| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Small Cell Lung Cancer (SCLC) |
| Carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lung Cancer |
| Tumore al polmone |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10041067 |
| E.1.2 | Term | Small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine whether there is a difference in terms of overall survival (OS) between lurbinectedin as single agent (Group A) or the combination of lurbinectedin with irinotecan (Group B) versus Investigator’s Choice (topotecan or irinotecan) (Group C) in patients with relapsed SCLC after failure of one prior platinumcontaining chemotherapy line. |
| Determinare se vi è una differenza in termini di sopravvivenza globale (Overall Survival, OS) tra lurbinectedina in monoterapia (Gruppo A) e la combinazione di lurbinectedina con irinotecano (Gruppo B) rispetto alla scelta dello sperimentatore (topotecano o irinotecano) (Gruppo C) in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule (Small Cell Lung Cance, SCLC) recidivante dopo l’insuccesso di un precedente regime di chemioterapia contenente platino. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine whether there is a difference between lurbinectedin as single agent (Group A) or the combination of lurbinectedin with irinotecan (Group B) versus Investigator’s Choice (topotecan or irinotecan) (Group C) in patients with relapsed SCLC after failure of one prior platinum-containing chemotherapy line in terms of:
o Progression-free survival (PFS)
o Overall response rate (ORR) according to the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v.1.1.
o Duration of response (DoR).
- To explore the antitumor activity (PFS, ORR and DoR) according to sensitive chemotherapy–free interval [CTFI]=90 days) and resistant (CTFI<90 days) disease.
- To evaluate the safety profile in each study arm.
- To evaluate patient-reported outcomes (PRO).
- To explore the efficacy and safety/tolerability between each lurbinectedin arm versus each control arm subset (topotecan or irinotecan).
- To explore the efficacy and safety/tolerability between lurbinectedin arms. |
Determinare se vi è differenza tra lurbinectedina in monoterapia e la combinazione di lurbinectedina con irinotecano rispetto alla scelta del PI e in pz con SCLC recidivante dopo l’insuccesso di una predcedente chemioterapia con platino in termini di: PFS/ORR secondo i Criteri RECIST v.1.1/DoR:
Esplorare PFS, ORR e DoR in base alla malattia sensibile e resistente
Valutare il profilo di sicurezza in ciascun braccio
Valutare i PRO
Esplorare efficacia/sicurezza/tollerabilità tra ciascun braccio di lurbinectedina rispetto a ciascun braccio di controllo
Esplorare efficacia/sicurezza/tollerabilità tra i bracci di lurbinectedina nel caso in cui entrambi i bracci siano significativamente migliori del braccio di controllo per l’endpoint primario
Valutare la PK nei pz con lurbinectedina e/o irinotecano nei bracci sperimentali e di controllo
Valutare PK/PD nei pz con lurbinectedina e/o irinotecano nei bracci sperimentali e nei bracci di controllo, se del caso
Valutare la PGx |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacogenomics
Version: V 1.1.0
Date: 29/10/2021
Title: PHARMACOGENOMIC SUB-STUDY
Objectives: The aim of the exploratory PGx analysis is to identify and/or validatemolecular biomarkers associated with the clinical outcome to treatment with lurbinectedin singleagent or lurbinectedin in combination with irinotecan, compared with investigator's choice (topotecan or irinotecan) These molecular biomarkers would help to select future patients who might preferentially benefit from the lurbinectedin treatment combinations thus contributing to a more individualized medicine.
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Farmacogenomica
Versione: V 1.1.0
Data: 29/10/2021
Titolo: Sottostudio di farmacogenomica
Obiettivi: Lo scopo dell’analisi esplorativa PGx è identificare e/o convalidare i biomarcatori molecolari associati all’esito clinico del trattamento con lurbinectedina in monoterapia o lurbinectedina in combinazione con irinotecano, rispetto alla scelta dello sperimentatore (topotecano o irinotecano). Questi biomarcatori molecolari possono aiutare a selezionare futuri pazienti che potrebbero potenzialmente trarre benefico dalle combinazioni di trattamento con lurbinectedina e contribuire così a una terapia più personalizzata.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Voluntary written informed consent of the patient obtained before any study-specific procedure.
2) Age = 18 years.
3) Histologically or cytologically confirmed diagnosis of SCLC.
4) One prior line of platinum-containing chemotherapy with/without anti-PD-1 or anti-PD-L1 (Note: at least 70% of patients included in the study have to be pretreated with anti-PD-1 or anti-PD-L1).
5) Chemotherapy-free interval (CTFI, time from the last dose of first-line platinum-containing chemotherapy to the occurrence of progressive disease) = 30 days (independent of the immunotherapy maintenance, if applicable).
6) Patients with history of CNS metastases can participate provided they are pretreated and radiologically stable (i.e., without evidence of progression) for at least 4 weeks by repeated imaging (note: repeated imaging should be performed during study screening), symptomatic, and without requirement of steroid treatment for at least 7 days before the first dose of study treatment.
7) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS = 2
8) Adequate hematological, renal, metabolic and hepatic function:
a) Hemoglobin = 9.0 g/dL [patients may have received prior red blood cell (RBC) transfusion, if clinically indicated]; absolute neutrophil count (ANC) = 2.0 x 10^9/L, and platelet count = 100 x 10^9/L.
b) Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) = 3.0 x upper limit of normal (ULN).
c) Total bilirubin = 1.5 x ULN or direct bilirubin = ULN.
d) Albumin = 3.0 g/dL.
e) Calculated creatinine clearance (CrCL) = 30 mL/min (using Cockcroft and Gault’s formula).
9) At least three weeks since last prior antineoplastic treatment and recovery to grade = 1 from any adverse event (AE) related to previous anticancer treatment (excluding sensory neuropathy, anemia, asthenia and alopecia, all grade = 2) according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCICTCAE) v.5.
10) Prior radiotherapy (RT): At least two weeks since completion of prophylactic cranial irradiation (PCI), and to any other site not previously specified.
11) Evidence of non-childbearing status for women of childbearing potential (WOCBP). WOCBP must agree to use a highly effective contraceptive measure up to six months after treatment discontinuation. Valid methods to determine the childbearing potential, adequate
contraception and requirements for WOCBP partners are described in APPENDIX 2. Fertile male patients with WOCBP partners should use condoms during treatment and for four months following the last investigational medicinal product (IMP) dose. |
1) Consenso informato scritto volontario del paziente ottenuto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2) Età = 18 anni.
3) Diagnosi di SCLC confermata istologicamente o citologicamente.
4) Un precedente regime di chemioterapia contenente platino con/senza anti-PD-1 o anti-PD-L1 (nota: almeno il 70% dei pazienti inclusi nello studio deve essere stato sottoposto a un precedente trattamento con anti-PD-1 o anti-PD-L1).
5) Intervallo libero da chemioterapia (CTFI, tempo dall’ultima dose di chemioterapia di prima linea contenente platino alla progressione della malattia) = 30 giorni (indipendentemente dal mantenimento dell’immunoterapia, se applicabile).
6) I pazienti con anamnesi di metastasi al SNC possono partecipare purché siano stati sottoposti a un precedente trattamento e siano radiologicamente stabili (cioè senza evidenza di progressione) da almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (nota: l’imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), siano asintomatici e senza la necessità di trattamento con steroidi per almeno 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
7) Stato di validità (PS) secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = 2 (consultare l’APPENDICE 1).
8) Adeguata funzionalità ematologica, renale, metabolica ed epatica:
a) Emoglobina = 9,0 g/dl [i pazienti possono aver ricevuto una precedente trasfusione di globuli rossi (RBC), se clinicamente indicato]; conta assoluta dei neutrofili (ANC) = 2,0 x 109/l e conta piastrinica = 100 x 109/l.
b) Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) = 3,0 x il limite superiore di normalità (ULN).
c) Bilirubina totale = 1,5 x ULN o bilirubina diretta =ULN.
d) Albumina = 3,0 g/dl.
e) Clearance della creatinina calcolata (CrCL) = 30 ml/min (usando la formula di Cockcroft e Gault).
9) Almeno tre settimane dall’ultimo precedente trattamento antineoplastico e recupero al grado = 1 da qualsiasi evento avverso (Adverse Event, AE) correlato al precedente trattamento antitumorale (escluse neuropatia sensoriale, anemia, astenia e alopecia, tutti di grado = 2) secondo i Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI - CTCAE) v.5.
10) Precedente radioterapia (RT): almeno due settimane dal completamento dell’irradiazione cranica profilattica (Prophylactic Cranial Irradiation, PCI) e in qualsiasi altra sede non specificata in precedenza.
11) Evidenza di stato di non gravidanza per le donne in grado di procreare. Le donne in grado di procreare devono accettare di usare una misura contraccettiva altamente efficace fino a sei mesi dopo l’interruzione del trattamento. I metodi validi per determinare la possibile gravidanza, una contraccezione adeguata e i requisiti per i partner delle donne in grado di procreare sono descritti nell’APPENDICE 2. I pazienti maschi fertili con partner in grado di procreare devono usare il preservativo durante il trattamento e per quattro mesi dopo l’ultima dose di medicinale sperimentale (Investigational Medicinal Product, IMP). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Platinum-naïve patients or patients pretreated with more than one prior chemotherapy regimen (including patients re-challenged with same initial regimen).
2) Prior treatment with lurbinectedin, trabectedin, PM14, or topoisomerase I inhibitors (irinotecan, topotecan, etc.).
3) Active or untreated CNS metastases and/or carcinomatous meningitis.
4) Patients with limited-stage disease who are candidates for local or regional therapy, including PCI, thoracic RT or both, must have been offered that option and completed treatment or refused it prior to randomization.
5) Concomitant diseases/conditions:
a) History or presence of unstable angina, myocardial infarction, congestive heart failure, or clinically significant valvular heart disease within last year.
b) Symptomatic arrhythmia or any uncontrolled arrhythmia requiring ongoing treatment.
c) Ongoing chronic alcohol consumption or cirrhosis with Child-Pugh score B or C.
d) Known Gilbert’s disease.
e) Active uncontrolled infection. Serious non-healing wound, ulcer or bone fracture. Presence of external drainages.
f) Ongoing, treatment-requiring, non-neoplastic chronic liver disease of any origin. For Hepatitis B, this includes positive tests for both Hepatitis B surface antigen (HBsAg) and quantitative Hepatitis B polymerase chain reaction (PCR). For Hepatitis C, this includes positive tests for both Hepatitis C antibody and quantitative Hepatitis C PCR. Subjects taking hepatitisrelated antiviral therapy within six months prior to the first dose of study drugs will also be excluded.
g) Intermittent or continuous oxygen requirement within two weeks prior to randomization. Patients with confirmed or suspected diagnosis of diffuse interstitial lung disease or pulmonary fibrosis.
h) Patients with a second invasive malignancy treated with chemotherapy and/or RT. Patients with a previous malignancy that was completely resected with curative intention three or more years prior to randomization, except treated in situ carcinoma of the cervix, basal or
squamous cell skin carcinoma, and in situ transitional cell bladder carcinoma and who has been continuously in remission since then will be permitted.
i) Limitation of the patient’s ability to comply with the treatment or to follow the protocol.
j) Documented or suspected invasive fungal infections requiring systemic treatment within 12 weeks of randomization.
k) Known human immunodeficiency virus (HIV) infection.
l) Any past or present chronic inflammatory colon and/or liver disease, past intestinal obstruction, pseudo or subocclusion or paralysis.
m) Evident symptomatic pulmonary fibrosis or interstitial pneumonitis, pleural or cardiac effusion rapidly increasing and/or necessitating prompt local treatment within seven days.
n) Active COVID-19 disease (this includes positive test for SARS-CoV-2 in nasopharyngeal/oropharyngeal swabs or nasal swabs by PCR).
o) Any other major illness that, in the Investigator’s judgment, will substantially increase the risk associated with the patient’s participation in this study.
6) RT in more than 35% of the bone marrow.
7) History of previous bone marrow and/or stem cell transplantation and allogenic transplant.
8) Patient has received a live or live-attenuated vaccine within 30 days before the first dose of study intervention. Administration of killed vaccines is allowed.
9) Impending need for RT (e.g., painful bone metastasis and/or risk of spinal cord compression).
10) History of allergy or hypersensitivity to any of the study drugs or any of their excipients.
11) Women who are pregnant or breast feeding and fertile patients (men and women) who are not able to use an effective method of contraception (see inclusion criterion No.11). |
1.Pz naïve al platino o pz sottoposti a più di un precedente regime chemioterapico (compresi i pz trattati nuovamente con lo stesso regime iniziale
2.Precedente trattamento con lurbinectedina, trabectedina, PM14 o inibitori della topoisomerasi I
3.Metastasi al SNC attive o non trattate e/o carcinosi meningea
4.I pz con malattia in stadio limitato che sono candidati per la terapia locale o regionale, incluse PCI, RT toracica o entrambe, devono aver avuto la possibilità di tale opzione e devono aver completato il trattamento o averlo rifiutato prima della randomizzazione
5.Patologie/condizioni concomitanti:
a.Anamnesi o presenza di angina instabile, infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia o cardiopatia valvolare clinicamente significativa nell’ultimo anno
b.Aritmia sintomatica o qualsiasi aritmia non controllata che richieda un trattamento in corso
c.Consumo cronico di alcol o cirrosi con punteggio Child-Pugh B o C
d.Malattia di Gilbert nota
e.Infezione attiva non controllata. Ferita, ulcera cutanea o frattura ossea grave non in via di guarigione. Presenza di drenaggi esterni
f.Malattia epatica cronica non neoplastica di qualsiasi origine, in corso, che richiede trattamento. Per l’epatite B, ciò include test positivi sia per HBsAg sia per la PCR quantitativa dell’epatite B. Per l’epatite C, ciò include test positivi sia per l’anticorpo dell’epatite C sia per la PCR quantitativa dell’epatite C. Saranno esclusi anche i soggetti che assumono una terapia antivirale correlata all’epatite nei sei mesi precedenti la prima dose dei farmaci in studio
g.Fabbisogno di ossigeno intermittente o continuo nelle due settimane prima della randomizzazione. Pz con diagnosi confermata o sospetta di malattia polmonare interstiziale diffusa o fibrosi polmonare
h.Pz con un secondo tumore maligno invasivo trattati con chemioterapia e/o RT. Saranno consentiti pz con un precedente tumore maligno che sia stato completamente asportato con intenzione curativa almeno tre anni prima della randomizzazione e che sia stato continuamente in remissione da allora, eccetto il carcinoma della cervice in situ trattato, il carcinoma della pelle a cellule basali o squamose e il carcinoma della vescica a cellule transizionali in situ
i.Limitazione della capacità del paziente di aderire al trattamento o di seguire il protocollo.
j.Infezioni fungine invasive documentate o sospette che richiedono un trattamento sistemico entro 12 settimane dalla randomizzazione
k.Infezione nota all’HIV
l.Malattia infiammatoria cronica del colon e/o del fegato passata o presente, ostruzione intestinale pregressa, pseudo o subocclusione o paralisi
m.Evidente fibrosi polmonare sintomatica o polmonite interstiziale, versamento pleurico o cardiaco in rapido aumento e/o che richieda un tempestivo trattamento locale entro sette giorni
n.Malattia attiva da COVID-19 (ciò include test positivo per SARS-CoV-2 con tamponi nasofaringei/orofaringei o tamponi nasali mediante PCR)
o.Altra malattia grave che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterà sostanzialmente il rischio associato alla partecipazione del paziente a questo studio
6.RT in più del 35% del midollo osseo
7.Anamnesi di precedente trapianto di midollo osseo e/o di cellule staminali e trapianto allogenico
8.Vaccinazione con vaccino vivo o vaccino vivo attenuato nei 30 giorni precedenti la prima dose del trattamento in studio. È consentita la somministrazione di vaccini inattivati
9.Necessità imminente di RT (ad es., metastasi ossee dolorose e/o rischio di compressione del midollo spinale)
10.Anamnesi di allergia o ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi dei rispettivi eccipienti
11.Donne in gravidanza o che allattano al seno e pz in grado di procreare (uomini e donne) che non possono usare un metodo contraccettivo efficace (vedere CI n. 11) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall survival (OS)
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| Sopravvivenza globale (OS) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| -from the date of randomization to the date of death or last contact |
| dalla data di randomizzazione fino alla data del decesso o dell’ultimo contatto |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Patient-reported outcomes (PRO); Overall response rate (ORR); Duration of response (DoR); Treatment safety profile; Plasma pharmacokinetics (PK) of lurbinectedin, irinotecan and its metabolite SN-38; PK/PD correlation; Pharmacogenomics (PGx); Progression-free survival (PFS) |
| Esiti riferiti dai pazienti (PRO); Tasso di risposta globale (ORR); Durata della risposta (DoR); Profilo di sicurezza del trattamento; Farmacocinetica plasmatica (PK) di lurbinectedina, irinotecano e del suo metabolita SN-38; Correlazione PK/PD; Farmacogenomica (PGx); Sopravvivenza libera da progressione (PFS) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Patient-reported outcomes (PRO): at baseline and every six weeks (± one week) until EOT; it will be the best response obtained in any evaluation according to RECIST v.1.1.; From the date of first documentation of response per RECIST v.1.1 to the date of documented PD or death.; AEs, serious adverse events (SAEs) and laboratory abnormalities will be detected during all study; Evaluated using a sporadic sampling scheme in patients treated in the experimental arms.; PK/PD correlation due to analysis plans, results will be presented in separate reports.; Correlation with the clinical response and outcome will be assessed after treatment; Progression-free survival (PFS) from the date of randomization to the date of documented progression per RECIST v.1.1 or death |
| Il questionario LCSS sarà analizzato al basale e ogni sei settimane (± una settimana) fino all’EOT.; Ottenuta in qualsiasi valutazione secondo i criteri RECIST v 1.1; Dalla data della prima documentazione della risposta secondo i criteri RECIST v.1.1; AE, eventi avversi gravi (Serious AE, SAE) e anomalie di laboratorio saranno rilevati durante tutto lo studio; Valutata utilizzando uno schema di campionamento sporadico in pazienti trattati nei bracci sperimentali.; I dettagli saranno forniti in piani di analisi PK/PD di popolazione e i risultati verranno presentati in rapporti separati.; Sarà valutata la loro correlazione con la risposta clinica e l’esito clinico dopo il trattamento.; Dalla data di randomizzazione alla data di progressione documentata secondo i criteri RECIST v.1.1 o di mor |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Lurbinectedin Single-Agent or Lurbinectedin in Combination with Irinotecan vs. Investigator’s Choice |
| Lurbinectedin Single-Agent or Lurbinectedin in Combination with Irinotecan vs. Investigator’s Choice |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 18 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 71 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| United States |
| France |
| Poland |
| Bulgaria |
| Spain |
| Switzerland |
| Germany |
| Italy |
| Belgium |
| Georgia |
| Russian Federation |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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