| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Small Cell Lung Cancer (SCLC) |
| Cáncer de pulmón de células pequeñas en recaída (CPCP) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lung Cancer |
| Cáncer de pulmón |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10041067 |
| E.1.2 | Term | Small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine whether there is a difference in terms of overall survival (OS) between lurbinectedin as single agent (Group A) or the combination of lurbinectedin with
irinotecan (Group B) versus Investigator’s Choice (topotecan or irinotecan) (Group C) in patients with relapsed SCLC after failure of one prior platinumcontaining chemotherapy line. |
| Determinar si existe alguna diferencia en términos de supervivencia global (SG) entre la lurbinectedina administrada en monoterapia (grupo A) o la combinación de lurbinectedina más irinotecán (grupo B) versus la alternativa elegida por el investigador (topotecán o irinotecán) (grupo C) en los pacientes con CPCP recidivante tras fracasar una línea de quimioterapia previa con platino. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine whether there is a difference between lurbinectedin as single agent (Group A) or the combination of lurbinectedin with irinotecan (Group B) versus Investigator’s Choice (topotecan or irinotecan) (Group C) in patients with relapsed SCLC after failure of one prior platinum-containing chemotherapy line in terms of:
o Progression-free survival (PFS)
o Overall response rate (ORR) according to the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
(RECIST) v.1.1.
o Duration of response (DoR).
- To explore the antitumor activity (PFS, ORR and DoR) according to sensitive chemotherapy–free interval [CTFI]≥90 days) and resistant (CTFI<90 days) disease.
- To evaluate the safety profile in each study arm.
- To evaluate patient-reported outcomes (PRO).
- To explore the efficacy and safety/tolerability between each lurbinectedin arm versus each control arm subset (topotecan or irinotecan).
- To explore the efficacy and safety/tolerability between lurbinectedin arms. |
Determinar si existe alguna diferencia entre la lurbinectedina administrada en monoterapia (grupo A) o la combinación de lurbinectedina más irinotecán (grupo B) versus la alternativa elegida por el investigador (topotecán o irinotecán) (grupo C) en los pacientes con CPCP recidivante tras fracasar una línea de quimioterapia previa con platino en términos de:
oLa supervivencia sin progresión (SSP)
oLa tasa de respuesta global (TRG), conforme a los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) v. 1.1.
oLa duración de la respuesta (DdR)
•Explorar la actividad antitumoral (SSP, TRG y DdR) según la sensibilidad (intervalo sin quimioterapia [ISQT] ≥90 días) y la resistencia (ISQT <90 días) de la enfermedad.
•Evaluar el perfil de seguridad en cada grupo del estudio.
•Evaluar los resultados referidos por los pacientes (RRP).
•Explorar la eficacia y la tolerabilidad/seguridad entre cada grupo tratado con lurbinectedina versus cada (...). See protocol for full text |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
PHARMACOGENOMIC SUB-STUDY
The aim of the exploratory PGx analysis is to identify and/or validate molecular biomarkers associated with the clinical outcome to treatment with lurbinectedin singleagent or lurbinectedin in combination with irinotecan, compared with investigator’s choice (topotecan or irinotecan)
These molecular biomarkers would help to select future patients who might preferentially benefit from the lurbinectedin treatment combinations thus contributing to a more individualized medicine. |
| El objetivo del análisis FG exploratorio es identificar y/o validar los biomarcadores moleculares asociados a los resultados clínicos del tratamiento con lurbinectedina en monoterapia o con lurbinectedina en combinación con el irinotecán, en comparación con el tratamiento elegido por el investigador (topotecán o irinotecán). Estos biomarcadores moleculares ayudarán a seleccionar futuros pacientes que puedan preferentemente beneficiarse de las combinaciones de tratamiento de la lurbinectedina, lo que contribuye a una mayor personalización de la medicina. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Voluntary written informed consent of the patient obtained before any study-specific procedure.
2) Age ≥ 18 years.
3) Histologically or cytologically confirmed diagnosis of SCLC.
4) One prior line of platinum-containing chemotherapy with/without anti-PD-1 or anti-PD-L1 (Note: at least 70% of patients included in the study have to be pretreated with anti-PD-1 or anti-PD-L1).
5) Chemotherapy-free interval (CTFI, time from the last dose of first-line platinum-containing chemotherapy to the occurrence of progressive disease) ≥ 30 days (independent of the immunotherapy maintenance, if applicable).
6) Patients with history of CNS metastases can participate provided they are pretreated and radiologically stable (i.e., without evidence of progression) for at least 4 weeks by repeated imaging (note: repeated imaging should be performed during study screening), symptomatic, and without requirement of steroid treatment for at least 7 days before the first dose of study treatment.
7) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS ≤ 2
8) Adequate hematological, renal, metabolic and hepatic function:
a) Hemoglobin ≥ 9.0 g/dL [patients may have received prior red blood cell (RBC) transfusion, if clinically indicated]; absolute neutrophil count (ANC) ≥ 2.0 x 10^9/L, and platelet count ≥ 100 x 10^9/L.
b) Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) ≤ 3.0 x upper limit of normal (ULN).
c) Total bilirubin ≤ 1.5 x ULN or direct bilirubin ≤ ULN.
d) Albumin ≥ 3.0 g/dL.
e) Calculated creatinine clearance (CrCL) ≥ 30 mL/min (using Cockcroft and Gault’s formula).
9) At least three weeks since last prior antineoplastic treatment and recovery to grade ≤ 1 from any adverse event (AE) related to previous anticancer treatment (excluding sensory neuropathy, anemia, asthenia and alopecia, all grade ≤ 2) according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCICTCAE) v.5.
10) Prior radiotherapy (RT): At least two weeks since completion of prophylactic cranial irradiation (PCI), and to any other site not previously specified.
11) Evidence of non-childbearing status for women of childbearing potential (WOCBP). WOCBP must agree to use a highly effective contraceptive measure up to six months after treatment discontinuation. Valid methods to determine the childbearing potential, adequate
contraception and requirements for WOCBP partners are described in APPENDIX 2. Fertile male patients with WOCBP partners should use condoms during treatment and for four months following the last investigational medicinal product (IMP) dose. |
1) Consentimiento informado por escrito voluntario del paciente, obtenido antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2) Edad ≥18 años.
3) Diagnóstico de CPCP, confirmado histológicamente o citológicamente.
4) Una línea de quimioterapia previa con platino, con o sin tratamiento contra la PD-1 o el PD-L1 (nota: un 70 % como mínimo de los pacientes incluidos en el estudio tienen que haber recibido un tratamiento anterior anti-PD-1/anti-PD-L1).
5) Intervalo sin quimioterapia (ISQT, tiempo transcurrido desde la última dosis de la quimioterapia de primera línea con platino hasta la progresión de la enfermedad) ≥30 días (independientemente de la monoterapia de mantenimiento, en caso de haberla).
6) Los pacientes con antecedentes de metástasis en el SNC podrán participar en el estudio, siempre y cuando hayan sido tratados con anterioridad y estén radiológicamente estables (es decir, sin indicios de progresión) durante al menos 4 semanas repitiendo las pruebas de diagnóstico por la imagen (téngase en cuenta que la repetición de las pruebas de diagnóstico por la imagen debe hacerse durante la selección del estudio) no presenten sintomatología y no necesiten corticoesteroides durante al menos 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
7) Un EF según el Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este (ECOG) ≤2 (véase el APÉNDICE 1).
8) Funciones hematológica, renal, metabólica y hepática adecuadas.
a) Hemoglobina ≥9,0 g/dl (los pacientes pueden haber recibido una transfusión previa de eritrocitos [ERI], si está clínicamente indicado); cifra absoluta de neutrófilos (CAN) ≥2,0 × 10^9/l, y cifra de trombocitos ≥100 × 10^9/l.
b) Alanina-aminotransferasa (ALAT) y aspartato-aminotransferasa (ASAT) ≤3,0 × límite superior de la normalidad (LSN).
c) Bilirrubina total ≤1,5 × LSN o bilirrubina directa ≤LSN.
d) Albúmina sérica ≥3,0 g/l.
e) Aclaramiento de creatinina (ACr) calculado ≥30 ml/min (usando la fórmula de Cockcroft y Gault).
9) Al menos tres semanas desde el último tratamiento antineoplásico y recuperación hasta un grado ≤1 de cualquier acontecimiento adverso (AA) relacionado con el tratamiento antineoplásico previo (salvo la neuropatía sensitiva, la anemia, la astenia y la alopecia, todas ellas de grado ≤2) conforme a los criterios terminológicos comunes para los acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos (CTCAE del NCI), versión 5.
10) Radioterapia (RT) previa: al menos dos semanas desde la finalización de la radiación profiláctica craneal (RPC) y de cualquier otra localización no especificada previamente.
11) Pruebas de ausencia de embarazo para las mujeres fértiles. Las mujeres fértiles deben acceder a utilizar un método anticonceptivo de gran eficacia hasta seis meses después de la suspensión del tratamiento. En el APÉNDICE 2 se exponen los métodos válidos para determinar si una mujer es fértil, los métodos anticonceptivos adecuados y los requisitos para las parejas de mujeres fértiles. Los pacientes fértiles de sexo masculino con parejas fértiles de sexo femenino deben usar el preservativo durante el tratamiento y en los cuatro meses siguientes a la administración de la última dosis del medicamento en investigación (MI). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Platinum-naïve patients or patients pretreated with more than one prior chemotherapy regimen (including patients re-challenged with same initial regimen).
2) Prior treatment with lurbinectedin, trabectedin, PM14, or topoisomerase I inhibitors (irinotecan, topotecan, etc.).
3) Active or untreated CNS metastases and/or carcinomatous meningitis.
4) Patients with limited-stage disease who are candidates for local or regional therapy,
including PCI, thoracic RT or both, must have been offered that option and completed
treatment or refused it prior to randomization.
5) Concomitant diseases/conditions:
a) History or presence of unstable angina, myocardial infarction, congestive heart failure, or clinically significant valvular heart disease within last year.
b) Symptomatic arrhythmia or any uncontrolled arrhythmia requiring ongoing treatment.
c) Ongoing chronic alcohol consumption or cirrhosis with Child-Pugh score B or C.
d) Known Gilbert’s disease.
e) Active uncontrolled infection. Serious non-healing wound, ulcer or bone fracture. Presence of external drainages.
f) Ongoing, treatment-requiring, non-neoplastic chronic liver disease of any origin. For Hepatitis B, this includes positive tests for both Hepatitis B surface antigen (HBsAg) and quantitative Hepatitis B polymerase chain reaction (PCR). For Hepatitis C, this includes positive tests for both Hepatitis C antibody and quantitative Hepatitis C PCR. Subjects taking hepatitisrelated antiviral therapy within six months prior to the first dose of study drugs will also be excluded.
g) Intermittent or continuous oxygen requirement within two weeks prior to randomization. Patients with confirmed or suspected diagnosis of diffuse interstitial lung disease or pulmonary fibrosis.
h) Patients with a second invasive malignancy treated with chemotherapy and/or RT. Patients with a previous malignancy that was completely resected with curative intention three or more years prior to randomization, except treated in situ carcinoma of the cervix, basal or
squamous cell skin carcinoma, and in situ transitional cell bladder carcinoma and who has been continuously in remission since then will be permitted.
i) Limitation of the patient’s ability to comply with the treatment or to follow the protocol.
j) Documented or suspected invasive fungal infections requiring systemic treatment within 12 weeks of randomization.
k) Known human immunodeficiency virus (HIV) infection.
l) Any past or present chronic inflammatory colon and/or liver disease, past intestinal obstruction, pseudo or subocclusion or paralysis.
m) Evident symptomatic pulmonary fibrosis or interstitial pneumonitis, pleural or cardiac effusion rapidly increasing and/or necessitating prompt local treatment within seven days.
n) Active COVID-19 disease (this includes positive test for SARS-CoV-2 in nasopharyngeal/oropharyngeal swabs or nasal swabs by PCR).
o) Any other major illness that, in the Investigator’s judgment, will substantially increase the risk associated with the patient’s participation in this study.
6) RT in more than 35% of the bone marrow.
7) History of previous bone marrow and/or stem cell transplantation and allogenic transplant.
8) Patient has received a live or live-attenuated vaccine within 30 days before the first dose of study intervention. Administration of killed vaccines is allowed.
9) Impending need for RT (e.g., painful bone metastasis and/or risk of spinal cord compression).
10) History of allergy or hypersensitivity to any of the study drugs or any of their excipients.
11) Women who are pregnant or breast feeding and fertile patients (men and women) who are not able to use an effective method of contraception (see inclusion criterion
No.11). |
1) Pacientes tratados con más de un régimen previo de quimioterapia o los pacientes sin tratamiento previo con platino (incluidos los pacientes reexpuestos al mismo régimen inicial).
2) Tratamiento previo con lurbinectedina, trabectedina, PM14 o inhibidores de la topoisomerasa I (irinotecán, topotecán, etc.).
3) Metástasis en el SNC activas o no tratadas y/o meningitis carcinomatosa.
4) A los pacientes con un estadio de la enfermedad limitado, que son candidatos para un tratamiento local o regional, incluidas la RPC, la RT torácica o ambas, se les debe haber ofrecido esa opción y deben haber finalizado el tratamiento o haberlo rechazado antes de la aleatorización.
5) Enfermedades/afecciones concomitantes:
a) Antecedentes o presencia de angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva o valvulopatía cardíaca clínicamente significativa en el año anterior.
b) Arritmia sintomática o cualquier arritmia no controlada que requiera tratamiento.
c) Consumo de alcohol crónico activo o cirrosis de clase B o C según la escala de Child-Pugh.
d) Enfermedad de Gilbert diagnosticada.
e) Infección activa no controlada. Heridas graves que no cicatrizan, úlceras o fracturas óseas. Presencia de drenajes externos.
f) Hepatopatía crónica no neoplásica en curso que requiriera tratamiento de cualquier etiología. En el caso de la hepatitis B, esto incluye pruebas positivas tanto para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) como para la reacción en cadena de la polimerasa (RCP) cuantitativa de la hepatitis B. En el caso de la hepatitis C, esto incluye pruebas positivas tanto para el anticuerpo de la hepatitis C como para la RCP cuantitativa de la hepatitis C. También se excluirá a los sujetos bajo tratamiento antivírico para la hepatitis en los seis meses previos a la primera dosis de los fármacos del estudio.
g) Necesidad intermitente o continua de oxígeno en las dos semanas anteriores a la aleatorización. Pacientes con diagnóstico presunto o confirmado de neumopatía intersticial difusa o fibrosis pulmonar.
h) Pacientes con una segunda neoplasia maligna invasiva tratada con quimioterapia y/o RT. Se admitirá a los pacientes con una neoplasia maligna previa que se resecó por completo con intención curativa tres o más años antes de la aleatorización, excepto si se trata de un carcinoma del cuello uterino localizado y tratado, un carcinoma cutáneo basocelular o espinocelular y un carcinoma vesical de células transicionales localizado y que han estado continuamente en remisión desde entonces.
i) Limitación de la capacidad del paciente para cumplir con el tratamiento o para seguir el protocolo.
j) Infecciones micóticas invasivas, documentadas o presuntas, que hayan requerido tratamiento sistémico en las 12 semanas previas a la aleatorización.
k) Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
l) Cualquier enfermedad hepática o inflamación del colón crónica, u obstrucción, pseudooclusión, suboclusión o parálisis intestinales, previas o en curso.
m) Neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar sintomática evidente, efusión pleural o cardiaca que empeora a gran velocidad y/o que necesita de un tratamiento local urgente en el plazo de siete días.
n) Infección activa por el virus de la COVID-19 (esto incluye una prueba positiva para el virus de la SARS-CoV-2 mediante exudados orofaríngeos/nasofaríngeos o hisopado nasal mediante una RCP).
o) Cualquier otra enfermedad grave que, a juicio del investigador, aumente considerablemente el riesgo asociado a la participación del paciente en este estudio.
6) RT en más del 35 % de la médula ósea.
7) Antecedentes de trasplante de células madre y/o médula ósea y trasplante alogénico.
8) El paciente ha recibido una vacuna atenuada o una vacuna elaborada con microbios vivos en los 30 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. La administración de vacunas elaboradas con microbios muertos está permitida.
9) Necesidad imperiosa de una RT (por ejemplo, en caso de metástasis óseas dolorosas y/o riesgo de una compresión de la médula espinal).
10) Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o a sus excipientes.
11) Las mujeres embarazadas o en periodo de lactancia y los pacientes fértiles (hombres y mujeres) que no pueden utilizar un método anticonceptivo eficaz (véase el criterio de inclusión número 11). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall survival (OS) |
| Supervivencia global (SG), |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| -from the date of randomization to the date of death or last contact |
| - desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la muerte o el último contacto |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Progression-free survival (PFS)
Overall response rate (ORR)
Duration of response (DoR)
Treatment safety profile
Patient-reported outcomes (PRO)
Subgroup analyses: Subgroup analyses of efficacy and safety
Plasma pharmacokinetics (PK) of lurbinectedin, irinotecan and its metabolite SN-38
PK/PD correlation
Pharmacogenomics (PGx) |
• Supervivencia sin progresión (SSP)
• Tasa de respuesta global (TRG)
• Duración de la respuesta (DdR)
• Perfil de seguridad del tratamiento
• Resultados referidos por los pacientes (RRP)
• Análisis en subgrupos: análisis de eficacia y seguridad en subgrupos
• La farmacocinética (FC) plasmática de la lurbinectedina, el irinotecán y su metabolito SN-38
• Correlación FC/FD
• Farmacogenómica (FG) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
-Progression-free survival (PFS) from the date of randomization to the date of documented progression per RECIST v.1.1 or death
-Overall response rate (ORR) will be the best response obtained in any
evaluation according to RECIST v.1.1.
-(DoR) will be calculated from the date of first documentation of response per RECIST v.1.1 to the date of documented PD or death.
-AEs, serious adverse events (SAEs) and laboratory abnormalities-trough all study
-Patient-reported outcomes (PRO): at baseline and every six weeks (± one week) until EOT
-PK/PD correlation due to analysis plans, results will be presented in separate reports.
-Pharmacogenomics (PGx), correlation with the clinical response and outcome will be assessed after treatment |
• Supervivencia sin progresión (SSP). Desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha en la que se produzca una progresión documentada de la enfermedad conforme a los criterios RECIST v. 1.1 o fallezca el paciente
• Tasa de respuesta global (TRG), será la mejor respuesta obtenida en cualquier evaluación conforme a los criterios RECIST v. 1.1.
• Duración de la respuesta (DdR), desde la fecha en la que se documenta por primera vez una respuesta conforme a los criterios RECIST v. 1.1 hasta la fecha en la que se documenta una PE o la muerte.
• Perfil de seguridad del tratamiento. Los AA, los acontecimientos adversos graves (AAG) y las anomalías analíticas a lo largo del estudio
• Resultados referidos por los pacientes (RRP). en el momento basal y cada(...) See protocol for full text |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Lurbinectedina como agente único o Lurbinectedina en combinación con Irinotecán frente a la elección |
| Lurbinectedin Single-Agent or Lurbinectedin in Combination with Irinotecan vs. Investigator's Choice |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 71 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| United States |
| France |
| Poland |
| Bulgaria |
| Spain |
| Switzerland |
| Germany |
| Italy |
| Belgium |
| Georgia |
| Russian Federation |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
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