| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Pazienti con melanoma (avanzato) non trattato in precedenza, non resecabile o metastatico |
| Patients with previously untreated, unresectable or metastatic (advanced) melanoma |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Pazienti con cancro della pelle avanzato non trattato |
| Patients with untreated advanced skin cancer |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027481 |
| E.1.2 | Term | Metastatic melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to investigate the efficacy of IO102-IO103 in combination with pembrolizumab (compared with pembrolizumab alone) in terms of PFS. |
| L'obiettivo principale è studiare l'efficacia di IO102-IO103 in combinazione con pembrolizumab (rispetto al pembrolizumab in monoterapia) in termini di sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objectives are to further explore the efficacy of IO102-IO103 in combination with pembrolizumab compared with pembrolizumab alone in terms of ORR, DRR, CRR and OS (see Section 6.2 and Section 17 of the protocol for the full list of secondary efficacy endpoints) and to investigate the safety and tolerability of the treatment. |
| Gli obiettivi secondari sono esplorare ulteriormente l'efficacia di IO102-IO103 in combinazione con pembrolizumab rispetto a pembrolizumab da solo in termini di ORR, DRR, CRR e OS (vedere la Sezione 6.2 e la Sezione 17 del protocollo per l'elenco completo degli endpoint secondari di efficacia) e per studiare la sicurezza e la tollerabilità del trattamento. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologically or cytologically confirmed stage III (unresectable) or stage IV melanoma., as per American Joint Committee on Cancer 8th edition guidelines not amenable to local therapy (90).
2. Patients are treatment naive, that is, no previous systemic anticancer therapy for unresectable or metastatic melanoma. For clarification, the following patients are eligible:
a. Patients with BRAFV600 mutation-positive melanoma are eligible if treatment naive and without rapidly progressive disease as per investigator assessment.
b. Patients who have received previous adjuvant and/or neoadjuvant therapy with targeted therapy or immune therapy are eligible if administered the last dose at least 6 months before inclusion in this trial (randomization), and if relapse did not occur during active treatment or within 6 months of treatment discontinuation.
3. ECOG performance status score 0 or 1 assessed 7-10 days before randomization
4. Life expectancy of >24 weeks at the time of signed informed consent per investigator assessment.
5. At least 1 measurable lesion (not a cutaneous lesion) according to RECIST v1.1 and confirmed by IRC.
6. Provision of archival (max 3 months), or newly acquired biopsy tissue not previously irradiated, and blood at screening for biomarker assessments. FFPE tissue blocks are preferred to slides. Newly obtained biopsies are preferred to archived tissue.
Note:
• Use of archival tissue >3 months old, may be considered after communication with and agreement by the Sponsor.
• If submitting unstained cut slides, newly cut slides should be submitted to the testing laboratory within 14 days from the date slides are cut (details pertaining to tumor tissue submission can be found in
the Lab Manual).
7. Adequate organ function as defined by:
a. Haematology:
i. Absolute neutrophil count > and = 1500/µL or > and = 1.5 × 10^9/L
ii. Platelets > and = 100,000/µL or > and = 100 × 10^9/L
iii. Hemoglobin > and = 9.0 g/dL or > and = 5.6 mmol/L
b. Renal:
i. Creatinine < and = 1.5 × upper limit of normal (ULN), or
ii. Measured or calculated creatinine clearance (CrCl) > and = 60 mL/min for patients with creatinine levels > 1.5 × institutional ULN; Glomerular filtration rate can also be used in place of creatinine or CrCl
c. Hepatic:
i. Total bilirubin < and = 1.5 × ULN or direct bilirubin = ULN for patients with total bilirubin levels between 1.5 × ULN and < and = 3 × ULN
ii. Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase
(ALT) < and = 2.5 × ULN (< and = 5 × ULN for patients with liver metastases)
iii. Alkaline phosphatase < and = 2.5 × ULN
d. Endocrine:
i. Thyroid stimulating hormone (TSH) within normal limits, or
ii. Total triiodothyronine (T3) is within normal limits, or
iii. Free T3 and free thyroxine (T4) are within the normal limits
e. Coagulation:
i. International randomized ratio, prothrombin time (PT) or activated PT time (aPTT) < and = 1.5 × ULN unless patient is receiving anticoagulant therapy if PT or aPTT is within therapeutic range of intended use of anticoagulants
8. Has recovered from major surgery or radiation therapy–(> 30 Gray [Gy]) induced AEs.
9. AEs from previous anticancer therapies or interventions have resolved to at least Grade 1 or baseline value from screening (except for alopecia). Patients with Grade </-2 neuropathy may be eligible. Patients with endocrine-related AEs Grade </-2 requiring treatment or hormone replacement may be eligible.
...for other inclusion criteria please refer to the study protocol. |
1. Stadio III (non resecabile) confermato istologicamente o citologicamente o melanoma in stadio IV, come da American Joint Committee on Cancer 8th linee guida edizione non suscettibili di terapia locale (90).
2. I pazienti sono naive al trattamento, cioè nessun precedente antitumorale sistemico terapia per il melanoma non resecabile o metastatico. Per chiarimenti, il sono ammissibili i seguenti pazienti:
a. I pazienti con melanoma positivo alla mutazione BRAFV600 sono idonei se trattamento naive e senza malattia a rapida progressione come da valutazione dello sperimentatore.
b. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza adiuvante e/o neoadiuvante sono ammissibili la terapia con terapia mirata o la terapia immunitaria se somministrato l'ultima dose almeno 6 mesi prima dell'inclusione in questo studio (randomizzazione) e se non si è verificata una ricaduta durante il trattamento attivo o entro 6 mesi dall'interruzione del trattamento.
3. Punteggio del performance status ECOG 0 o 1 valutato 7-10 giorni prima randomizzazione
4. Aspettativa di vita >24 settimane al momento del consenso informato firmato per valutazione dello sperimentatore.
5. Almeno 1 lesione misurabile (non una lesione cutanea) secondo RECIST v1.1 e confermato da IRC.
6. Fornitura di tessuto bioptico d'archivio (max 3 mesi) o di nuova acquisizione non precedentemente irradiato e sangue allo screening per il biomarcatore valutazioni. I blocchi di tessuto FFPE sono preferiti ai vetrini. Appena ottenuto le biopsie sono preferite al tessuto archiviato.
Nota:
• L'uso di tessuto d'archivio di età >3 mesi, può essere preso in considerazione dopo comunicazione e accordo da parte dello Sponsor.
• Se si inviano vetrini tagliati non colorati, dovrebbero esserlo i vetrini appena tagliati presentate al laboratorio di prova entro 14 giorni dalla data delle diapositive sono tagliati (i dettagli relativi alla presentazione del tessuto tumorale possono essere trovati in il manuale di laboratorio).
7. Adeguata funzione d'organo come definita da:
a. Ematologia:
i. Conta assoluta dei neutrofili > and = 1500/µL o > and = 1,5 × 10^9/L
ii. Piastrine > and = 100.000/µL o > and = 100 × 10^9/L
iii. Emoglobina > and = 9,0 g/dL o > and = 5,6 mmol/L
b. Renale:
i. Creatinina < and =1,5 ¿¿× limite superiore della norma (ULN) o
ii. Clearance della creatinina (CrCl) misurata o calcolata > and = 60 ml/min per pazienti con livelli di creatinina > 1,5 × ULN istituzionale; glomerulare
la velocità di filtrazione può essere utilizzata anche al posto della creatinina o del CrCl
c. epatico:
i. Bilirubina totale < and = 1,5 ¿¿× ULN o bilirubina diretta < and = ULN per pazienti con livelli di bilirubina totale compresi tra 1,5 × ULN e < and = 3 × ULN
ii. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) < and = 2,5 × ULN (< and = 5 × ULN per i pazienti con metastasi epatiche)
iii. Fosfatasi alcalina < and = 2,5 × ULN
d. Endocrino:
i. Ormone stimolante la tiroide (TSH) entro limiti normali, o
ii. La triiodotironina totale (T3) rientra nei limiti normali, o
iii. Il T3 libero e la tiroxina libera (T4) rientrano nei limiti normali
e. Coagulazione:
i. Rapporto randomizzato internazionale, tempo di protrombina (PT) o PT attivato tempo (aPTT) < and = 1,5 ¿¿× ULN a meno che il paziente non stia assumendo anticoagulante terapia se PT o aPTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto anticoagulanti
8. Si è ripreso da un intervento chirurgico importante o da una radioterapia–(> 30 Gray [Gy]) AE indotti.
9. Gli eventi avversi derivanti da precedenti terapie o interventi antitumorali si sono risolti almeno al Grado 1 o valore basale dallo screening (ad eccezione dell'alopecia). Pazienti con grado </-2 la neuropatia può
essere idoneo. Pazienti con eventi avversi endocrini di Grado </-2 che richiedono trattamento o ormone la sostituzione può essere ammissibile.
...per altri criteri di inclusione fare riferimento al protocollo di studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Uveal/ocular melanoma
2. Patients with known or suspected central nervous system (CNS) metastases or with the CNS as the only site of active disease are excluded with the following exception:
• Patients with controlled (stable) brain metastases will be allowed to enroll
3. Patient has received previous radiotherapy within 2 weeks of start of trial treatment (visit 2). A 1-week washout is permitted for palliative radiation (< and = 2 weeks of radiotherapy) to non-CNS disease.
4. Patients with BRAFV600-positive disease who are experiencing rapidly progressing disease and/or have received standard first-line therapy with BRAF and/or MEK inhibitor for unresectable or metastatic disease.
5. Active known or suspected autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years.
6. Presence of other primary malignancies, with the exception of nonmelanoma skin cancer, carcinoma in situ or stage I nonulcerative melanoma, in situ cervical cancer, in situ breast cancer, and prostate cancer for patients who are receiving androgen deprivation therapy only. Other primary malignancies are only acceptable if there is no ongoing active disease and no biomarker indication of active disease.
7. Active infection requiring systemic therapy
8. History of active tuberculosis
9. Active noninfectious pneumonitis/interstitial lung disease or a history XML File Identifier: 7X4rDr4vS0mCdiirsgruqxEmADo= Page 18/29 of noninfectious pneumonitis/interstitial lung disease which required systemic steroids
10. History of HIV infection. HIV testing is not required unless mandated by local health authorites.
11. Concurrent active hepatitis B virus (defined as HBsAg positive and/or detectable HBV DNA) and /or concurrent Hepatitis C Virus (defined as anti-HCV Ab positive and detectable HCV RNA) infection.
12. Received a live or live-attenuated vaccine within 30 days before the first dose of trial treatment. Administration of killed vaccines, mRNA based (e.g., covid-19) and vector based vaccines are allowed.
13. Patient suffering from symptoms related to COVID-19 infection, who does not have immunity from vaccination or previous infection, and who cannot provide a negative PCR COVID-19 test from the last 72 hours.
14. Known or suspected hypersensitivity to components of IMP or PD-1 inhibitor.
15. Known adrenal insufficiency function (that is, basal cortisol level <140 nmol/L or < 5 µg/dL
16. Received any of the following medications or procedures:
a. Within 2 weeks before time of treatment initiation:
i. Systemic or topical corticosteroids at immunosuppressive doses >10 mg/day of hydrocortisone or >5 mg/day of prednisone equivalent. Inhaled or topical steroids and adrenal replacement steroid doses >5 mg/day prednisone equivalent are permitted in the absence of active autoimmune disease.
ii. Palliative radiation or gamma knife radiosurgery
iii. Treatment with complementary medications (e.g., herbal supplements or traditional Chinese medicines) to treat the disease being studied. Such medications are permitted if they are used as supportive care.
b. Within 4 weeks before time of treatment initiation:
i. Allergen hyposensitization therapy
ii. Growth factors
iii. Major surgery or the patient has not recovered from surgery at the time of treatment initiation
17. In the opinion of the investigator, the patient is unlikely to comply with the clinical trial protocol or has a known psychiatric or substance abuse disorder.
...for other exclusion criteria please refer to the study protocol. |
1. Melanoma uveale/oculare
2. I pazienti con metastasi note o sospette del sistema nervoso centrale (SNC) o con il SNC come unica sede di malattia attiva sono esclusi con la seguente eccezione:
• I pazienti con metastasi cerebrali controllate (stabili) potranno iscriversi
3. Il paziente ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento di prova (visita 2). È consentito un washout di 1 settimana per le radiazioni palliative (=2 settimane di radioterapia) per le malattie non del SNC.
4. Pazienti con malattia BRAFV600-positiva che stanno manifestando una malattia in rapida progressione e/o hanno ricevuto una terapia standard di prima linea con un inibitore BRAF e/o MEK per malattia non resecabile o metastatica.
5. Malattia autoimmune attiva nota o sospetta che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni.
6. Presenza di altri tumori maligni primari, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma, del carcinoma in situ o del melanoma non ulcerativo in stadio I, del cancro della cervice in situ, del cancro della mammella in situ e del cancro della prostata per i pazienti che stanno ricevendo solo una terapia di deprivazione androgenica. Altri tumori maligni primari sono accettabili solo se non vi è alcuna malattia attiva in corso e nessuna indicazione di biomarcatore di malattia attiva.
7. Infezione attiva che richiede terapia sistemica
8. Storia di tubercolosi attiva
9. Polmonite non infettiva attiva/malattia polmonare interstiziale o anamnesi Identificatore file XML: 7X4rDr4vS0mCdiirsgruqxEmADo= Pagina 18/29 di polmonite non infettiva/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi sistemici
10. Storia di infezione da HIV. Il test HIV non è richiesto se non richiesto dalle autorità sanitarie locali.
11. Infezione concomitante da virus dell'epatite B attivo (definito come HBsAg positivo e/o rilevabile HBV DNA) e/o concomitante infezione da virus dell'epatite C (definito come anti-HCV Ab positivo e rilevabile HCV RNA).
12. Ha ricevuto un vaccino vivo o vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi, a base di mRNA (ad es. covid-19) e a base di vettori.
13. Paziente che soffre di sintomi correlati all'infezione da COVID-19, che non ha l'immunità da vaccinazione o precedente infezione e che non può fornire un test PCR COVID-19 negativo nelle ultime 72 ore.
14. Ipersensibilità nota o sospetta ai componenti dell'IMP o dell'inibitore PD-1.
15. Funzione nota di insufficienza surrenalica (ovvero, livello basale di cortisolo <140 nmol/L o < 5 µg/dL
16. Ha ricevuto uno dei seguenti farmaci o procedure:
un. Entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento:
io. Corticosteroidi sistemici o topici a dosi immunosoppressive >10 mg/die di idrocortisone o >5 mg/die di prednisone equivalente. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topici e dosi di steroidi sostitutivi surrenali >5 mg/die di prednisone equivalente.
ii. Radiazioni palliative o radiochirurgia con lama gamma
iii. Trattamento con farmaci complementari (ad es. integratori a base di erbe o medicine tradizionali cinesi) per curare la malattia in studio. Tali farmaci sono consentiti se utilizzati come terapia di supporto.
b. Entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento:
io. Terapia di iposensibilizzazione agli allergeni
ii. Fattori di crescita
iii. Intervento chirurgico maggiore o il paziente non si è ripreso dall'intervento chirurgico al momento dell'inizio del trattamento
17. Secondo lo sperimentatore, è improbabile che il paziente rispetti il ¿¿protocollo della sperimentazione clinica o abbia un noto disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze.
...per altri criteri di esclusione fare riferimento al protocollo di studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
PFS, defined as the time from randomization to the first documented disease progression (based on Independent Review Committee in
accordance with RECIST v1.1) or death from any cause. Patients who have not progressed or died at the time of analysis will be censored at the date of assessment from their last disease assessment. |
| PFS, definita come il tempo dalla randomizzazione alla prima progressione della malattia documentata (basata sul parere del Comitato di revisione indipendente in conformità con i criteri RECIST v1.1) o al decesso per qualsiasi causa. I pazienti che non hanno manifestato progressione della malattia o non sono morti al momento dell'analisi saranno censurati alla data dell'ultima valutazione della malattia. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Time of progression |
| Tempo di progressione |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Overall Response Rate (ORR) defined as the percentage of patients achieving a confirmed partial response (PR) or confirmed complete response (CR). ORR will be determined by the IRC in accordance with RECIST v1.1.
• Durable Response Rate (DRR), defined as the percentage of patients achieving a PR or CR >182 days. DRR will be determined by the IRC in accordance with RECIST v1.1
• Complete Response Rate (CRR) which will be determined by the IRC in accordance with RECIST v1.1
• OS, defined as the time from randomization until death from any cause. Patients not known to have died will be censored at the date they were last known to be alive
Other secondary endpoints:
• Duration of Response (DoR) based on IRC
• Time to Response (TTR) based on IRC
• Time to Complete Response (TTCR) based on IRC
• Disease Control Rate (DCR) based on IRC
• PFS and ORR, which will be assessed by the investigator according to RECIST v1.1
• Progression-free rate at 6 months (PFR6) based on IRC
• Progression-free rate at 12 months (PFR12) based on IRC
Safety and tolerability endpoints:
• Incidence of AEs
• Incidence of SAEs
• Incidence of treatment-related AEs
• Incidence of treatment-related SAEs
• Incidence of AEs causing discontinuation of trial treatment |
• Tasso di risposta globale (ORR) definito come la percentuale di pazienti che ottengono una risposta parziale (Partial Response, PR) o una risposta completa (Complete Resposnse, CR) confermata. L'ORR sarà determinato dall'IRC in conformità con i criteri RECIST v1.1.
• Tasso di risposta duratura (DRR), definito come la percentuale di pazienti che raggiungono una PR o CR >182 giorni. Il DRR sarà determinato dall'IRC in conformità con i criteri RECIST v1.1
• Tasso di risposta completa (CRR) che sarà determinato dall'IRC in conformità con i criteri RECIST v1.1
• L'OS, definita come il tempo dalla randomizzazione al decesso per qualsiasi causa. I pazienti di cui non si è a conoscenza se siano in vita o siano morti saranno censurati alla data in cui si è saputo per l'ultima volta che erano vivi.
Altri endpoint secondari:
• Durata della risposta (Duration of Response, DoR) basata sul parere dell'IRC
• Tempo alla risposta (Time To Response, TTR) basato sul parere dell'IRC
• Tempo alla risposta completa (Time to CR, TTCR) basato sul parere dell'IRC
• Tasso di controllo della malattia (Disease Control Rate, DCR) basato sul parere dell'IRC
• PFS e ORR, che saranno valutati dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST v1.1
• Tasso libero da progressione (Progression-Free Rate, PFR) a 6 mesi (PFR6) basato sul parere dell'IRC
• Tasso libero da progressione a 12 mesi (PFR12) basato sul parere dell'IRC
Sicurezza e tollerabilità:
• Incidenza di eventi avversi (AE)
• Incidenza di AE gravi (Serious AE, SAE)
• Incidenza di AE correlati al trattamento
• Incidenza di SAE correlati al trattamento
• Incidenza di AE che hanno causato l'interruzione del trattamento in studio |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Per statement for each endpoint |
| Per istruzione per ciascun endpoint |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Pembrolizumab somministrato come trattamento di base |
| Pembrolizumab given as background treatment |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 2 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Israel |
| Jordan |
| Korea, Republic of |
| South Africa |
| United States |
| France |
| Poland |
| Netherlands |
| Spain |
| Czechia |
| Germany |
| Italy |
| Belgium |
| Denmark |
| Hungary |
| Ireland |
| Portugal |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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