| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Recurrent or Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck (SCCHN) |
| Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (SCCHN) ricorrente o metastatico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer that occurs in the outermost surface of the skin or in certain tissues within the head and neck region including the throat, mouth, sinuses and nose |
| Cancro che si verifica nella superficie più esterna della pelle o in alcuni tessuti all'interno della regione della testa e del collo, inclusi gola, bocca, seni paranasali e naso |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10060121 |
| E.1.2 | Term | Squamous cell carcinoma of head and neck |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the change in tumour size per Response Evaluation Criteria in Solid Tumours Version 1.1 (RECIST v1.1) in recurrent or metastatic SCCHN patients treated with setanaxib and pembrolizumab versus patients treated with placebo and pembrolizumab |
| Confrontare la variazione delle dimensioni del tumore secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi, versione 1.1 (RECIST, v. 1.1), in pazienti affetti da SCCHN ricorrente o metastatico trattati con setanaxib e pembrolizumab rispetto a pazienti trattati con placebo e pembrolizumab. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To compare the PFS per RECIST v1.1 in recurrent or metastatic SCCHN patients treated with setanaxib and pembrolizumab versus patients treated with placebo and pembrolizumab
- To compare the change from Baseline in CAFs level in tumour tissue from recurrent or metastatic SCCHN patients treated with setanaxib and pembrolizumab versus patients treated with placebo and pembrolizumab
- To compare the change from Baseline in CD8+ TILs in tumour tissue from recurrent or metastatic SCCHN patients treated with setanaxib and pembrolizumab versus patients treated with placebo and pembrolizumab |
- Confrontare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo i criteri RECIST, v. 1.1, in pazienti affetti da SCCHN ricorrente o metastatico trattati con setanaxib e pembrolizumab rispetto a pazienti trattati con placebo e pembrolizumab
- Confrontare la variazione rispetto al basale del livello di fibroblasti associati al tumore (CAF) nel tessuto tumorale di pazienti affetti da SCCHN ricorrente o metastatico trattati con setanaxib e pembrolizumab rispetto a pazienti trattati con placebo e pembrolizumab
- Confrontare la variazione rispetto al basale del livello di linfociti infiltranti il tumore (TIL) del cluster di differenziazione 8 (CD8+) nel tessuto tumorale di pazienti affetti da SCCHN ricorrente o metastatico trattati con setanaxib e pembrolizumab rispetto a pazienti trattati con placebo e pembrolizumab |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female patients aged =18 years, inclusive, at the time of informed consent.
2. Willing and able to give informed consent and to comply with the requirements of the study.
3. Histologically- or cytologically-confirmed diagnosis of SCCHN (ie, primary tumour arising from the oral cavity [including tongue], nasal cavity, paranasal sinuses, oropharynx, hypopharynx, or larynx) that is recurrent or metastatic (including both HPV+ve and HPV-ve SCCHN), with or without nodal involvement, and with or without metastatic spread.
4. Candidates for first-line treatment for pembrolizumab for recurrent or metastatic SCCHN, at the discretion of the investigator.
5. A positive CAFs level (defined as CAFs level in tumours =5%), performed at a central laboratory, with fresh tumour biopsy taken during the Screening Period. Suitable archival tissue, if available, can be used to assess tumour CAFs level and determine patient eligibility.
6. Measurable disease, in accordance with RECIST v1.1, and with tumour accessible and of sufficient volume for pre-treatment and on-treatment biopsy.
7. Combined positive score (CPS) =1, as determined on the archival or fresh tumour biopsy taken at Screening.
8. HPV status known at Randomisation.
9. Life expectancy of at least 6 months in the judgment of the investigator.
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1.
11. Adequate organ and bone marrow function within 28 days of starting study treatment. Criteria "a" to "c" cannot be met in patients with ongoing or recent (within 14 days of screening test) transfusions or who require ongoing growth factor support
12. Female patients of childbearing potential must use a highly effective method of contraception to prevent pregnancy for =4 weeks before randomisation and must agree to continue strict contraception up to 120 days after the last dose of IMP or pembrolizumab, whichever is the later.
a. For the purposes of this study, women of childbearing potential are defined as "All female patients after menarche unless they are postmenopausal for at least 2 years or are surgically sterile."
b. For female patients =55 years of age who are considered postmenopausal and who are not on concomitant oestrogen replacement therapy, confirmation of postmenopausal status will be required with follicle-stimulating hormone (FSH) test results in the postmenopausal range for age at Screening.
c. Highly effective contraception is defined as use of 2 barrier methods (eg, female diaphragm and male condoms) or use of at least 1 barrier method in combination with spermicide, an intrauterine device or hormonal contraceptives (eg, implant or oral).
13. Female patients of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test at Screening and a negative urine pregnancy test at Baseline/Randomisation before dosing.
14. Male patients with female partners of childbearing potential must be willing to use a condom and require their partner to use an additional form of adequate contraception as approved by the investigator, such as an established form of hormonal contraceptive, a diaphragm or cervical/vault cap, or intrauterine device. This requirement begins at the time of informed consent and ends 120 days after receiving the last dose of IMP or pembrolizumab, whichever is the later.
15. Male patients must be willing to not donate sperm, and female patients must be willing to not donate eggs, from Baseline until 120 days after the last dose of IMP or pembrolizumab, whichever is the later.
For the detailed list of inclusion criteria please refer to protocol. |
1. Pazienti sesso maschile o femminile età=18 anni (inclusi) al momento del consenso informato
2. Volontà e capacità di fornire il consenso informato e di rispettare i requisiti dello studio.
3. Diagnosi confermata con esami istologici o citologici di SCCHN (ovvero, tumore primario che origina da cavità orale [compresa la lingua], cavità nasale, seni paranasali, orofaringe, ipofaringe o laringe) ricorrente o metastatico (incl. SCCHN HPV+ e HPV-), con o senza coinvolgimento linfonodale, con o senza diffusione metastatica.
4. Candidati al trattamento di prima linea con pembrolizumab per SCCHN ricorrente o metastatico, a discrezione dello sperimentatore.
5. Esame con esito positivo del livello di CAF (definito come livello di CAF=5% nei tumori), eseguito presso un laboratorio centrale, con un campione tumorale fresco per la biopsia prelevato durante il Periodo di screening. È possibile utilizzare un tessuto d’archivio idoneo, se disponibile, per valutare il livello di CAF nel tessuto tumorale e determinare l’idoneità.
6. Malattia misurabile, in conformità ai criteri RECIST,v.1.1, e con tumore in posizione accessibile e di volume sufficiente per eseguire biopsia prima e durante il trattamento.
7. Punteggio positivo combinato (CPS)=1, determinato alla biopsia con campione tumorale d’archivio o fresco prelevato allo screening.
8. Stato HPV noto alla randomizzazione.
9. Aspettativa di vita di almeno 6 mesi, secondo lo sperimentatore.
10. Stato di validità ECOG di 0 o 1.
11. Adeguata funzionalità di organo e midollo osseo entro 28 giorni dall’inizio del trattamento dello studio. I criteri da “a” a “c” non possono essere soddisfatti nei pazienti sottoposti attualmente o di recente a trasfusioni (entro 14 giorni dall’esame di screening) o che richiedono supporto continuo con fattore di crescita
12. Le pazienti in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per prevenire la gravidanza per un periodo=4 settimane prima della randomizzazione e devono accettare di continuare a utilizzare un metodo contraccettivo rigoroso fino a 120 gg di distanza dall’ultima dose di IMP o pembrolizumab, a seconda di quale si verifica dopo.
a. Ai fini dello studio, donne in età fertile sono definite come “tutte le pazienti dopo il menarca, a meno che non siano in post-menopausa da almeno 2 anni o siano chirurgicamente sterili”.
b. Per le pazienti di età=55 anni che sono considerate in post-menopausa e che non sono sottoposte a terapia sostitutiva concomitante con estrogeni, sarà richiesta la conferma dello stato di post-menopausa con i risultati del test dell’ormone follicolo-stimolante (FSH) compresi nell’intervallo della post-menopausa per l’età allo screening.
c. Per contraccezione altamente efficace si intende l’uso di 2 metodi di barriera (per es., diaframma femminile e preservativi maschili) o l’uso di almeno 1 metodo barriera in combinazione con spermicida, un dispositivo intrauterino o contraccettivi ormonali (per es.impianto o orale).
13. Le pazienti in età fertile devono presentare un test di gravidanza sul siero negativo allo screening e un test di gravidanza sulle urine negativo al basale/alla randomizzazione prima della somministrazione.
14. I pazienti con compagne in età fertile devono essere disposti a utilizzare un preservativo e richiedere alla propria compagna di utilizzare una forma aggiuntiva di contraccezione adeguata approvata dallo sperimentatore, come una forma consolidata di contraccettivo ormonale, un diaframma o un cappuccio cervicale/pessario o un dispositivo intrauterino. Questo requisito inizia al momento del consenso informato e termina 120 gg dopo aver ricevuto l’ultima dose di IMP o pembrolizumab, a seconda di quale si verifica dopo.
15. I pazienti devono essere disposti a non donare sperma e le pazienti a non donare ovuli, dal basale fino a 120 gg di distanza dall’ultima dose di IMP o pembrolizumab, a seconda di quale si verifica dopo.
Per una lista dettagliata dei criteri si veda il protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Diagnosis of immunosuppression or receiving systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of study treatment, with the exception of intranasal and inhaled corticosteroids or systemic corticosteroids at doses not to exceed 10 mg/day of prednisone or equivalent. Steroids as premedication for hypersensitivity reactions due to radiographic contrast agents are allowed.
2. Anti-cancer monoclonal antibody treatment within 4 weeks prior to study Day 1.
3. Chemotherapy, targeted small molecule therapy, or radiation therapy within 2 weeks prior to study Day 1 (radiation therapy can be allowed for palliative therapy of bone metastasis only).
4. Not recovered from AEs Grade 2 or greater (except for alopecia) due to previously administered agents.
5. Treatment with any investigational agent within 12 weeks of Screening Visit or 5 half-lives of the IMP (if known), whichever is longer, or current enrolment in an interventional clinical study.
6. Prior treatment with setanaxib or participation in a previous setanaxib clinical study.
7. Prior treatment with pembrolizumab.
8. Known additional malignancy that is progressing or requires active treatment excepting basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin, in situ cervical cancer that has undergone potentially curative therapy, or malignancy treated with curative intent and with no known active disease =2 years before the first dose of IMP and of low potential risk for recurrence.
9. Known active central nervous system metastases and/or carcinomatous meningitis.
10. Active autoimmune disease requiring systemic treatment within the past 3 months or documented history of clinically severe autoimmune disease, or syndrome that requires systemic steroids or immunosuppressive agents. The following are exceptions to this criterion:
a. Patients with vitiligo or alopecia.
b. Any chronic skin condition that does not require systemic therapy.
c. Patients with coeliac disease controlled by diet alone.
11. Any evidence of current interstitial lung disease or pneumonitis, or a prior history of interstitial lung disease or non-infectious pneumonitis requiring high-dose glucocorticoids.
12. Active infection requiring systemic therapy.
13. Known human immunodeficiency virus (HIV) infection or acute or chronic hepatitis B or C infection. Patients with a past or resolved hepatitis B virus infection (defined as the presence of hepatitis B core antibody [HBcAb] and absence of hepatitis B surface antigen [HBsAg]) are eligible provided the hepatitis virus DNA test is negative. Patients positive for hepatitis C antibody are eligible only if polymerase chain reaction (PCR) is negative for hepatitis C virus RNA. Patients with ongoing anti-viral therapy with potent inhibitors of cytochrome P450 (CYP) 3A4 are not eligible. Testing for HIV is only required if clinically indicated and is not mandatory for this study.
14. Serious chronic gastrointestinal conditions associated with diarrhoea.
15. History of significant haematological problems, such as blood dyscrasias requiring treatment, aplastic anaemia, myelodysplastic syndrome, or leukaemia.
16. Surgery (eg, stomach bypass) or medical condition that might significantly affect absorption of medicines (as judged by the investigator).
17. A positive pregnancy test or breastfeeding for female patients.
[...] For the detailed list of exclusion criteria please refer to protocol. |
1. Diagnosi di immunosoppressione o trattamento con terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 gg precedenti la prima dose di trattamento dello studio, ad eccezione dei corticosteroidi intranasali e per via inalatoria o dei corticosteroidi sistemici a dosi non superiori a 10 mg/giorno di prednisone o equivalente. Sono permessi gli steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità dovute a mezzi di contrasto radiografici
2. Trattamento con anticorpi monoclonali antitumorali nelle 4 settimane precedenti il Giorno 1 dello studio
3. Chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole o radioterapia nelle 2 settimane precedenti il Giorno 1 dello studio (la radioterapia può essere permessa solo per la terapia palliativa delle metastasi ossee)
4. Mancato recupero da EA di grado 2 o superiore (ad eccezione dell’alopecia) a causa di agenti somministrati in precedenza.
5. Trattamento con qualsiasi agente sperimentale in un periodo di 12 settimane precedente alla Visita di screening o 5 emivite dell’IMP (se noto), a seconda di quale sia il periodo più lungo, o attuale arruolamento in uno studio clinico interventistico
6. Precedente trattamento con setanaxib o partecipazione a un precedente studio clinico su setanaxib
7. Precedente trattamento con pembrolizumab
8. Ulteriore neoplasia maligna nota che progredisce o richiede un trattamento attivo, ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle, del carcinoma a cellule squamose della pelle, del carcinoma della cervice in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa, o neoplasia maligna trattata con intento curativo in assenza di malattia attiva nota in un periodo = 2 anni precedente la prima dose di IMP e a basso rischio potenziale di recidiva
9. Presenza nota di metastasi attive del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa
10. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o anamnesi documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o sindrome che richiede il trattamento con steroidi sistemici o agenti immunosoppressori. Di seguito sono riportate le eccezioni a questo criterio:
a. pazienti affetti da vitiligine o alopecia
b. pazienti affetti da qualsiasi patologia cutanea cronica che non richiede una terapia sistemica
c. pazienti affetti da celiachia controllata mediante la sola dieta
11. Qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite in corso oppure una precedente anamnesi di malattia polmonare interstiziale o polmonite non infettiva che ha richiesto glucocorticoidi ad alte dosi
12. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica
13. Infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o infezione da epatite B o C acuta o cronica. I pazienti con infezione da virus dell’epatite B passata o risolta (definita come presenza di anticorpo anti-core dell’epatite B (anti-HBc) e assenza di antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg)) sono idonei a condizione che il test del DNA del virus dell’epatite sia negativo. I pazienti positivi all’anticorpo dell’epatite C sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l’RNA del virus dell’epatite C. I pazienti in trattamento con terapia antivirale conpotenti inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A4 non sono idonei. Il test per l’HIV è richiesto solo se clinicamente indicato e non è obbligatorio per questo studio
14. Gravi patologie gastrointestinali croniche associate a diarrea
15. Anamnesi di problemi ematologici significativi, come discrasie ematiche che richiedono trattamento, anemia aplastica, sindrome mielodisplastica o leucemia
16. Intervento chirurgico (per es., bypass gastrico) o patologia medica che potrebbe influire significativamente sull’assorbimento dei farmaci (secondo il giudizio dello sperimentatore)
17. Un test di gravidanza positivo o fase di allattamento per le pazienti
[...]Per una lista completa dei criteri di esclusione si veda il protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Best percentage change in tumour size, defined as the best percentage change from Baseline in the sum of diameters of target lesions, as assessed by RECIST v1.1 |
| Migliore variazione percentuale delle dimensioni del tumore, definita come la migliore variazione percentuale rispetto al basale della somma dei diametri delle lesioni target, valutata secondo i criteri RECIST, v. 1.1. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| An initial data cut-off will occur approximately 9 weeks after completion of enrolment, when all patients are expected to have had at least 3 cycles of pembrolizumab, at least one post-treatment scan, and the opportunity for a post-treatment tumour biopsy. At this point, the primary endpoint of best percentage change in tumour size and some secondary endpoints will be analysed. An updated analysis may be performed after approximately 38 progression events have been reported allowing for approximately 65% maturity of the PFS data. |
| Un cut-off iniziale dei dati si verificherà circa 9 settimane dopo il completamento dell'arruolamento, quando si prevede che tutti i pazienti abbiano ricevuto almeno 3 cicli di pembrolizumab, almeno uno scan post-trattamento e l'opportunità di una biopsia del tumore post-trattamento. A questo punto, verranno valutati l'endpoint primario della migliore variazione percentuale nella dimensione del tumore e alcuni endpoint secondari. Un'analisi aggiornata potrà essere eseguita dopo che sono stati segnalati circa 38 eventi di progressione che consentono una maturità di circa il 65% dei dati sulla PFS. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• PFS, defined as time from randomisation to the first documented disease progression per RECIST v1.1 or death due to any cause, whichever occurs first. PFS at 3, 6, and 12 months and median PFS will be summarised
• Change from Baseline in CAFs level in tumour tissue
• Change from Baseline in CD8+ TILs numbers in tumour tissue |
• PFS, definita come il tempo intercorso dalla randomizzazione alla prima documentazione di progressione della malattia secondo i criteri RECIST, v. 1.1, oppure il decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi prima. I dati relativi alla PFS a 3, 6 e 12 mesi e alla PFS mediana saranno forniti in una versione riassuntiva.
•Variazione rispetto al basale del livello di CAF nel tessuto tumorale
• Variazione rispetto al basale del numero di TIL CD8+ nel tessuto tumorale. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Same as in E.5.1.1.EN |
| Si veda E.5.1.1.IT |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| proof-of-concept |
| proof-of-concept |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 24 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
| France |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita ultimo paziente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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