE v5.0, serious adverse events (SAEs), abnormal vital signs,
abnormal ECG results, and evaluation of laboratory parameters. |
*Sensibilidad, especifidad, valor predictivo positivo y negativo de la prueba VHIO 300, empleando la prueba de SOPHiA DDM HRD Solutioncomo prueba de referencia.
* Se analizarán la supervivencia libre de progresión (SLE) y la supervivencia global (SG) en los grupos de HRD y HRP determinadas mediante la prueba VHIO 300.
SLE: periodo transcurrido desde la fecha de la primera progresión de enfermedad documentada o fallecimiento por cualquier causa, lo que suceda en primer lugar.
SG: periodo transcurrido desde la fecha de reclutamiento hasta la fecha de fallecimiento por cualquier causa.
La progresión de enfermedad será evaluada por el Investigador/a, de acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v.1.1
* La SLE y la SG se analizarán en los casos discrepantes (p.ej., HRD determinada con VHIO 300 pero HRP determinada con SOPHiA DDM HRD Solution y HRP determinada con VHIO 300 pero HRD determinada con SOPHiA DDM HRD Solution).
* Se calculará el porcentaje de resultados no concluyentes obtenidos con cada prueba.
* Evaluar los acontecimientos adversos (AA) según el grado del National Cancer Institute (NCI) CTCAE v5.0, acontecimientos adversos graves (AAG), signos vitales anormales, resultados ECG anormales y evaluación de parámetros analíticos. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
First End point wil be evaluated during the screening period of each patients
Other endpoint wil be evaluated along the clinicla trial |
El primer criterio de evaluación se evaluará durante el periodo de screening del paciente
El resto de criterios de evaluación, se evaluarán a lo largo del ensayo clínico |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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