| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Unresectable stage III (IIIA-N2, IIIB, IIIC) KRAS p.G12C non-small cell lung cancer |
| Cáncer de pulmón no microcítico estadio III (IIIA-N2, IIIB, IIIC) KRAS p.G12C no resecables |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lung cancer called "non-small cell lung cancer (NSCLC)" not operable with KRAS mutation |
| Cáncer de pulmón llamado "cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)" no operable con mutación KRAS |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029519 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage III |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| •To evaluate the efficacy of induction treatment of AMG510 (Sotorasib) plus AMG510 (Sotorasib) treatment post-induction as measured by Progression Free Survival at 12 months (PFS12) |
| •Evaluar la eficacia del tratamiento de inducción de AMG510 (Sotorasib) más el tratamiento con AMG510 (Sotorasib) después de la inducción, medido por la Supervivencia libre de progresión a los 12 meses (SLP12). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To evaluate the Overall response rate (ORR) of AMG510 (Sotorasib) as measured by investigator after induction treatment.
-To evaluate the Overall Survival (OS) rate at 1 year and 2 years of treatment with AMG510 (Sotorasib)
-To evaluate the sites of first failure
-To evaluate the safety and tolerability of AMG510 (Sotorasib)
-To evaluate number of patients that become resectable after induction treatment |
•Evaluar la tasa de respuesta global (ORR) de AMG510 (Sotorasib) medida por el investigador después del tratamiento de inducción.
•Evaluar la tasa de supervivencia general (SG) al año y a los 2 años de tratamiento con AMG510 (Sotorasib)
•Evaluar la localización de la primera recaída.
•Evaluar la seguridad y tolerabilidad de AMG510 (Sotorasib)
•Evaluar el número de pacientes que se vuelven resecables después del tratamiento de inducción. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female, aged ≤ 80 years old
2. ECOG performance status of 0-1
3. Histologically or cytologically confirmed, unresectable Stage III (IIIA-N2, IIIB and IIIC) NSCLC according to 8th version of the International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology
4. Patients who have documentation of KRAS p.G12C prior to enrollment. This determination can be done either by solid or liquid biopsy.
5. No prior treatment for unresectable Stage III (IIIA-N2, IIIB and IIIC) NSCLC.
6. Having a life expectancy ≥ 12 weeks
7. Patients must be ineligible for concurrent chemo-radiotherapy because of:
a. Tumor size ≥ 5 cm and lymph node N2 involvement
b. The target lesion has to be bulky disease and/or more than 35% of the total volume of the two lungs should receive more than 20 Gy (V20) or inadequate pulmonary function
c. Interstitial Lung diseases
d. Prior treatment with thoracic radiotherapy for any reason
e. Or under decision of a tumor committee as inappropriate due to local characteristics to perform treatment upfront
8. PET-CT at baseline is mandatory to confirm the absence of distant disease and to confirm unresectable disease
9. PET-CT positive mediastinic adenopathies must be histologically confirmed. Mediastinic involvement could be considered without histological test when no margin can be distinguished in the lymph node mass.
10. Brain CT or MRI is mandatory
11. Patients with at least 1 measurable lesion, as defined by RECIST v1.1.
12. Adequate hematologic and organ function defined by the following laboratory results obtained within 14 days prior to enrollment:
• Absolute neutrophil count (ANC) Neutrophils ≥ 1500 cells/μL (without granulocyte colony-stimulating factor support within 10 days of laboratory test used to determine eligibility)
• Lymphocyte count ≥ 500/μL.
• Platelet count ≥ 100,000/μL (without transfusion within 2 weeks of laboratory test used to determine eligibility)
• Haemoglobin ≥ 9.0 g/dL (without transfusion within 2 weeks of laboratory test used to determine eligibility)
• INR or aPTT ≤ 1.5 × upper limit of normal (ULN). This applies only to patients who are not receiving therapeutic anticoagulation; patients receiving therapeutic anticoagulation should be on a stable dose.
• AST, ALT, and alkaline phosphatase ≤ 2.5 times the upper limit of normal (ULN), except if alkaline phosphatase >2.5 times the ULN, then AST and/or ALT must be ≤ 1.5 × ULN
• Serum bilirubin ≤ 1.0 × ULN. Patients with known Gilbert disease who have serum bilirubin level < 3 × ULN may be enrolled.
• Serum creatinine ≤ 1.5 × ULN
13. All patients are notified of the investigational nature of this study and signed a written informed consent in accordance with institutional and national guidelines, including the Declaration of Helsinki prior to any trial-related intervention.
14. Willingness and ability to comply with scheduled visits and study procedures
15. For female patients of childbearing potential, a negative pregnancy test must have been documented prior to enrollment (within 14 days prior to enrollment).
16. For female patients of childbearing potential, agreement (by patient and/or partner) to use a highly effective form(s) of contraception that results in a low failure rate (< 1% per year) when used consistently and correctly, and to continue its use for 7 days after the last dose of AMG510 (Sotorasib). No hormonal methods and preferably barrier method always containing a spermicide, intrauterine device (IUD): intrauterine hormone-releasing system (IUS), bilateral tubal occlusion, vasectomized partner (on the understanding that this is the only one partner during the whole study duration), and sexual abstinence.
17. For male patients with female partners of childbearing potential, agreement (by patient and/or partner) to use a highly effective form(s) of contraception that results in a low failure rate [< 1% per year] when used consistently and correctly, and to continue its use for 7 days after the last dose of AMG510 (Sotorasib).
18. Women who are not postmenopausal (≥ 12 months of non−therapy-induced amenorrhea) or surgically sterile must have a negative serum pregnancy test result within 14 days prior to enrollment.
19. QTc interval must be ≤ 470 msec in females and ≤ 450 msec in males, based on the average obtained from three ECG. |
1. Hombre o mujer de edad ≤ 80
2. ECOG (Performance status) de 0 o 1
3. Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) no escamoso en estadio III (IIIA-N2, IIIB and IIIC) no resecable, confirmado histológica o citológicamente, según la octava versión del Manual de estadificación en oncología torácica de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón
4. Pacientes que tengan documentación de KRAS p.G12C antes de la inclusión. Esta determinación puede realizarse mediante biopsia sólida o líquida.
5. Sin tratamiento previo para el estadio III irresecable (IIIA-N2, IIIB and IIIC) NSCLC.
6. Tener una esperanza de vida ≥ 12 semanas.
7. Los pacientes no deben ser elegibles para quimio-radioterapia concurrente debido a:
a. Tamaño del tumor ≥ 5 cm y afectación del ganglio linfático N2
b. La lesión diana debe ser una enfermedad voluminosa y / o más del 35% del volumen total de los dos pulmones debe recibir más de 20 Gy (V20) o una función pulmonar inadecuada
c. Enfermedades pulmonares intersticiales
d. previo con radioterapia torácica por cualquier motivo
e. bajo la decisión de un comité de tumores como inapropiado debido a las características locales para realizar el tratamiento por adelantado
8. La PET-TC al inicio del estudio es obligatoria para confirmar la ausencia de enfermedad a distancia y para confirmar la enfermedad irresecable.
9. Las adenopatías mediastínicas positivas para PET-CT deben confirmarse histológicamente. La afectación mediastínica podría considerarse sin prueba histológica cuando no se puede distinguir ningún margen en la masa ganglionar
10. La tomografía computarizada o la resonancia magnética del cerebro son obligatorias
11. Pacientes con al menos 1 lesión medible, según lo definido por RECIST v1.1.
12. Función hematológica y orgánica adecuada definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días anteriores a la inscripción:
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) Neutrófilos ≥ 1500 células / μL (sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de los 10 días posteriores a la prueba de laboratorio utilizada para determinar la elegibilidad)
• Recuento de linfocitos ≥ 500/μL.
• Recuento de plaquetas ≥ 100,000/μL (sin transfusión dentro de las 2 semanas posteriores a la prueba de laboratorio utilizada para determinar la elegibilidad)
• Hemoglobina ≥ 9.0 g/dL (sin transfusión dentro de las 2 semanas anteriores a la prueba de laboratorio utilizada para determinar la elegibilidad)
• INR or aPTT ≤ 1.5 × límite superior de normalidad (LSN). Esto se aplica solo a pacientes que no están recibiendo anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben recibir una dosis estable.
• AST, ALT, fosfatasa alcalina ≤ 2.5 times the upper limit of normal (LSN), excepto si fosfatasa alcalina >2.5 veces el LSN, luego AST y/o ALT debe ser ≤ 1.5 × LSN
• Bilirrubina sérica≤ 1.0 × LSN.Se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica <3 × LSN.
• Suero de creatinina ≤ 1.5 × LSN
13. Todos los pacientes son notificados de la naturaleza de investigación de este estudio y firman un consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas institucionales y nacionales, incluida la Declaración de Helsinki antes de cualquier intervención relacionada con el ensayo.
14. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas y los procedimientos del estudio.
15. Para las pacientes en edad fértil, se debe haber documentado una prueba de embarazo negativa antes de la inclusión.
16. Para las pacientes en edad fértil, el acuerdo de usar una forma o formas de anticoncepción altamente efectivas que resulten en una baja tasa de falla (<1% por año) cuando se usan de manera consistente y correcta, y continuar con su uso durante 7 días después de la última dosis de AMG510. Sin métodos hormonales y preferiblemente método de barrera que siempre contenga un espermicida, dispositivo intrauterino (DIU): sistema de liberación de hormonas intrauterinas (SIU), oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada y abstinencia sexual.
17. En el caso de los pacientes varones con parejas femeninas en edad fértil, el acuerdo de utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz que dé como resultado una tasa de fracaso baja [<1% por año] cuando se utiliza de forma constante y correctamente, y continuar su uso durante 7 días después de la última dosis de AMG510.
18. Women who are not postmenopausal or surgically sterile must have a negative serum pregnancy test result within 14 days prior to enrollment. Las mujeres que no son posmenopáusicas o que están estériles quirúrgicamente deben tener un resultado de prueba de embarazo en suero negativo dentro de los 14 días anteriores a la inclusión.
19. El intervalo QTc debe ser ≤ 470 mseg en mujeres y ≤ 450 mseg en varones, basado en el promedio obtenido de tres ECG. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients with a known sensitizing mutation in the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene, ALK translocations or ROS1 mutations
2. Weight loss >10% within the previous 3 months
3. Patients with uncontrolled neuropathy (sensory) grade 2 or greater regardless of cause according to CTCAE v5.0
4. Major surgery within 28 days of study day 1
5. Significant gastrointestinal disorder that results in significant malabsorption, requirement for intravenous alimentation, or inability to take oral medication
6. Significant cardiovascular disease, such as New York Heart Association cardiac disease (Class II or greater), myocardial infarction within 6 months prior to study day 1, unstable arrhythmias or unstable angina
7. Ongoing cardiac dysrhythmias of CTCAE grade ≥2, uncontrolled atrial fibrillation of any grade or QTcF interval > 470ms
8. Severe infections within 4 weeks prior to randomization including, but not limited to hospitalization for complications of infection, bacteremia or severe pneumonia
9. Therapeutic oral or intravenous antibiotics within 2 weeks prior to randomization
10. Patients with any concomitant and uncontrolled medical disorder
11. Patients with vena cava syndrome 12. Malignant pleural or pericardial effusion: both will be considered as suggestive of metastatic disease. Also, are excluded those with negative cytology but being exudates. Patients with non-visible by thoracic X-ray pleural effusion or too small to be safely punctured could be included.
13. Prior treatment with anti-neoplasic drugs
14. Malignancies other than NSCLC within 3 years prior to enrollment (except for adequately treated non-melanoma skin cancer, basal cell cancer, carcinoma in situ of the cervix, localized prostate cancer treated surgically with curative intent, which were allowed within 3 years)
15. Women who are pregnant, lactating, or intending to become pregnant during the study.
16. Positive test for HIV. All patients will be tested for HIV prior to inclusion into the study; patients who test positive for HIV will be excluded from the clinical study.
17. Patients with active hepatitis B (chronic or acute; defined as having a positive hepatitis B surface antigen [HBsAg] test at screening) or hepatitis C.
-Patients with past hepatitis B virus (HBV) infection or resolved HBV infection (defined as the presence of hepatitis B core antibody [HBcAb] and absence of HBsAg) are eligible only if they are negative for HBV DNA.
-Patients positive for hepatitis C virus (HCV) antibody are eligible only if PCR is negative for HCV RNA.
18. Active tuberculosis.
19. Any other diseases, metabolic dysfunction, physical examination finding, or clinical laboratory finding giving reasonable suspicion of a disease or condition that contraindicates the use of an investigational drug or that may affect the interpretation of the results or renders the patient at high risk from treatment complications.
20. Patients with illnesses or conditions that interfere with their capacity to understand follow and/or comply with study procedures.
21. Known or suspected hypersensitivity to drugs with similar chemical structures to the study drug
22. Evidence of any other disorder or significant laboratory finding that makes the patient undesirable to participate in the study
23. Use of strong inducers of CYP3A4 (including herbal supplements such as St John’s wort) within 14 days of half-lives (whichever is longer) prior to study day 1
24. Use of proton pump inhibitors within 14 days to study day 1 |
1. Pacientes con una mutación sensibilizante conocida en el gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), translocaciones ALK o mutaciones ROS1
2. Pérdida de peso> 10% en los 3 meses anteriores
3. Pacientes con neuropatía no controlada (sensorial) grado 2 o mayor independientemente de la causa según CTCAE v5.0
4. Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al día 1 del estudio
5. Trastorno gastrointestinal significativo que resulta en malabsorción significativa, necesidad de alimentación intravenosa o incapacidad para tomar medicamentos por vía oral.
6. Trastorno gastrointestinal significativo que resulta en malabsorción significativa, necesidad de alimentación intravenosa o incapacidad para tomar medicamentos por vía oral.
7. Arritmias cardíacas en curso de grado CTCAE ≥2, fibrilación auricular no controlada de cualquier grado o intervalo QTcF> 470 ms 8. Infecciones graves en las 4 semanas anteriores a la aleatorización, incluida, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
9. Antibióticos orales o intravenosos terapéuticos en las 2 semanas anteriores a la aleatorización
10. Pacientes con cualquier trastorno médico concomitante y no controlado.
11. Pacientes con síndrome de vena cava
12. Derrame pleural o pericárdico maligno: ambos se considerarán sugestivos de enfermedad metastásica. Además, se excluyen aquellos con citología negativa pero siendo exudados. Se podrían incluir pacientes con derrame pleural no visible por radiografía de tórax o demasiado pequeño para ser perforado de forma segura.
13. Tratamiento previo con fármacos antineoplasicos
14. Enfermedades malignas distintas del CPNM dentro de los 3 años anteriores a la inscripción (excepto el cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, el cáncer de células basales, el carcinoma in situ del cuello uterino, el cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa, que se permitieron dentro de los 3 años)
15. Mujeres embarazadas, en período de lactancia o con intención de quedar embarazadas durante el estudio.
16. Prueba positiva de VIH. A todos los pacientes se les hará la prueba del VIH antes de ser incluidos en el estudio; los pacientes que den positivo en la prueba del VIH serán excluidos del estudio clínico.
17. Pacientes con hepatitis B activa (crónica o aguda; definida como una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positiva en el screening) o hepatitis C.
-Los pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por el VHB resuelta (definida como la presencia del anticuerpo del núcleo de la hepatitis B [HBcAb] y la ausencia de HBsAg) son elegibles solo si son negativos para el ADN del VHB.
-Los pacientes positivos para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC)
son elegibles solo si la PCR es negativa para el ARN del VHC
18. Tuberculosis activa.
19. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que dé una sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un medicamento en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o que ponga al paciente en alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
20. Pacientes con enfermedades o afecciones que interfieran con su capacidad para comprender, seguir y / o cumplir con los procedimientos del estudio.
21. Hipersensibilidad conocida o sospechada a fármacos con estructuras químicas similares al fármaco en estudio
22. Evidencia de cualquier otro trastorno o hallazgo de laboratorio significativo que haga que el paciente no desee participar en el estudio.
23. Uso de inductores potentes de CYP3A4 (incluidos suplementos a base de hierbas como la hierba de San Juan) dentro de los 14 días de vida media (lo que sea más largo) antes del día 1 del estudio
24. Uso de inhibidores de la bomba de protones dentro de los 14 días para estudiar el día 1 |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| -PFS will be defined as the time from the date of first dose of induction treatment until the date of first objective disease progression or death. The PFS12 will be defined as the Kaplan-Meier estimate of PFS at 12 months. Progression will be evaluated according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 |
| -La SLP se definirá como el tiempo desde la fecha de la primera dosis del tratamiento de inducción hasta la fecha de la primera progresión objetiva de la enfermedad o la muerte. La SLP12 se definirá como la estimación de Kaplan-Meier de la SLP a los 12 meses. La progresión se evaluará de acuerdo con los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| PFS: from the date of first dose of induction treatment until the date of first objective disease progression or death |
| La SLP se definirá como el tiempo desde la fecha de la primera dosis del tratamiento de inducción hasta la fecha de la primera progresión objetiva de la enfermedad o la muerte |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Overall response rate (ORR) is defined as the proportion of patients who have a partial or complete response to therapy; it does not include stable disease and is a direct measure of drug tumoricidal activity.
-Overall Survival (OS) rate of live patients from enrollment until 1 year and 2 years of treatment.
- Sites of first failure
-To evaluate the safety and tolerability of AMG510 (Sotorasib)
-To evaluate number of patients that become resectable after induction treatment |
- La tasa de respuesta global (ORR) se define como la proporción de pacientes que tienen una respuesta parcial o completa a la terapia; no incluye enfermedad estable y es una medida directa de la actividad antitumoral del fármaco.
-Tasa de supervivencia global (SG) de pacientes vivos desde la inscripción hasta 1 año y 2 años de tratamiento.
- Sitios de primer fracaso
-Evaluar la seguridad y tolerabilidad de AMG510 (Sotorasib)
-Evaluar el número de pacientes que se vuelven resecables después del tratamiento de inducción. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
-ORR: from the start of trial treatment of AMG510 across all time points until the end of trial Treatment
-Overall Survival (OS) rate time from enrollment until 1 year and 2 years of treatment with AMG510 (Sotorasib)
-Sites of first failure form enrollment until first failure
-Adverse events according to CTCAE v5.0
- Number of patients that become resectabel afther induction treatment: time from the end of induction treatment until the end of study. |
-ORR: desde el inicio del tratamiento de prueba de AMG510 en todos los puntos de tiempo hasta el final del tratamiento de prueba
-Tiempo de tasa de supervivencia general (SG) desde la inscripción hasta 1 año y 2 años de tratamiento con AMG510 (Sotorasib)
-Sitios de inscripción de formulario de primer error hasta el primer error
-Eventos adversos según CTCAE v5.0
- Número de pacientes que se pueden ser resecables después del tratamiento de inducción: tiempo desde el final del tratamiento de inducción hasta el final del estudio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Open-label, non-randomised, exploratory, phase II, multi-centre clinical trial |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 20 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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