| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with previously untreated, unresectable or metastatic (advanced) melanoma |
| Pacientes con melanoma irresecable o metastásico (avanzado) no tratados anteriormente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with untreated advanced skin cancer |
| Pacientes con cáncer de piel avanzado no tratados anteriormente |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027481 |
| E.1.2 | Term | Metastatic melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to investigate the efficacy of IO102-IO103 in combination with pembrolizumab (compared with pembrolizumab alone) in terms of PFS. |
| El objetivo principal es investigar la eficacia de IO102-IO103 en combinación con pembrolizumab (en comparación con el pembrolizumab en monoterapia) en términos de supervivencia sin progresión (SSP). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objectives are to further explore the efficacy of IO102-IO103 in combination with pembrolizumab compared with pembrolizumab alone in terms of ORR, DRR, CRR and OS (see Section 6.2 and Section 17 of the protocol for the full list of secondary efficacy endpoints) and to investigate the safety and tolerability of the treatment. |
| Los objetivos secundarios son seguir explorando la eficacia de IO102-IO103 en combinación con pembrolizumab en comparación con el pembrolizumab en monoterapia en términos de TRG, TRD, TRC y SG (véase la sección 6.2 y la sección 17 del protocolo para la lista completa de criterios de valoración de la eficacia secundarios), e investigar la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologically or cytologically confirmed stage III (unresectable) or stage IV melanoma., as per American Joint Committee on Cancer 8th edition guidelines not amenable to local therapy (90).
2. Patients are treatment naive, that is, no previous systemic anticancer therapy for unresectable or metastatic melanoma. For clarification, the following patients are eligible:
a. Patients with BRAFV600 mutation-positive melanoma are eligible if treatment naive and without rapidly progressive disease as per investigator assessment.
b. Patients who have received previous adjuvant and/or neoadjuvant therapy with targeted therapy or immune therapy are eligible if administered the last dose at least 6 months before inclusion in this trial (randomization), and if relapse did not occur during active treatment or within 6 months of treatment discontinuation.
3. ECOG performance status score 0 or 1 assessed 7-10 days before randomization
4. Life expectancy of >24 weeks at the time of signed informed consent per investigator assessment.
5. At least 1 measurable lesion (not a cutaneous lesion) according to RECIST v1.1 and confirmed by IRC.
6. Provision of archival (max 3 months), or newly acquired biopsy tissue not previously irradiated, and blood at screening for biomarker assessments. FFPE tissue blocks are preferred to slides. Newly obtained biopsies are preferred to archived tissue.
Note:
• Use of archival tissue >3 months old, may be considered after communication with and agreement by the Sponsor.
• If submitting unstained cut slides, newly cut slides should be submitted to the testing laboratory within 14 days from the date slides are cut (details pertaining to tumor tissue submission can be found in the Lab Manual).
7. Adequate organ function as defined by:
a. Haematology:
i. Absolute neutrophil count ≥1500/μL or ≥1.5 × 10^9/L
ii. Platelets ≥100,000/μL or ≥100 × 10^9/L
iii. Hemoglobin ≥9.0 g/dL or ≥5.6 mmol/L
b. Renal:
i. Creatinine ≤1.5 × upper limit of normal (ULN), or
ii. Measured or calculated creatinine clearance (CrCl) ≥60 mL/min for patients with creatinine levels > 1.5 × institutional ULN; Glomerular filtration rate can also be used in place of creatinine or CrCl
c. Hepatic:
i. Total bilirubin ≤1.5 × ULN or direct bilirubin ≤ ULN for patients with total bilirubin levels between 1.5 × ULN and ≤3 × ULN
ii. Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ≤2.5 × ULN (≤5 × ULN for patients with liver metastases)
iii. Alkaline phosphatase ≤2.5 × ULN
d. Endocrine:
i. Thyroid stimulating hormone (TSH) within normal limits, or
ii. Total triiodothyronine (T3) is within normal limits, or
iii. Free T3 and free thyroxine (T4) are within the normal limits
e. Coagulation:
i. International randomized ratio, prothrombin time (PT) or activated PT time (aPTT) ≤1.5 × ULN unless patient is receiving anticoagulant therapy if PT or aPTT is within therapeutic range of intended use of anticoagulants
8. Has recovered from major surgery or radiation therapy–(> 30 Gray [Gy]) induced AEs.
9. AEs from previous anticancer therapies or interventions have resolved to at least Grade 1 or
baseline value from screening (except for alopecia). Patients with Grade </-2 neuropathy may
be eligible. Patients with endocrine-related AEs Grade </-2 requiring treatment or hormone
replacement may be eligible.
10. Patients are able and willing to provide written informed consent for the trial in accordance with ICH-GCP and local legislation before admission to the trial. The patient may also provide consent for future biomedical research; however, the patient may still participate in the trial without participating in future biomedical research.
11. Aged ≥18 years on day of signing informed consent.
Please refer to the Protocol to see the rest of the Inclusion Criteria. |
1. Melanoma en estadio III (irresecable) o IV confirmado mediante histología o citología, según la 8.ª edición de las directrices del American Joint Committee on Cancer (Comité conjunto estadounidense sobre el cáncer) no susceptible de tratamiento local (90).
2. Los pacientes no han recibido tratamiento previo, es decir, no han recibido tratamiento antineoplásico sistémico previo contra el melanoma irresecable o metastásico. Como aclaración, son elegibles los siguientes pacientes:
a. Los pacientes con melanoma con la mutación BRAFV600 son elegibles si no han recibido tratamiento previo y no presentan progresión rápida de la enfermedad según la evaluación del investigador.
b. Los pacientes que hayan recibido tratamiento prequirúrgico o posquirúrgico previo con tratamiento dirigido o inmunoterapia son elegibles si la última dosis se administró al menos 6 meses antes de la inclusión y si no se produjo una recidiva durante el tratamiento activo o en los 6 meses posteriores a la discontinuación del tratamiento.
3. Puntuación de 0 o 1 del estado funcional (EF) según el ECOG, evaluada de 7 a 10 días antes de la aleatorización.
4. Esperanza de vida >24 semanas en el momento del consentimiento informado, según la evaluación del investigador.
5. Al menos 1 lesión mensurable (no una lesión cutánea) según RECIST v1.1 y confirmada por el CRI.
6. Aportación de tejido de biopsia de archivo (obtenido en los 3 meses anteriores) o recién obtenido no irradiado previamente y de sangre en el momento de la selección para evaluaciones de biomarcadores. Se prefieren bloques tisulares fijados con formol e incluidos en parafina (FFPE) mejor que cortes. Se prefieren biopsias recién obtenidas mejor que tejidos de archivo. Nota:
• El uso de tejido de archivo de más de 3 meses de antigüedad puede considerarse después de hablarlo y acordarlo con el promotor.
• Si se presentan cortes sin teñir, los cortes recién obtenidos se deben presentar al laboratorio de análisis en un plazo de 14 días a partir de la fecha de obtención de los cortes (los detalles relativos a la presentación del tejido tumoral se pueden encontrar en el Manual de laboratorio).
7. Función adecuada de los órganos definida por:
a. Hematología:
i. Cifra absoluta de neutrófilos ≥1500/µl o ≥1,5 × 10^9/l;
ii. Cifra de plaquetas ≥100 000/µl o ≥100 × 10^9/l;
iii. Hemoglobina ≥9,0 g/dl o ≥5,6 mmol/l.
b. Renal:
i. Creatinina ≤1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN); o
ii. Depuración de creatinina (CrCl) medida o calculada ≥60 ml/min en los pacientes con concentraciones de creatinina >1,5 veces el LSN del centro;
En lugar de la creatinina o la CrCl también se puede usar la tasa de filtración glomerular.
c. Sistema hepático:
i. Bilirrubina total ≤1,5 veces el LSN o bilirrubina directa ≤LSN en pacientes con concentraciones de bilirrubina total entre 1,5 veces el LSN y ≤3 veces el LSN;
ii. Aspartato-transaminasa (ASAT) y alanina-transaminasa (ALAT) ≤2,5 veces el LSN (≤5 veces el LSN para los pacientes con metástasis hepáticas);
iii. Fosfatasa alcalina ≤2,5 veces el LSN.
d. Endocrino:
i. Hormona estimulante de la tiroides (TSH) dentro de los límites normales, o
ii. Triyodotironina total (T3) dentro de los límites normales, o
iii. T3 libre y tiroxina libre (T4) dentro de los límites normales.
e. Coagulación:
i. Índice internacional normalizado (IIN), tiempo de protrombina (TP) o tiempo de protrombina parcial activado (TTPa) ≤1,5 veces el LSN a menos que el sujeto esté recibiendo un tratamiento anticoagulante siempre que el TP o el TTPa estén dentro del intervalo terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes.
8. Se ha recuperado de los AA inducidos por cirugía mayor o radioterapia (>30 Gray).
9. Los AA de intervenciones o tratamientos antineoplásicos anteriores se han resuelto al menos hasta un grado ≤1 o hasta la situación inicial (excepto en el caso de la alopecia). Los pacientes con neuropatía de grado ≤2 pueden ser elegibles. Los pacientes con AA de grado ≤2 relacionados con el tratamiento endocrino que requieran tratamiento o reposición hormonal pueden ser elegibles.
10. Paciente capaz y dispuesto a proporcionar el consentimiento informado por escrito para el ensayo de acuerdo con las ICH-BPC y la legislación local antes de la admisión en el ensayo. El paciente también puede dar su consentimiento para futuras investigaciones biomédicas; no obstante, puede participar en el ensayo aunque no acepte participar en futuras investigaciones biomédicas.
11. Edad ≥18 años el día de la firma del consentimiento informado.
Para ver el resto de Criterios de Inclusión por favor dirigirse al protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Uveal/ocular melanoma
2. Patients with known or suspected central nervous system (CNS) metastases or with the CNS as the only site of active disease are excluded with the following exception:
• Patients with controlled (stable) brain metastases will be allowed to enroll
3. Patient has received previous radiotherapy within 2 weeks of start of trial treatment (visit 2). A 1-week washout is permitted for palliative radiation (≤2 weeks of radiotherapy) to non-CNS disease.
4. Patients with BRAFV600-positive disease who are experiencing rapidly progressing disease and/or have received standard first-line therapy with BRAF and/or MEK inhibitor for unresectable or metastatic disease.
5. Active known or suspected autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years.
6. Presence of other primary malignancies, with the exception of nonmelanoma skin cancer, carcinoma in situ or stage I nonulcerative melanoma, in situ cervical cancer, in situ breast cancer, and prostate cancer for patients who are receiving androgen deprivation therapy only. Other primary malignancies are only acceptable if there is no ongoing active disease and no biomarker indication of active disease.
7. Active infection requiring systemic therapy
8. History of active tuberculosis
9. Active noninfectious pneumonitis/interstitial lung disease or a history of noninfectious pneumonitis/interstitial lung disease which required systemic steroids
10. History of HIV infection. HIV testing is not required unless mandated by local health authorites.
11. Concurrent active hepatitis B virus (defined as HBsAg positive and/or detectable HBV DNA) and /or concurrent Hepatitis C Virus (defined as anti-HCV Ab positive and detectable HCV RNA) infection.
12. Received a live or live-attenuated vaccine within 30 days before the first dose of trial treatment. Administration of killed vaccines, mRNA based (e.g., covid-19) and vector based vaccines are allowed.
13. Patient suffering from symptoms related to COVID-19 infection, who does not have immunity from vaccination or previous infection, and who cannot provide a negative PCR COVID-19 test from the last 72 hours.
14. Known or suspected hypersensitivity to components of IMP or PD-1 inhibitor.
15. Known adrenal insufficiency function (that is, basal cortisol level <140 nmol/L or < 5 μg/dL
16. Received any of the following medications or procedures:
a. Within 2 weeks before time of treatment initiation:
i. Systemic or topical corticosteroids at immunosuppressive doses >10 mg/day of hydrocortisone or >5 mg/day of prednisone equivalent. Inhaled or topical steroids and adrenal replacement steroid doses >5 mg/day prednisone equivalent are permitted in the absence of active autoimmune disease.
ii. Palliative radiation or gamma knife radiosurgery
iii. Treatment with complementary medications (e.g., herbal supplements or traditional Chinese medicines) to treat the disease being studied. Such medications are permitted if they are used as supportive care.
b. Within 4 weeks before time of treatment initiation:
i. Allergen hyposensitization therapy
ii. Growth factors
iii. Major surgery or the patient has not recovered from surgery at the time of treatment
initiation
17. In the opinion of the investigator, the patient is unlikely to comply with the clinical trial protocol or has a known psychiatric or substance abuse disorder.
18. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the trial, interfere with the patient’s participation for the full duration of the trial, or is not in the best interest of the patient to participate, in the opinion of the treating investigator.
19. Patients in close affiliation with the trial personnel, patients being a member of the clinical trial personnel, or being an employee of the sponsor or a clinical research organization involved in the trial.
Please refer to the Protocol to see the rest of the Inclusion Criteria. |
1. Melanoma uveal/ocular.
2. Se excluyen los pacientes con metástasis conocidas o sospechadas del sistema nervioso central (SNC) o con el SNC como único foco de enfermedad activa, con la siguiente excepción:
• Se permitirá la inscripción de pacientes con metástasis cerebrales controladas (estables).
3. El paciente ha recibido radioterapia previa en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del ensayo (visita 2). Se permite un período de reposo farmacológico de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) frente a la enfermedad que no afecta al SNC.
4. Pacientes con enfermedad con mutación BRAFV600 que están experimentando una progresión rápida de la enfermedad o han recibido tratamiento de referencia de primera línea con inhibidores de MEK o BRAF para la enfermedad irresecable o metastásica.
5. Enfermedad autoinmunitaria activa, conocida o presunta, que ha precisado tratamiento sistémico en los últimos 2 años.
6. Presencia de otras neoplasias malignas primarias, con la excepción del cáncer de piel no melanocítico, el carcinoma localizado o el melanoma no ulceroso en estadio I, el cáncer de cuello de útero localizado, el cáncer de mama localizado y el cáncer de próstata en pacientes que reciben únicamente tratamiento de privación androgénica. Otras neoplasias malignas primarias solo son aceptables si no hay enfermedad activa en curso ni biomarcadores que indiquen la presencia de enfermedad activa.
7. Infección activa que precise de un tratamiento sistémico.
8. Antecedentes de tuberculosis activa.
9. Presencia actual de neumonitis no infecciosa/neumopatía intersticial activa o antecedentes de neumonitis no infecciosa/neumopatía intersticial que precisó la administración de corticoides sistémicos.
10. Antecedentes de infección por el VIH. No es necesario hacer pruebas del VIH a menos que las autoridades sanitarias locales lo exijan.
11. Virus de la hepatitis B activo concurrente (definido como resultado positivo en el análisis del HBsAg o niveles detectables de ADN del VHB) e infección concurrente por el virus de la hepatitis C (definido como resultado positivo en el análisis de anticuerpos contra el VHC y niveles detectables de ARN del VHC).
12. Recibió una vacuna atenuada elaborada con microorganismos vivos en los 30 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo. Se permite la administración de vacunas elaboradas con microorganismos muertos, vacunas basadas en ARNm (p. ej., COVID-19) y vacunas basadas en vectores.
13. Paciente que presenta síntomas relacionados con la infección por COVID-19, que no es inmune por vacunación o una infección previa, que no puede proporcionar una prueba de PCR negativa para la COVID-19 hecha en las últimas 72 horas.
14. Hipersensibilidad conocida o presunta a componentes del medicamento en investigación o a los inhibidores de la PD-1.
15. Insuficiencia suprarrenal conocida (es decir, concentración basal de cortisol <140 nmol/l o <5 μg/dl).
16. Recibió cualquiera de los siguientes medicamentos o procedimientos:
a. En las 2 semanas previas al inicio del tratamiento:
i. Corticoides sistémicos o tópicos a dosis inmunodepresoras >10 mg/día de hidrocortisona o >5 mg/día de equivalente de prednisona. Están permitidas las dosis de corticoides inhalados o tópicos y las dosis de corticoides de reposición suprarrenal de >5 mg/día de equivalente de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmunitaria activa.
ii. Radioterapia paliativa o radiocirugía con bisturí de rayos γ.
iii. Tratamiento con medicamentos complementarios (p. ej., suplementos herbales o medicamentos tradicionales chinos) para tratar la enfermedad que se está estudiando. Estos medicamentos se permiten si se utilizan como tratamiento de apoyo.
b. En las 4 semanas previas al inicio del tratamiento:
i. Tratamiento de hiposensibilización con alérgenos.
ii. Factores de crecimiento.
iii. Cirugía mayor o el paciente no se ha recuperado de una cirugía en el momento del inicio del tratamiento.
17. En opinión del investigador, es improbable que el paciente cumpla con el protocolo del ensayo clínico o padece un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias que pudiera interferir con la capacidad del paciente para cooperar con los requisitos del ensayo.
18. Antecedentes o signos actuales de cualquier afección, tratamiento o anomalía analítica que pudieran dificultar la interpretación de los resultados del ensayo o interferir en la participación del paciente durante la totalidad del ensayo o el hecho de que participar no sea lo más conveniente para el paciente, en opinión del investigador responsable del tratamiento.
19. Pacientes que tengan una relación estrecha con el personal del ensayo, pacientes que sean miembros del personal del ensayo clínico o que sean empleados del promotor o de una organización de investigación clínica implicada en el ensayo.
Para ver el resto de Criterios de Inclusión por favor dirigirse al protocolo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| PFS, defined as the time from randomization to the first documented disease progression (based on Independent Review Committee in accordance with RECIST v1.1) or death from any cause. Patients who have not progressed or died at the time of analysis will be censored at the date of assessment from their last disease assessment. |
| Supervivencia sin progresión (SSP), definida como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la primera progresión de la enfermedad documentada (según el Comité de Revisión Independiente de acuerdo con los criterios RECIST, v1.1) o la muerte por cualquier causa. Los pacientes cuya enfermedad no haya progresado o que hayan fallecido en el momento del análisis se censurarán en la fecha de la última evaluación de su enfermedad. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Time of progression |
| Tiempo de progresión |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints:
• Overall Response Rate (ORR) defined as the percentage of patients achieving a confirmed partial response (PR) or confirmed complete response (CR). ORR will be determined by the IRC in accordance with RECIST v1.1.
• Durable Response Rate (DRR), defined as the percentage of patients achieving a PR or CR >182 days. DRR will be determined by the IRC in accordance with RECIST v1.1
• Complete Response Rate (CRR) which will be determined by the IRC in accordance with RECIST v1.1
• OS, defined as the time from randomization until death from any cause. Patients not known to have died will be censored at the date they were last known to be alive
Other secondary endpoints:
• Duration of Response (DoR) based on IRC
• Time to Response (TTR) based on IRC
• Time to Complete Response (TTCR) based on IRC
• Disease Control Rate (DCR) based on IRC
• PFS and ORR, which will be assessed by the investigator according to RECIST v1.1
• Progression-free rate at 6 months (PFR6) based on IRC
• Progression-free rate at 12 months (PFR12) based on IRC
Safety and tolerability endpoints:
• Incidence of AEs
• Incidence of SAEs
• Incidence of treatment-related AEs
• Incidence of treatment-related SAEs
• Incidence of AEs causing discontinuation of trial treatment |
Criterios secundarios de valoración de la eficacia:
• Tasa de respuesta global (TRG) definida como el porcentaje de pacientes que alcanzan una respuesta parcial (RP) confirmada o una respuesta completa (RC) confirmada. El CRI determinará la TRG de acuerdo con los criterios RECIST v1.1.
• Tasa de respuesta duradera (TRD), definida como el porcentaje de pacientes que alcanzan una RP o una RC durante >182 días. El CRI determinará la TRD de acuerdo con los criterios RECIST v1.1.
• Tasa de respuesta completa (TRC) que será determinada por el CRI de conformidad con los criterios RECIST, v1.1.
• Supervivencia global (SG) definida como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa. Los pacientes cuyo fallecimiento no esté confirmado serán censurados en la fecha en que se confirmó por última vez que estaban vivos
Otros criterios secundarios de valoración:
• Duración de la respuesta (DdR) según el CRI.
• Tiempo transcurrido hasta la respuesta (TR) según el CRI.
• Tiempo transcurrido hasta la respuesta completa (TRC) según el CRI.
• Tasa de control de la enfermedad (TCE) según el CRI.
• SSP y TRG, que serán evaluadas por el investigador de acuerdo con los criterios RECIST v1.1.
• Tasa de pacientes sin progresión a los 6 meses (TSP6) según el CRI.
• Tasa de pacientes sin progresión a los 12 meses (TSP12) según el CRI.
Seguridad y tolerabilidad:
• Incidencia de acontecimientos adversos (AA).
• Incidencia de AA graves (AAG).
• Incidencia de AA relacionados con el tratamiento.
• Incidencia de AAG relacionados con el tratamiento.
• Incidencia de AA que ocasionaron la discontinuación del tratamiento del ensayo. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Per statement for each endpoint |
| Por declarar para cada punto final |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Pembrolizumab given as background treatment |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 37 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Czechia |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
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