| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Acute graft versus host disease (GVHD) |
| Enfermedad aguda de injerto contra huésped (EICH) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| inflammatory disorder |
| Trastorno inflamatorio |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Immune system processes [G12] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10075160 |
| E.1.2 | Term | Graft versus host disease in gastrointestinal tract |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10075161 |
| E.1.2 | Term | Graft versus host disease in GI tract |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10066264 |
| E.1.2 | Term | Acute graft versus host disease in intestine |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10066260 |
| E.1.2 | Term | Acute graft versus host disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary Objective:
To assess safety and tolerability of apraglutide in subjects with SR GI-aGVHD of the mid-lower GI tract who are treated with SS and with RUX for 0–3 days
Key Efficacy Objective:
To evaluate the SR GI-aGVHD response rate at Day 56 in subjects with SR GI-aGVHD Grade II to IV (Mount Sinai aGVHD International Consortium [MAGIC]; Harris 2016) treated with apraglutide, SS, and RUX compared with SS and RUX alone (BAT) |
Objetivo primario:
Evaluar la seguridad y tolerabilidad de apraglutida en sujetos con SR GI-aGVHD del tracto GI medio-inferior que son tratados con SS y con RUX durante 0 a 3 días.
Objetivo clave de eficacia:
Evaluar la tasa de respuesta SR GI-aGVHD en el día 56 en sujetos con SR GI-aGVHD Grado II a IV (Mount Sinai aGVHD International Consortium [MAGIC]; Harris 2016) tratados con apraglutida, SS y RUX en comparación con SS y RUX solos (BAT) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key Secondary Objectives:
•Evaluate the SR GI-aGVHD response rate at Days 14,28,90,120,150, & 180 in subjects with GI-aGVHD treated with apraglutide and BAT compared with BAT
•Estimate overall GVHD response rate at Days 14,28,56,90,120,150, & 180
•Estimate duration of response from Day 56
Secondary Efficacy Objectives:
•Assess durability of GI response:
-Assess time to complete GI-GVHD response and FFS
-Assess individual course of GI-GVHD response and overall GVHD response at Days 14, 28, 56, 90, 120, 150, and 180
-GI-GVHD response in subjects retreated due to GI-GVHD flare up to Day 180 post initial apraglutide dose
•Incidence of GI-GVHD flare up to Day 180 following earlier cessation due to complete response
•Assess duration of response from Day 29, non relapse mortality, overall survival, individual time courses, doses of BAT up to Day 90 post-initial apraglutide dose and nutrition status
•Measure incidence of infections,sepsis,malignancy relapse, secondary malignancies |
Objetivos secundarios clave:
• Evaluar la tasa de respuesta SR GI-aGVHD en los días 14, 28, 90, 120, 150 y 180 en sujetos con GI-aGVHD tratados con apraglutida y BAT en comparación con BAT
• Estimar la tasa de respuesta general a la EICH en los días 14, 28, 56, 90, 120, 150 y 180
• Estimar la duración de la respuesta a partir del día 56
Objetivos secundarios de eficacia:
• Evaluar la durabilidad de la respuesta GI:
-Evaluar el tiempo para completar la respuesta GI-GVHD y FFS
-Evaluar el curso individual de la respuesta GI-GVHD y la respuesta general GVHD en los días 14, 28, 56, 90, 120, 150 y 180
-Respuesta de GI-GVHD en sujetos que se retiraron debido a un brote de GI-GVHD hasta el día 180 después de la dosis inicial de apraglutida
• Incidencia de brote de GI-GVHD hasta el día 180 después del cese anterior debido a una respuesta completa
... |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed informed consent for this trial prior to any trial specific assessment. A signed assent form will also be required for any subjects under the age of 18 years
2. Male or female subjects aged 12 years or above at the time of consent and who weigh a minimum of 40 kg
3. Have undergone alloSCT from any donor source (matched unrelated donor, sibling, haplo-identical) using bone marrow, peripheral blood stem cells, or cord blood. Recipients of non-myeloablative, myeloablative, and reduced intensity conditioning are eligible
4. Evident myeloid and platelet engraftment (confirmed prior to trial medication start):
a) Absolute neutrophil count >1000/mm3
AND
b) Platelets ≥20,000/mm3
Use of growth factor supplementation (granulocyte-colony stimulating factor and granulocyte-macrophage-colony stimulating factor) and transfusion support is allowed
5. Histologically diagnosed GI-aGVHD at screening (with clinically confirmed SR GI-aGVHD at RUX start and prior to apraglutide start) defined as subjects administered SS, given alone or combined with calcineurin inhibitors (CNI) and either:
a) Disease progression based on organ assessment after 3 days
OR
b) Did not improve after 7 days of treatment with MP 2mg/kg/day equivalent,
OR
c) Progressed to a new organ after treatment with MP 2 mg/kg/day equivalent for skin and upper GI-aGVHD,
OR
d) Recurred during or after a steroid taper
All subjects must have Stage 1–4 lower GI-aGVHD at enrollment
6. Treated with SS plus RUX (RUX at the recommended dose twice daily for 0–3 days). CNI are allowed as co-medication, if needed
7. Women of childbearing potential must agree to use a highly effective method of contraception during the trial and for 4 weeks after the EOT visit. Such methods include combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation (oral, intravaginal, transdermal); progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation (oral, injectable, implantable); intrauterine device; intrauterine hormone-releasing
system; bilateral tubal occlusion; vasectomized partner. To be considered sterilized or infertile, females must have undergone surgical sterilization (bilateral tubectomy, hysterectomy, or bilateral ovariectomy) or be post-menopausal (defined as at least 12 months amenorrhea
without an alternative medical cause, may be confirmed with follicle-stimulating hormone test in case of doubt). Women who do not engage in heterosexual intercourse will be allowed to join the trial without contraception following a thorough discussion with the Investigator to determine if this is feasible for the subject. The following methods are not considered acceptable methods of contraception: calendar, ovulation, symptothermal, post-ovulation methods, withdrawal (coitus interruptus), spermicides only, and lactational amenorrhea method
8. Male subjects with a female partner of childbearing potential must commit to practice methods of contraception and abstain from sperm donation during the trial and for 2 weeks after the EOT visit.
Nevertheless, if their partners are women of childbearing potential, they must agree to practice contraception and use a highly effective method of contraception during the trial and for 4 weeks after the EOT visit.
Such methods include combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation (oral, intravaginal, transdermal); progestogen-only hormonal
contraception associated with inhibition of ovulation (oral, injectable, implantable); intrauterine device; intrauterine hormone-releasing system; bilateral tubal occlusion |
1. Consentimiento informado firmado para este ensayo antes de cualquier evaluación específica del ensayo. También se requerirá un formulario de consentimiento firmado para cualquier sujeto menor de 18 años
2. Sujetos masculinos o femeninos de 12 años o más en el momento del consentimiento y que pesen un mínimo de 40 kg.
3. Se han sometido a alloSCT de cualquier donante (donante no emparentado compatible, hermano, haploidéntico) utilizando médula ósea, células madre de sangre periférica o sangre de cordón. Los receptores de acondicionamiento no mielosupresor, mielosupresor y de intensidad reducida son elegibles
4. Injerto evidente de mieloide y plaquetas (confirmado antes del inicio de la medicación del ensayo):
a) Recuento absoluto de neutrófilos> 1000 / mm3
Y
b) Plaquetas ≥20.000 / mm3
Se permite el uso de suplementos de factor de crecimiento (factor estimulante de colonias de granulocitos y factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos) y apoyo transfusional
5. GI-aGVHD diagnosticada histológicamente en el cribado (con SR GI-aGVHD clínicamente confirmada al inicio de RUX y antes del inicio de apraglutida) definidos como sujetos a los que se les administró SS, solo o combinado con inhibidores de la calcineurina (ICN) y:
a) Progresión de la enfermedad basada en la evaluación de órganos después de 3 días
O
b) No mejoró después de 7 días de tratamiento con MP equivalente a 2 mg / kg / día,
O
c) Progresó a un nuevo órgano después del tratamiento con MP 2 mg / kg / día equivalente para piel y GI superior-aGVHD,
O
d) Recurrida durante o después de una disminución gradual de esteroides.
Todos los sujetos deben tener GI-aGVHD inferior en etapa 1 a 4 al momento de la inscripción
6. Tratados con SS más RUX (RUX a la dosis recomendada dos veces al día durante 0 a 3 días). Los CNI se permiten como co-medicación, si es necesario
7. Las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el ensayo y durante las 4 semanas posteriores a la visita al EOT. Dichos métodos incluyen anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal, transdérmica); anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable, implantable); dispositivo intrauterino; liberación de hormonas intrauterinas
sistema; oclusión tubárica bilateral; pareja vasectomizada. Para ser consideradas esterilizadas o infértiles, las mujeres deben haberse sometido a esterilización quirúrgica (tubectomía bilateral, histerectomía u ovariectomía bilateral) o ser posmenopáusicas (definida como amenorrea de al menos 12 meses).
sin una causa médica alternativa, se puede confirmar con una prueba de hormona estimulante del folículo en caso de duda). A las mujeres que no mantengan relaciones heterosexuales se les permitirá participar en el ensayo sin anticoncepción después de una discusión exhaustiva con el investigador para determinar si esto es factible para el sujeto. Los siguientes métodos no se consideran métodos anticonceptivos aceptables: calendario, ovulación, sintotérmico, métodos post-ovulación, abstinencia (coitus interruptus), espermicidas solamente y método de amenorrea de la lactancia.
8. Los sujetos masculinos con una pareja femenina en edad fértil deben comprometerse a practicar métodos anticonceptivos y abstenerse de la donación de esperma durante el ensayo y durante 2 semanas después de la visita al EOT.
Sin embargo, si sus parejas son mujeres en edad fértil, deben aceptar practicar la anticoncepción y utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el ensayo y durante 4 semanas después de la visita al EOT.
Dichos métodos incluyen anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal, transdérmica); hormonal de progestágeno solo
anticoncepción asociada con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable, implantable); dispositivo intrauterino; sistema de liberación de hormonas intrauterinas; oclusión tubárica bilateral |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Treatment with any systemic GVHD therapy other than SS and RUX including methotrexate and mycophenolate mofetil. For subjects on GVHD prophylaxis (ciclosporin A, tacrolimus, sirolimus, everolimus, or anti-thymocyte globulin) this medication can be continued
2. Concomitant treatment with Janus kinase inhibitor therapy for any other indication after initiation of current alloSCT conditioning
3. Presence of any systemic corticosteroid therapy for indications other than aGVHD within 7 days prior to screening. Low doses of prednisolone/hydrocortisone for adrenal suppression are allowed
4. Failed alloSCT within the past 6 months before randomization
5. Presence of SR GI-aGVHD occurring after non-scheduled donor lymphocyte infusion administered for pre-emptive treatment of malignancy recurrence
6. Previous administration of any investigational treatment agent within 30 days prior to screening or within five half-lives of the trial medication, whichever is greater. Subjects who have received placebo in a previous study during this period may be included.
7. Known or suspected hypersensitivity to GLP-1 or GLP-2 analogs or apraglutide excipients
8.Any use of enteral glutamine or growth factors such as native GLP-2, GLP-1 or GLP-2 and GLP-1 analogs within 6 months prior to randomization
9.Inability to understand or adhere to the trial visit schedules and other protocol requirements, including subjects not willing to comply due to drug/alcohol abuse or any condition that would interfere with full participation in the trial, including administration of trial medication and attending required trial visits; pose a significant risk to the subject; or interfere with interpretation of trial data
10. Less than 2 weeks anticipated survival at screening
11.Known significant respiratory disease including subjects who are on mechanical ventilation or who have known resting O2 saturation <90% by pulse-oximetry on room air
12.Presence of severely impaired renal function requiring dialysis, or has an estimated creatinine clearance <29 mL/min/1.73m2 measured or calculated by the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equation (CKD-EPI; confirmed within 48 hours prior to randomization)
13.Presence of decompensated liver cirrhosis Child-Pugh Class B and C
14.Clinically significant or uncontrolled cardiac disease including acute myocardial infarction within 6 months prior to randomization, uncontrolled hypertension, New York Heart Association Class III or IV congestive heart failure, unstable angina within last 6 months prior to screening, or presence of severe arrhythmia
15.Requirement for vasopressor or inotropic support (within 30 days to randomization)
16.Presence of uncontrolled cholestatic disorders or unresolved sinusoidal obstructive syndrome/veno-occlusive disease of the liver
17.Presence of relapsed primary malignancy, or treatment for relapse after the alloSCT, or requirement for rapid immune suppression withdrawal as pre-emergent treatment of early malignancy relapse
18.Presence of newly diagnosed malignancies (intestinal- or liver malignancies) or history of chronic gall bladder or bile duct inflammation or biliary obstruction unless cholecystectomy was performed prior to screening
19.Presence of GI tumors or colonic polyps that are not removed
20.Presence of an active uncontrolled infection such as active viral infection (confirmed by peripheral blood viral load) including Epstein Barr virus, SARS-COV-2 virus, human immunodeficiency virus, hepatitis B virus, or hepatitis C virus. Cytomegalovirus reactivation is permitted as long as no evidence of pulmonary disease is present. Please refer to protocol.
21.Known chronic GVHD
22.Known active gut inflammation not related to GI-aGVHD
23.History of progressive multifocal leuko-encephalopathy
24.Known pregnant or nursing (lactating) women
25.Known major abdominal surgery in the last 6 months prior to screening (surgical feeding tube placement or other minimally invasive surgery allowed)
26.History of clinically significant intestinal adhesions increasing the risk of GI obstruction and/or GI contrast trial(s) suggesting subacute intestinal obstruction or stricture within 6 months prior to screening
27.Presence of severe constipation (no stool in the past 48 hours prior to randomization) which is not managed by dietary recommendations, laxatives or cathartic medications
28.History of intestinal pseudo-obstruction and refractory coeliac disease (within 6 months prior to screening)
29.Any previous use of GLP-2 analogues or known ADA
30.Liver enzyme deviation as described in the exclusion criterion #29 in the protocol |
1. Tratamiento con cualquier terapia sistémica de EICH que no sea SS y RUX, incluidos metotrexato y micofenolato de mofetilo. Para los sujetos que reciben profilaxis de la EICH (ciclosporina A, tacrolimus, sirolimus, everolimus o globulina antitimocitos), se puede continuar con este medicamento.
2. Tratamiento concomitante con terapia con inhibidor de la cinasa de Janus para cualquier otra indicación después del inicio del acondicionamiento de alloSCT actual
3. Presencia de cualquier tratamiento con corticosteroides sistémicos para indicaciones distintas de la aGVHD dentro de los 7 días previos al cribado. Se permiten dosis bajas de prednisolona / hidrocortisona para la supresión suprarrenal
4. alloSCT fallido en los últimos 6 meses antes de la aleatorización
5. Presencia de SR GI-aGVHD que ocurre después de una infusión de linfocitos de donante no programada administrada para el tratamiento preventivo de la recurrencia de malignidad
6. Administración previa de cualquier agente de tratamiento en investigación dentro de los 30 días previos a la selección o dentro de las cinco semividas del medicamento del ensayo, lo que sea mayor. Se pueden incluir sujetos que hayan recibido placebo en un estudio anterior durante este período.
7. Hipersensibilidad conocida o sospechada a GLP-1 o análogos de GLP-2 o excipientes de apraglutida
8.Cualquier uso de glutamina enteral o factores de crecimiento como GLP-2, GLP-1 o análogos de GLP-2 y GLP-1 nativos dentro de los 6 meses previos a la aleatorización.
9. Incapacidad para comprender o cumplir con los horarios de visitas del ensayo y otros requisitos del protocolo, incluidos los sujetos que no están dispuestos a cumplir debido al abuso de drogas / alcohol o cualquier condición que interfiera con la participación total en el ensayo, incluida la administración de la medicación del ensayo y la asistencia requerida. visitas de prueba; plantean un riesgo significativo para el sujeto; o interferir con la interpretación de los datos del ensayo
10. Menos de 2 semanas de supervivencia anticipada en el cribado
11.Enfermedad respiratoria significativa conocida, incluidos los sujetos que reciben ventilación mecánica o que tienen una saturación de O2 en reposo conocida <90% mediante pulsioximetría en el aire ambiente.
12.Presencia de insuficiencia renal grave que requiere diálisis, o tiene un aclaramiento de creatinina estimado <29 ml / min / 1,73 m2 medido o calculado por la ecuación de Colaboración de Epidemiología de Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI; confirmado dentro de las 48 horas previas a la aleatorización)
13.Presencia de cirrosis hepática descompensada Child-Pugh Clase B y C
14. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa o no controlada, incluido el infarto agudo de miocardio en los 6 meses anteriores a la aleatorización, hipertensión no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association, angina inestable en los últimos 6 meses antes del cribado o presencia de arritmia grave.
15.Requisito de apoyo vasopresor o inotrópico (dentro de los 30 días posteriores a la aleatorización)
16.Presencia de trastornos colestásicos no controlados o síndrome obstructivo sinusoidal no resuelto / enfermedad venooclusiva del hígado
17.Presencia de neoplasia maligna primaria recidivante, o tratamiento para la recidiva después del alloSCT, o necesidad de una retirada rápida de la inmunosupresión como tratamiento preemergente de la recidiva maligna temprana.
18.Presencia de neoplasias malignas recién diagnosticadas (neoplasias intestinales o hepáticas) o antecedentes de inflamación crónica de la vesícula biliar o del conducto biliar u obstrucción biliar, a menos que se haya realizado una colecistectomía antes de la selección.
19.Presencia de tumores GI o pólipos colónicos que no se extirpan
20.Presencia de una infección activa no controlada, como una infección viral activa (confirmada por la carga viral en sangre periférica), incluido el virus de Epstein Barr, el virus del SARS-COV-2, el virus de la inmunodeficiencia humana, el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C. Se permite la reactivación del citomegalovirus siempre que no haya evidencia de enfermedad pulmonar. Consulte el protocolo.
21 EICH crónica conocida
22 Inflamación intestinal activa conocida no relacionada con GI-aGVHD
23 Historia de leucoencefalopatía multifocal progresiva
24 Mujeres embarazadas o en período de lactancia (lactantes) conocidas
25 Cirugía abdominal mayor conocida en los últimos 6 meses antes de la selección (se permite la colocación de una sonda de alimentación quirúrgica u otra cirugía mínimamente invasiva)
26. Antecedentes de adherencias intestinales clínicamente significativas que aumentan el riesgo de obstrucción gastrointestinal y / o ensayos de contraste gastrointestinal que sugieren obstrucción intestinal subaguda o estenosis dentro de los 6 meses previos a la detección.
... |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| • Gastrointestinal-aGVHD response at Day 56 in subjects with GI-aGVHD treated with apraglutide, SS, and RUX compared with SS and RUX alone (BAT) |
| • Respuesta gastrointestinal-aGVHD en el día 56 en sujetos con GI-aGVHD tratados con apraglutida, SS y RUX en comparación con SS y RUX solos (BAT) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After day 56 is completed for all subjects |
| Después de que se complete el día 56 para todas las asignaturas |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Gastrointestinal-aGVHD response at Days 14, 28, 90, 120, 150, and 180 in subjects with GI-aGVHD treated with apraglutide, SS, and RUX compared
with SS and RUX alone (BAT).
• Overall response at Days 14, 28, 56, 90, 120, 150, and 180
• Duration of response from Day 56 |
• Respuesta gastrointestinal-aGVHD en los días 14, 28, 90, 120, 150 y 180 en sujetos con GI-aGVHD tratados con apraglutida, SS y RUX en comparación
con SS y RUX solo (BAT).
• Respuesta general en los días 14, 28, 56, 90, 120, 150 y 180
• Duración de la respuesta desde el día 56 |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| When Days 14, 28, 56, 90, 120, 150, and 180 are completed by all subjects |
| When Days 14, 28, 56, 90, 120, 150, and 180 are completed by all subjects |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tolerabilidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Belgium |
| Germany |
| Portugal |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the trial is defined as the last subject’s last visit. |
| El final del ensayo se define como la última visita del último sujeto. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
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