| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Pre-treated RAS/BRAF wild type metastatic colorectal cancer patients. |
| Pazienti affetti da carcinoma del colon-retto metastatico, RAS/BRAF Wild Type precedentemente trattati |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Pre-treated RAS/BRAF wild type metastatic colorectal cancer patients. |
| Pazienti affetti da carcinoma del colon-retto metastatico, RAS/BRAF Wild Type precedentemente trattati |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052362 |
| E.1.2 | Term | Metastatic colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of cetuximab plus avelumab (in terms of Overall Survival - OS) as rechallenge strategy in RAS/BRAF wild type metastatic (according to liquid biopsy at baseline) colorectal cancer patients as compared to cetuximab alone. |
| valutare l’efficacia della combinazione di cetuximab più avelumab (in termini di sopravvivenza globale - OS) come strategia di re-challenge in pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico RAS/BRAF wild type (secondo la biopsia liquida al basale) rispetto a cetuximab in monoterapia. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To demonstrate superiority with regard to the Objective Response Rate (ORR) of avelumab and cetuximab combined in pre-treated RAS/BRAF wild type metastatic colorectal cancer patients compared to cetuximab alone.
• To demonstrate superiority with regard to Progression Free Survival (PFS) of avelumab and cetuximab combined in pre-treated RAS/BRAF wild type metastatic colorectal cancer patients compared to cetuximab alone.
• To determine the safety and tolerability of avelumab and cetuximab combined in pre-treated RAS/BRAF wild type metastatic colorectal cancer patients as compared to cetuximab alone. |
• Dimostrare la superiorità per quanto riguarda il tasso di risposta obiettiva (ORR) di avelumab e cetuximab in combinazione in pazienti già trattati affetti da carcinoma del colon-retto metastatico RAS/BRAF wild type rispetto al cetuximab in monoterapia.
• Dimostrare la superiorità per quanto riguarda la sopravvivenza libera da progressione (PFS) di avelumab e cetuximab in combinazione in pazienti già trattati affetti da carcinoma del colon-retto metastatico RAS/BRAF wild type rispetto al cetuximab in monoterapia.
• Determinare la sicurezza e la tollerabilità di avelumab e cetuximab in combinazione in pazienti già trattati affetti da carcinoma del colon-retto metastatico RAS/BRAF wild type rispetto al cetuximab in monoterapia. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed written informed consent before any trial-related procedure is undertaken that is not part of the standard patient management.
2. Male or female subjects aged = 18 years.
3. Histologically proven diagnosis of colorectal adenocarcinoma.
4. Diagnosis of metastatic disease.
5. RAS (NRAS and KRAS exon 2,3 and 4) and BRAF wild-type in liquid biopsy at initial diagnosis (according to NGS, Foundation/Roche).
6. Efficacy of a first line therapy containing cetuximab with a major response achieved (i.e. complete or partial response according to RECIST criteria v1.1).
7. Received a second line therapy.
8. More than 4 months since the last dose of cetuximab administered in first line treatment before randomization.
9. Measurable disease according to RECIST criteria v1.1.
10. ECOG PS of 0 to 1 at trial entry.
11. Estimated life expectancy of more than 12 weeks.
12. Adequate hematological function defined by white blood cell (WBC) count = 2.5 × 109/L with absolute neutrophil count (ANC) = 1.5 × 109/L, lymphocyte count = 0.5 × 109/L, platelet count = 100 × 109/L, and hemoglobin = 9 g/dL (may have been transfused).
13. Adequate hepatic function defined by a total bilirubin level = 1.5 × the upper limit of normal (ULN) range and AST and alanine aminotransferase (ALT) levels = 2.5 × ULN for all subjects or AST and ALT levels = 5 x ULN (for subjects with documented metastatic disease to the liver).
14. Adequate renal function defined by an estimated creatinine clearance > 30 mL/min according to the Cockcroft-Gault formula (or local institutional standard method).
15. Effective contraception for both male and female subjects throughout the study and for at least 2 months after last study treatment administration if the risk of conception exists.
16. No prior immunotherapy. |
1. Consenso informato scritto firmato prima che venga intrapresa qualsiasi procedura relativa allo studio che non fa parte della gestione standard del paziente.
2. Soggetti maschi o femmine di età = 18 anni.
3. Diagnosi istologicamente provata di adenocarcinoma colorettale.
4. Diagnosi di malattia metastatica.
5. RAS (NRAS e KRAS esone 2,3 e 4) e BRAF wild-type nella biopsia liquida alla diagnosi iniziale (secondo NGS, Foundation/Roche).
6. Efficacia di una terapia di prima linea contenente cetuximab con una risposta maggiore raggiunta (cioè risposta completa o parziale secondo i criteri RECIST v1.1).
7. Ha ricevuto una terapia di seconda linea.
8. Più di 4 mesi dall’ultima dose di cetuximab somministrata nel trattamento di prima linea prima della randomizzazione.
9. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1.
10. ECOG PS da 0 a 1 all'ingresso nello studio.
11. Aspettativa di vita stimata superiore a 12 settimane.
12. Adeguata funzione ematologica definita dalla conta dei globuli bianchi (WBC) = 2,5 × 109/L con conta assoluta dei neutrofili (ANC) = 1,5 ×109/L, conta linfocitaria = 0,5 × 109/L, conta piastrinica = 100 × 109/ L ed emoglobina = 9 g/dL (potrebbe essere stato trasfuso).
13. Adeguata funzione epatica definita da un livello di bilirubina totale = 1,5 × il limite superiore dell’intervallo normale (ULN) e livelli di AST e alanina aminotransferasi (ALT) = 2,5 × ULN per tutti i soggetti o livelli di AST e ALT = 5 x ULN (per soggetti con malattia metastatica documentata al fegato).
14. Adeguata funzione renale definita da una clearance della creatinina stimata > 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (o metodo standard istituzionale locale).
15. Contraccezione efficace sia per i soggetti maschi che per le femmine durante tutto lo studio e per almeno 2 mesi dopo l’ultima somministrazione del trattamento di studio se esiste il rischio di concepimento.
16. Nessuna precedente immunoterapia. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any contraindication to cetuximab and/or avelumab.
2. Past or current history of malignancies other than colorectal carcinoma, except for curatively treated basal and squamous cell carcinoma of the skin or in situ carcinoma of the cervix.
3. Pregnancy.
4. Breastfeeding.
5. Participation in a clinical study or experimental drug treatment within 30 days before enrollment.
6. Subjects receiving immunosuppressive agents (such as steroids) for any reason, should be tapered off these drugs before initiation of the trial treatment,
7. All subjects with brain metastases, except those meeting the following criteria:
- Brain metastases have been treated locally
- No ongoing neurological symptoms related to the brain localization of the disease (sequelae that are a consequence of the treatment of the brain metastases are acceptable)
8. Prior organ transplantation, including allogeneic stem cell transplantation
9. Significant acute or chronic infections.
10. Active autoimmune disease that might deteriorate when receiving an immunostimulatory agent
11. Previous or ongoing administration of systemic steroids for the management of an acute allergic phenomenon is acceptable as long as it is anticipated that the administration ofsteroids will be completed in 14 days, or that the daily dose after 14 days will be = 10 mg per day of equivalent prednisone.
12. Known severe hypersensitivity to investigational product or any component in its formulations, including known severe hypersensitivity reactions to monoclonal antibodies (NCI CTCAE v 5 Grade = 3), any history of anaphylaxis, or uncontrolled asthma (that is, 3 or more features of partially controlled asthma).
13. History of hypersensitivity to Polysorbate 80 that led to unacceptable toxicity requiring treatment cessation.
14. Persisting toxicity related to prior therapy of Grade > 1 NCI- CTCAE v 5.0.
15. Known alcohol or drug abuse.
16. Clinically significant (that is active) cardiovascular disease: cerebral vascular accident/stroke (<6 months prior to enrollment), myocardial infarction (<6 months prior to enrollment), unstable angina, congestive heart failure (New York Heart Association Classification Class = II), or serious uncontrolled cardiac arrhythmia requiring medication.
17. History of keratitis, ulcerative keratitis or severe dry eye. Since contact lent use is also a risk factor for keratitis and ulceration, it is not recommended.
18. Other severe acute or chronic medical conditions including immune colitis, inflammatory bowel disease, immune pneumonitis, pulmonary fibrosis or psychiatric conditions including recent (within the past year) or active suicidal ideation or behavior; or laboratory abnormalities that may increase the risk associated with study participation or study treatment administration or may interfere with the interpretation ofstudy results and, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study.
19. Vaccination within 4 weeks of the first dose of avelumab and cetuximab and while on treatment is prohibited except for administration of inactivated vaccine (i.e. inactivated influenza vaccine)
20. Legal incapacity or limited legal capacity. |
1. Qualsiasi controindicazione a cetuximab e/o avelumab.
2. Storia passata o attuale di neoplasie maligne diverse dal carcinoma del colon-retto, ad eccezione del carcinoma basocellulare e squamoso della pelle trattato in modo curativo o del carcinoma in situ della cervice.
3. Gravidanza.
4. Allattamento al seno.
5. Partecipazione a uno studio clinico o a un trattamento farmacologico sperimentale nei 30 giorni prima dell’arruolamento.
6. I soggetti che ricevono agenti immunosoppressori (come steroidi) per qualsiasi motivo, devono gradualmente eliminare questi farmaci prima dell’inizio del trattamento di studio
1. Qualsiasi controindicazione a cetuximab e/o avelumab.
2. Storia passata o attuale di neoplasie maligne diverse dal carcinoma del colon-retto, ad eccezione del carcinoma basocellulare e squamoso della pelle trattato in modo curativo o del carcinoma in situ della cervice.
3. Gravidanza.
4. Allattamento al seno.
5. Partecipazione a uno studio clinico o a un trattamento farmacologico sperimentale nei 30 giorni prima dell’arruolamento.
6. I soggetti che ricevono agenti immunosoppressori (come steroidi) per qualsiasi motivo, devono gradualmente eliminare questi farmaci prima dell’inizio del trattamento di studio
7. Tutti i soggetti con metastasi cerebrali, eccetto quelli che soddisfano i
seguenti criteri:
- Le metastasi cerebrali sono state trattate localmente
- Nessun sintomo neurologico in corso correlato alla localizzazione cerebrale della malattia (sono accettabili le sequele che sono una conseguenza del trattamento delle metastasi cerebrali)
8. Precedenti trapianti d’organo, compreso il trapianto allogenico di cellule staminali
9. Infezioni acute o croniche significative
10. Malattia autoimmune attiva che potrebbe deteriorarsi quando si riceve un agente immunostimolante:
11. La somministrazione precedente o continuativa di steroidi sistemici per la gestione di un fenomeno allergico acuto è accettabile.
12. Ipersensibilità grave nota al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni.
13. Storia di ipersensibilità al polisorbato 80 che ha portato a tossicità inaccettabile che ha richiesto l’interruzione del trattamento.
14. Tossicità persistente correlata a terapia precedente di Grado > 1 NCI-CTCAE v 5.0.
15. Noto abuso di alcol o droghe.
16. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (che è attiva):
17. Storia di cheratite, cheratite ulcerosa o grave secchezza oculare. Poiché anche l’uso di lenti a contatto è un fattore di rischio per la cheratite e l’ulcerazione, non è raccomandato.
18. Altre gravi condizioni mediche acute o croniche tra cui colite immunitaria, malattie infiammatorie intestinali, polmonite immunitaria, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell’ultimo anno); o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio o possono interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inappropriato per l’ingresso in questo studio.
19. La vaccinazione entro 4 settimane dalla prima dose di avelumab e cetuximab e durante il trattamento è vietata, fatta eccezione per la somministrazione di vaccino inattivati (es. vaccino antinfluenzale inattivato)
20. Incapacità giuridica o capacità giuridica limitata. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint for the trial is OS time, defined as the interval from enrollment to death for every cause. |
| Tempo di sopravvivenza globale (OS), definito come l’intervallo di tempo dall’arruolamento fino al decesso per ogni causa. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1 The Overall Response Rate (ORR) according to RECIST 1.1 defined as the proportion of patients who have a partial or complete response to therapy.
2 Progression Free Survival (PFS) according to RECIST 1.1 defined as the time from random assignment in the clinical trial to disease progression or death from any cause.
3 The safety profile of the trial drugs as measured by the incidence of AEs, SAEs, clinical laboratory assessments, vital signs, physical examination, ECG parameters, and ECOG PS |
1 Il tasso di risposta globale (ORR) secondo RECIST 1.1 definito come la percentuale di pazienti che hanno una risposta parziale o completa alla terapia.
2 Sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo RECIST 1.1 definita come il tempo che intercorre tra l’assegnazione casuale nello studio clinico alla progressione della malattia o alla morte per qualsiasi causa.
3 Il profilo di sicurezza dei farmaci sperimentali misurato dall’incidenza di eventi avversi, SAE, esami clinici di laboratorio, segni vitali, esame fisico, parametri ECG e ECOG PS. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1 12 and 24 months
2 12 and 24 months
3 Continuosly during the trial |
1 12 e 24 mesi
2 12 e 24 mesi
3 in modo continuativo durante lo studio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| cetuximab alone |
| cetuximab alone |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 23 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Subjects will be followed quarterly (that is, every 3 months ± 1week) for survival (including assessment of any further tumor therapy). The survival follow-up will continue until 12 months after the last subject has been randomized, followed by additional long-term follow-up period of 12 months at the end of which the study will be considered closed. |
| I soggetti saranno seguiti trimestralmente (cioè ogni 3 mesi ± 1 settimana) per la sopravvivenza (compresa la valutazione di qualsiasi ulteriore terapia tumorale). Il follow-up di sopravvivenza continuerà fino a 12 mesi dopo la randomizzazione dell'ultimo soggetto, seguito da un ulteriore periodo di follow-up a lungo termine di 12 mesi al termine dei quali lo studio sarà concluso. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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