E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) associated vasculitis with severe diffuse alveolar hemorrhage |
Anti-Neutrophile cytoplasmatische Antikörper (ANCA) assoziierte Vaskulitis mit schwerer diffuser alveolärer Hämorrhagie |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Auto-immune inflammation of the lungs with severe bleeding |
Auto-immun vermittelte Entzündung der Lunge mit schwerer Blutung |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10072579 |
E.1.2 | Term | Granulomatosis with polyangiitis |
E.1.2 | System Organ Class | 10047065 - Vascular disorders |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 27.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10063344 |
E.1.2 | Term | Microscopic polyangiitis |
E.1.2 | System Organ Class | 10047065 - Vascular disorders |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10001052 |
E.1.2 | Term | Acute respiratory distress syndrome |
E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10037314 |
E.1.2 | Term | Pulmonary alveolar hemorrhage |
E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Define efficacy of imlifidase plus standard of care (SoC) in severe ANCA-associated vasculitis with pulmonary hemorrhage |
Definition der Effektivität von Imlifidase plus Standardbehandlung für Patienten mit pulmonaler Hämorrhagie durch ANCA-assoziierte Vaskulitis |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Define impact of imlifidase plus SoC on clinical and laboratory parameters Assess safety of imlifidase plus SoC in severe ANCA-associated vasculitis with pulmonary hemorrhage
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Untersuchung des Einflusses von Imlifidase plus Standardbehandlung auf klinische und laborchemische Parameter Untersuchung der Sicherheit von Imlifidase plus Standardbehandlung bei Patienten mit pulmonaler Hämorrhagie durch ANCA-assoziierte Vaskulitis |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. New or previous clinical diagnosis of ANCA-associated vasculitis, (granulomatosis with polyangiitis (GPA) or microscopic polyangiitis (MPA) consistent with revised Chapel Hill definitions 2. ANCA titer >= 50 (AU/ml) (i.e. anti-myeloperoxidase / anti-proteinase 3) no more than 14 days prior to inclusion measured by certified clinical laboratory 3. Pulmonary hemorrhage due to active vasculitis defined by the following: o A compatible chest x-ray or CT scan (diffuse pulmonary infiltrates) o The absence of an alternative explanation for all pulmonary infiltrates (i.e. volume overload or pulmonary infection) o At least one of the following: Evidence of alveolar hemorrhage on bronchoscopic examination or increasingly bloody returns with bronchoalveolar lavage Observed hemoptysis Unexplained anemia (<10 g/dL) or documented drop in hemoglobin (>1 g/dL) from less than 10g/dl Acute respiratory distress syndrome (ARDS, according to Berlin definition) 4. Provision of written informed consent by patients before any study related procedure 5. Willingness and ability to comply with the protocol 6. For female subjects: Confirmed post-menopausal state (defined as amenorrhea for at least 12 months)
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1. Neue oder frühere klinische Diagnose einer ANCA-assoziierten Vaskulitis (Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) oder mikroskopische Polyangiitis (MPA) gemäß den überarbeiteten Chapel Hill-Definitionen) 2. ANCA-Titer >= 50 (AU/ml) (d. h. Anti-Myeloperoxidase/Antiproteinase 3), gemessen von einem zertifizierten klinischen Labor nicht länger als 14 Tage vor dem Einschluss 3. Lungenblutung aufgrund einer aktiven Vaskulitis, definiert durch die folgenden Kriterien: o Ein kompatibles Röntgenbild oder CT-Scan der Brust (diffuse Lungeninfiltrate) o Fehlen einer alternativen Erklärung für alle pulmonalen Infiltrate (d. h. Volumenüberlastung oder pulmonale Infektion) o Mindestens einer der folgenden Punkte: Nachweis von Alveolarblutungen bei der bronchoskopischen Untersuchung oder zunehmend blutiger Rückfluss bei bronchoalveolärer Lavage Beobachtete Hämoptysen Ungeklärte Anämie (<10 g/dl) oder dokumentierter Abfall des Hämoglobins (>1 g/dl) von weniger als 10g/dl Akutes Atemnotsyndrom (ARDS, gemäß der Berliner Definition) 4. Schriftliche Einverständniserklärung der Patienten vor einem studienbezogenen Verfahren 5. Bereitschaft und Fähigkeit zur Einhaltung des Protokolls 6. Für weibliche Probanden: Bestätigter postmenopausaler Zustand (definiert als Amenorrhoe seit mindestens 12 Monaten)
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subjects aged < 18 or > 80 years 2. Subjects physically or mentally unable to give written informed consent 3. Subjects deprived of freedom i.e., detainment or commitment to psychiatric ward, prison or state institution by law court or legal authority 4. Female subjects: pregnant or breastfeeding or of childbearing potential 5. Male subjects: unwilling to use double-barrier contraception for the duration of this study. 6. Concomitant autoimmunological disease (e.g. Goodpasture, vasculitis other than AAV) 7. Diagnosis of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA) consistent with revised Chapel Hill definitions 8. Concomitant pulmonary disease (e.g. chronic obstructive pulmonary disease (COPD), interstitial lung disease (ILD)) 9. Known allergy/sensitivity to imlifidase, IVIg and/or the respective excipients 10. Previous treatment with imlifidase 11. Previous or ongoing high dose IVIg treatment (2 g/kg) within 28 days prior to inclusion 12. More than two plasma exchanges prior to administration of imlifidase within 28 days prior to inclusion 13. Participation in an other interventional clinical trial or intake of other investigational medicinal product within 5 half-lives (or similar) of the product prior to inclusion 14. Symptomatic congestive heart failure (NYHA class 2-4) requiring prescription medication or clinically evident peripheral edema of cardiac origin or documented evidence/history of NYHA class 2-4 heart failure 15. A comorbidity or indication of such based on medical history, physical examination, and clinical laboratory assessments which precludes the use of cyclophosphamide, glucocorticoids, or imlifidase. 16. Evidence of moderate or severe hepatic impairment indicated by elevated aminotransferases (ALT or AST) or bilirubin greater than double (2.0 x) the upper limit of normal (ULN) 17. Ongoing bacterial or fungal infection requiring antibiotic /-fungal therapy (or completed within 7 days prior to inclusion). Viral infection with Hepatitis B, C and HIV (up to 14 days old negative test results are accepted); or active tuberculosis as indicated by chest X-ray. Every patient will be screened for SARS-CoV2, positive cases will be excluded. 18. Active malignant disease or a history of malignancy within two years prior to diagnosis/infusion other than non-melanoma resected or cured skin cancer 19. Any condition that in the opinion of the investigator could increase the subject's risk by participating in the study other than those specified. 20. Present or history of thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP), or known familial history of TTP 21. Subject who might be dependent on the sponsor, the investigator or the trial site.
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1. Probanden im Alter von < 18 oder > 80 Jahren 2. Probanden, die körperlich oder geistig nicht in der Lage sind, eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen 3. Probanden, denen die Freiheit entzogen wurde, d. h. die von einem Gericht oder einer Justizbehörde in eine psychiatrische Abteilung, ein Gefängnis oder eine staatliche Einrichtung eingewiesen wurden 4. Weibliche Probanden: schwanger oder stillend oder im gebärfähigen Alter 5. Männliche Probanden: die nicht bereit sind, während der Dauer der Studie mit einer doppelten Barriere zu verhüten. 6. Begleitende autoimmunologische Erkrankung (z. B. Goodpasture, Vaskulitis, außer AAV) 7. Diagnose einer eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) gemäß den überarbeiteten Chapel Hill-Definitionen 8. Begleitende Lungenerkrankung (z. B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), interstitielle Lungenerkrankung (ILD)) 9. Bekannte Allergie/Überempfindlichkeit gegen Imlifidase, IVIg und/oder die jeweiligen Hilfsstoffe 10. Frühere Behandlung mit Imlifidase 11. Vorherige oder laufende hochdosierte IVIg-Behandlung (2 g/kg) innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme 12. Mehr als zwei Plasmaaustausche vor der Verabreichung von Imlifidase innerhalb von 28 Tagen vor dem Einschluss 13. Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie oder Einnahme eines anderen Prüfarzneimittels innerhalb von 5 Halbwertszeiten (oder ähnlich) des Produkts vor dem Einschluss. 14. Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse 2-4), die eine medikamentöse Behandlung erfordert, oder klinisch erkennbare periphere Ödeme kardialen Ursprungs oder dokumentierte Anzeichen/Vorgeschichte einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse 2-4 15. Eine Komorbidität oder ein Hinweis auf eine solche aufgrund der Anamnese, der körperlichen Untersuchung und der klinischen Laboruntersuchungen, die den Einsatz von Cyclophosphamid, Glukokortikoiden oder Imlifidase ausschließen. 16. Nachweis einer mittelschweren oder schweren Leberschädigung, die durch erhöhte Aminotransferasen (ALT oder AST) oder Bilirubin von mehr als dem Doppelten (2,0 x) des oberen Grenzwerts (ULN) angezeigt wird 17. Laufende bakterielle oder pilzliche Infektion, die eine Antibiotika-/Pilztherapie erfordert (oder innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme abgeschlossen wurde). Virale Infektion mit Hepatitis B, C und HIV (bis zu 14 Tage alte negative Testergebnisse werden akzeptiert); oder aktive Tuberkulose, wie durch Röntgenaufnahmen der Brust angezeigt. Jeder Patient wird auf SARS-CoV2 untersucht, positive Fälle werden ausgeschlossen. 18. Aktive bösartige Erkrankung oder eine Vorgeschichte von Bösartigkeit innerhalb von zwei Jahren vor der Diagnose/Infusion, mit Ausnahme von nicht-melanomem, reseziertem oder geheiltem Hautkrebs 19. Jede Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes das Risiko des Probanden durch die Teilnahme an der Studie erhöhen könnte, mit Ausnahme der genannten Erkrankungen. 20. Vorhandensein oder Vorgeschichte einer thrombotischen thrombozytopenischen Purpura (TTP) oder bekannte familiäre Vorgeschichte von TTP 21. Proband, der vom Sponsor, dem Prüfer oder dem Prüfzentrum abhängig sein könnte.
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
ANCA seroconversion (indicated by titerbelow reference range) within 24 hours of imlifidase administration |
ANCA-Titer Serokonversion (d.h. titer unterhalb des Refernzwerts) inerhalb von 24 Stunden nach Imlifidase Gabe |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
24 hours after Imlifidase administration |
24 Stunden nach Imlifidase Infusion |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Time to ANCA seroconversion (indicated by ELISA below reference range) • Rebound of ANCA serology greater than 50% of the initial fall in titer (i.e. rise > (ANCAmax – ANCAmin) / 2) • Mortality (30 days) • Duration of ICU stay • Amelioration of lung function o Duration of invasive ventilation / ECMO o Time to resolution of ARDS (measured by Horowitz Index) • Amelioration of kidney function o Upstaging of Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury (AKI) stages o Kidney replacement therapy-dependency at 3 and 6 months after inclusion
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- Zeit bis zur ANCA-Serokonversion (angezeigt durch ELISA unterhalb des Referenzbereichs) - Wiederanstieg der ANCA-Serologie um mehr als 50 % des ursprünglichen Titerabfalls (d. h. Anstieg > (ANCAmax - ANCAmin) / 2) - Sterblichkeit (30 Tage) - Dauer des Aufenthalts auf der Intensivstation - Verbesserung der Lungenfunktion o Dauer der invasiven Beatmung / ECMO o Zeit bis zum Abklingen des ARDS (gemessen am Horowitz-Index) - Verbesserung der Nierenfunktion o Upstaging der Nierenerkrankung: Improving Global Outcomes (KDIGO) Akute Nierenschädigung (AKI) Stadien o Nierenersatztherapie-Abhängigkeit nach 3 und 6 Monaten nach Einschluss |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
daily for the first week, then every 2-4 days for the next 3 weeks, every 4 weeks for the next 2 months, then every 6 weeks until week 24 |
täglich für die erste Woche, dann alle 2-4 Tage für die nächsten 3 Wochen, dann alle 4 Wochen für die nächsten 2 Monate, dann alle 6 Wochen bis Woche 24 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |