| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed/refractory malignant central nervous system tumors |
| Tumori maligni al sistema nervoso centrale recidivati/refrattari |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Relapsed/refractory malignant central nervous system tumors |
| Tumori maligni al sistema nervoso centrale recidivati/refrattari |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10029104 |
| E.1.2 | Term | Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to evaluate the safety and feasibility and establish the maximum tolerated dose (MTD)/recommended dose (RD) of iC9-GD2-CAR T-cells infused in pediatric and young adult patients affected by relapsed/refractory malignant central nervous system (CNS) tumors. |
| L’obiettivo primario di questo studio è valutare la sicurezza e la fattibilità e stabilire la dose massima di tollerabilità (MTD)/dose raccomandata (RD) delle cellule iC9-GD2-CAR T infuse in pazienti pediatrici e giovani adulti affetti da Tumori maligni al Sistema Nervoso Centrale (CNS) recidivati/refrattari. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objectives of the protocol will be aimed at characterizing the kinetics of expansion and distribution of the infused iC9-GD2-CAR-T cells, document CRS features and obtain preliminary data on the efficacy of the treatment. The same features will be analyzed in the subgroup of patients receiving AP1903, in order to define the impact of the activation of the safety switch. Intracerebral microdialysate analysis will be performed to monitor cerebral metabolism after GD2-CAR T-cells treatment. Furthermore, microdialysate cerebrospinal fluid (CSF) samples will be used to obtain local cytokines profile after GD2-CAR T-cells treatment and to monitor CRS in the CNS in response to immunotherapy. |
| Gli obiettivi secondari dello studio saranno volti a caratterizzare la cinetica dell’espansione e distribuzione dell'infusione di cellule iC9-GD2-CAR-T, documentare le specificità della sindrome da rilascio citochinico (CRS) e ottenere dati preliminari sull’efficacia del trattamento. Le stesse specificità verranno analizzate nel sottogruppo di pazienti che ricevono AP1903, per poter definire l’impatto della sicurezza del passaggio da un trattamento all’altro. Analisi di microdialisi intracerebrale saranno condotte per monitorare il metabolismo cerebrale dopo il trattamento con cellule GD2-CAR T. Inoltre, campioni di liquido cerebrospinale microdializzato (CSF) saranno utilizzati per ottenere il profilo delle citochine locali dopo il trattamento con cellule GD2-CAR T e per monitorare la CRS nel CNS in risposta all’immunoterapia. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Procurement eligibility
1. Histological diagnosis of relapsed/refractory CNS tumors, including:
a. Medulloblastoma (MB)/other embryonal tumor (ARM A)
b. Hemispheric high-grade glioma (HGG) (ARM B)
c. Thalamic HGG, diffuse midline glioma (DMG) or diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG) and other rare CNS tumors not included in Arm A and B (ARM C)
2. Eligibility according to GD2 expression:
- GD2-positivity: the patient will be considered eligible and will be enrolled in the present protocol since there is not any other effective treatment to be explored
- GD2-negativity: the patient will be considered NOT eligible for the treatment: an alternative treatment of rescue, whenever possible, or palliation will be proposed to the patient in this case
- Impossibility of obtaining tumor samples: the patient will be considered eligible and will be enrolled in the present protocol since there is not any other effective treatment to be explored
3. Age: 6 months – 30 years
4. Adequate venous access for apheresis or eligible for appropriate catheter placement, and no other contraindications for leukapheresis
5. Written and signed informed consent from patients, parents or legal guardians. For subjects < 18 year-old their legal guardian must give informed consent. In addition, pediatric subjects will be included in age-appropriate discussion and written informed assent will be obtained for those greater than or equal to 7 years of age, when appropriate
6. Karnofsky/Lansky = 60
Treatment eligibility
1. Imaging assessments performed within 14 days of start of treatment
2. Age: 6 months – 30 years
3. Measurable or evaluable disease on at least 2 dimensions on MRI at the time of treatment enrollment
4. Karnofsky/Lansky = 60
5. Recover from the toxic effects of previous radiation and chemotherapies: grade 4 and or 3 non-hematologic toxicities must have resolved to grade = 2; in presence of chronic complications (i.e. treatment-associated thrombocytopenia), patient must be clinically stable, according to the opinion of the treating physicians, and meet all other eligibility criteria
6. Positioning of an implantable intraventricular access device (Codman Holter Rickham reservoir, Integra LifeSciences, NJ, U.S.A) and a microdialysis probe (71 high cutoff microdialysis bolt catheter, M Dialysis AB, Stockholm Sweden)
7. “Written and signed informed consent from patients, parents or legal guardians. For subjects < 18 year-old their legal guardian must give informed consent. In addition, pediatric subjects will be included in age-appropriate discussion and written informed assent will be obtained for those greater than or equal to 7 years of age, when appropriate”
8. Patients of childbearing or child-fathering potential must be willing to practice birth control from the time of enrollment on this study and for four months after receiving the preparative regimen
9. Females of childbearing potential must have a negative pregnancy test because of the potentially dangerous effects on the fetus |
Eleggibilità all’aferesi:
Tutti i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri di inclusione di ammissibilità al momento dell'eleggibilità.
1. Diagnosi istologica di tumori del Sistema Nervoso Centrale recidivati/refrattari, includendo:
a. Medulloblastoma (MB)/altri tumori embrionali (ARM A)
b. Glioma emisferico di alto grado (HGG) (ARM B)
c. Glioma talamico di alto grado, glioma diffuso della linea mediana (DMG) o glioma diffuso intrinseco del ponte (DIPG) e altri tumori rari del CNS non inclusi nei bracci A e B (ARM C)
2. Eleggibilità secondo l’espressione GD2:
- Positività GD2: il paziente sarà considerato eleggibile e verrà arruolato nel presente protocollo poiché non vi è alcun altro trattamento efficace da esplorare
- Negatività GD2: il paziente non sarà considerato idoneo al trattamento: in questo caso, verrà proposto al paziente un trattamento alternativo di recupero, se possibile, o di palliazione
- Impossibilità di ottenere campioni tumorali: il paziente sarà considerato eleggibile e verrà arruolato nel presente protocollo poiché non vi è alcun altro trattamento efficace da esplorare
3. Età: 6 mesi – 30 anni
4. Accesso venoso adeguato per l’aferesi o eleggibile ad un appropriato posizionamento del catetere e assenza di altre controindicazione per la leucoaferesi
5. Consenso informato firmato da pazienti, genitori e tutori legali. I pazienti pediatrici saranno inclusi se di età appropriata e l’assenso verbale sarà ottenuto per coloro che hanno un’età superiore o uguale a 12 anni, se appropriato
6. Karnofsky/Lansky = 60
Eleggibilità al trattamento
1. Valutazione diagnostica effettuata entro 14 giorni dall’inizio del trattamento
2. Età: 6 mesi – 30 anni
3. I pazienti devono avere una malattia misurabile o valutabile con la risonanza magnetica in almeno due dimensioni al momento dell’arruolamento al trattamento
4. Karnofsky/Lansky = 60
5. Recuperare dagli effetti tossici indotti da precedenti radiazioni e chemioterapie: le tossicità non ematologiche di grado 3 o 4 devono essere risolte al grado =2; in presenza di complicazioni croniche (ad esempio la trombocitopenia associata al trattamento), il paziente deve essere clinicamente stabile, secondo il parere dei medici curanti, e soddisfare tutti gli altri criteri di eleggibilità
6. Posizionamento di un accesso intraventricolare impiantabile (Codman Holter Rickham reservoir, Integra LifeSciences, NJ, U.S.A) e di una sonda per microdialisi (71 high cutoff microdialysis bolt catheter, Mdyalisis AB, Stockolm Sweden)
7. Consenso informato firmato da pazienti, genitori e tutori legali. Per i soggetti < 18 anni il loro tutore legale deve dare il consenso informato. Inoltre, i soggetti pediatrici riceveranno le informazioni dello studio in base all’età di riferimento e l’assenso informato scritto sarà ottenuto per i pazienti che hanno un’età superiore o uguale a 7 anni, se appropriato
8. Soggetti di sesso maschile e femminile in età fertile devono essere disposti a praticare il controllo delle nascite dal momento dell’arruolamento in questo studio e per 4 mesi dopo aver ricevuto il trattamento.
9. Soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere in stato di gravidanza a causa degli effetti potenzialmente dannosi sul feto |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Severe, uncontrolled active infections
2. HIV or active HCV and/or HBV infection
3. Concurrent or recent prior therapies, before apheresis:
a. If receiving glucocorticoids, patient must be on a stable or weaning dose for at least 7 days prior to apheresis. Recent or current use of inhaled/topical/nonabsorbable steroids is not exclusionary. Subjects receiving steroid therapy at physiologic replacement doses only are allowed provided there has been no increase in dose for at least 2 weeks prior to starting apheresis
b. Systemic chemotherapy in the 3 weeks preceding apheresis collection
c. Immunosuppressive agents in the 2 weeks preceding apheresis collection
d. Radiation therapy must have been completed at least 6 weeks prior to apheresis
Exclusion criteria:
1. Pregnant or lactating women
2. Severe, uncontrolled active infections
3. HIV or active HCV and/or HBV infection
4. Rapidly progressive disease with life expectancy < 6 weeks
5. History of grade 3 or 4 hypersensitivity to murine protein-containing products
6. Hepatic function: inadequate liver function defined as total bilirubin > 4x upper limit of normal (ULN) or transaminase (ALT and AST) > 6 x ULN based on age and laboratory specific normal ranges
7. Renal function: serum creatinine > 3x ULN for age
8. Blood oxygen saturation < 90%
9. Cardiac function: left ventricular ejection fraction lower than 45% by ECHO
10.Marrow function: absolute neutrophils count (ANC) lower than 500/mm3 and/or platelets lower than 20.000 (not reached by transfusion)
11.Congestive heart failure, cardiac arrhythmia, psychiatric illness, or social situations that would limit compliance with study requirements or in the opinion of the principal investigator (PI) would pose an unacceptable risk to the subject.
12.Concurrent or recent prior therapies, before infusion:
a. If receiving glucocorticoids, patient must be on a stable or weaning dose for at least 7 days prior to infusion. Recent or current use of inhaled/topical/nonabsorbable steroids is not exclusionary. Subjects receiving steroid therapy at physiologic replacement doses only are allowed provided there has been no increase in dose for at least 2 weeks prior to starting apheresis
b. Systemic chemotherapy in the 3 weeks preceding infusion
c. Immunosuppressive agents less than or equal to 30 days
d. Radiation therapy must have been completed at least 6 weeks prior to enrollment
e. Other anti-neoplastic investigational agents currently or within 30 days prior to start of protocol therapy
13.Patient-derived GD2-CART01 production failure: vitality 20%, RCR positivity, Vector Copy Number >10, non-sterility, endotoxin contamination (> 1 EU/ml) |
1. Infezioni intercorrenti attive non controllate, severe
2. HIV o infezione attiva da HCV e/o HBV
3. Precedenti terapie concomitanti o recenti, prima dell’aferesi:
a. I pazienti in trattamento steroideo dovranno avere un fabbisogno di steroide stabile da almeno 7 giorni o in riduzione, prima dell’aferesi. Non sono quindi eleggibili pazienti che abbiano un incremento del fabbisogno di steroidi nei 7 giorni che precedono l’aferesi. Saranno inclusi i pazienti che ricevono terapia steroidea inalatoria o topica e coloro che ricevono terapia steroidea sostitutiva. In quest’ultimo caso è eleggibile un paziente che non abbia avuto necessità di incrementare il dosaggio della terapia sostitutiva nelle due settimane precedenti l’aferesi
b. Chemioterapia sistemica nelle 3 settimane precedenti la raccolta aferetica.
c. Terapia immunosoppressiva nelle 2 settimane precedenti la raccolta aferetica.
d. La radioterapia deve essere completata almeno 6 settimane prima dell’aferesi.
Criteri di esclusione:
1. Soggetto in stato di gravidanza o allattamento
2. Infezioni intercorrenti attive non controllate, severe
3. Infezione attiva da HCV e/o HBV
4. Malattia in progressione rapida con aspettativa di vita < 6 settimane
5. Storia di ipersensibilità di grado 3 o 4 a prodotti contenenti proteine murine
6. Funzione epatica: Funzionalità epatica inadeguata definita come bilirubina totale > 4x sopra il limite del normale (LSN) o transaminasi (ALT and AST) > 6 x LSN basati sull’età e sui normal range specifici del laboratorio
7. Funzione renale: creatinine sierica > 3x LSN per l’età
8. Saturazione di ossigeno nel sangue < 90%.
9. Funzione cardiaca: frazione di eiezione del ventricolo sinistro minore del 45% da ECHO.
10. Funzionalità midollare: conta neutrofila inferiore a 500/mm3 e/o piastrine inferiori a 20.000 (non raggiunte dalla trasfusione).
11. Insufficienza cardiaca congestizia, aritmia cardiaca, malattie psichiatriche o condizioni sociali che potrebbero limitare la compliance con le richieste dello studio o che secondo il parere del PI potrebbe comportare un rischio inaccettabile per il soggetto.
12. Precedenti terapie concomitanti o recenti, prima dell’infusione: a. I pazienti in trattamento steroideo dovranno avere un fabbisogno di steroide stabile da almeno 7 giorni o in riduzione, prima dell’aferesi. Non sono quindi eleggibili pazienti che abbiano un incremento del fabbisogno di steroidi nei 7 giorni che precedono l’aferesi. Saranno inclusi i pazienti che ricevono terapia steroidea inalatoria o topica e coloro che ricevono terapia steroidea sostitutiva. In quest’ultimo caso è eleggibile un paziente che non abbia avuto necessità di incrementare il dosaggio della terapia sostitutiva nelle due settimane precedenti l’aferesi. b. Chemioterapia sistemica nelle 3 settimane precedenti l’infusione. c. Agenti immunosoppressi minore o uguale a 30 giorni. d. La radioterapia deve essere completata almeno 6 settimane prima dell’arruolamento. e. La terapia con I131 MIBG deve essere completata almeno 6 settimane prima dell’arruolamento. f. Altri agenti anti-neoplastici di ricerca attualmente somministrati o entro 30 giorni precedenti l’inizio della terapia del protocollo;
13. Il fallimento della produzione di GD2-CART01 derivato dal paziente si manifesta con i seguenti criteri: vitalità 20%, positività di RCR, numero di copie di vettore >10, non sterilità, contaminazione da endotossine (> 1 EU/ml) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. To evaluate the safety of the infusion of iC9-GD2-CAR-T cells at different escalating/de-escalating doses and establish the dose limiting toxicity (DLT) of the cellular product. Toxicity, both systemic and neurological, will be evaluated according to the Common Terminology Criteria for Adverse Event scale, version 5.0, and to specific grading scales (i.e. Lee grading for Cytokine Release Syndrome – CRS - and American Society for Transplantation and Cellular Therapy - ASTCT- Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome - ICANS - Consensus Grading). DLT will be defined as any of the following that is not pre-existing, due to infection or to underlying malignancy and that may be considered possibly, probably or most definitely related to the study cellular products: 1) Non-hematologic DLT is any grade 3 or 4 nonhematologic toxicity, non-responsive to AP1903 infusions; 2) Hematologic DLT is defined as any grade 4 hematologic toxicity, non-responsive to AP1903 infusions; 3) Grade 4 reactions related to infusion; 4) Death related to iC9-GD2-CAR-T cells or to AP1903 infusions. The incidence of grade 3-5 toxicities, with a main attention to severe Cytokine Release Syndrome (CRS), will be evaluated.
2. To determine the optimal dose of iC9-GD2-CAR transduced T cells resulting in the control of the disease without inducing unacceptable levels of toxicity (MTD/RD). |
1. Valutare la sicurezza dell’infusione delle cellule iC9-GD2-CAR T a differenti dosi escalating/de-escalating e stabilire la dose limitante la tossicità (DLT) del prodotto cellulare. La tossicità, sia sistemica che neurologica, verrà valutata in accordo ai Criteri Comuni di Terminologia per la scala degli Eventi Avversi (CTC AE), versione 5.0 e a determinate scale di giudizio (Lee grading for Cytokine Release Syndrome – CRS - and American Society for Transplantation and Cellular Therapy - ASTCT- Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome - ICANS - Consensus Grading). La DLT sarà definita come una delle seguenti che non è pre-esistente, dovuta a infezione o a malignità sottostanti e che può essere considerata possibile, probabile o connessa al prodotto cellulare di studio:
1) DLT non-ematologica è la tossicità non ematologica di grado 3 o 4, che non risponde all’infusione di AP1903;
2) DLT ematologica è definita come ogni tossicità di grado 4, che non risponde all’infusione di AP1903;
3) Reazioni di grado 4 connesse all’infusione;
4) Morte in relazione alle infusioni delle cellule iC9-GD2-CAR T o di AP1903. L'incidenza delle tossicità di grado 3-5 sarà valutata, con particolare attenzione alla sindrome da rilascio citochinico (CRS).
2. Determinare la dose ottimale di cellule T iC9-GD2-CAR trasdotte risultante nel controllo della malattia senza indurre livelli inaccettabili di tossicità (MTD/RD). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at 6 months, 1, 3 and 5 years |
| a 6 mesi, 1, 3 e 5 anni |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. To assess the in vivo persistence and expansion of the infused CAR T-cells in the peripheral blood (PB) and CSF using immunoassays and transgene detection (Droplet PCR), both for the whole population and the specific T cells subsets
2. To evaluate the tumor infiltration of the infused T cells by immunohistochemistry (IHC), flow cytometry and/or transgene detection (Droplet PCR), whenever the tumor sample is available after the treatment
3. To assess the kinetic of GD2-CAR T-cells clearance after AP1903 infusion
4. To define the serum and CSF cytokine profile and its correlation with CRS in order to identify a possible predictive profile:
• To dose IL-6, IL-2, IL-1, IL-1b, TNF-alpha, Interferon gamma in the microdialysate and in CSF samples to measure the CRS secondary to immunotherapy; to correlate cytokines trends in CSF and in microdialysis samples after GD2-CAR T-cells treatment
• To dose glucose, lactate, pyruvate, lactate to pyruvate ratio (LPR), glycerol and glutamate to assess cerebral metabolism and oxidative damage and to correlate these with intracranial pressure (ICP) and cerebral perfusion pressure (CPP) after GD2-CAR T-cells infusion
5. To assess the clinical response and the kinetics of cytokine levels change in patients with CRS treated with AP1903
6. To assess the long-term antitumor effect of the infused GD2-CAR T-cells at 1, 3 and 5 years, without further therapy
7. To assess relapse rate, time to progression (TTP) and event free survival (EFS) and overall survival (OS) at 6 months 1, 3- and 5-years post cell infusion
8. To assess the disease outcome in patients treated with AP1903
9. To evaluate the ability of the response evaluation provided by the Response assessment in pediatric neuro-oncology (RAPNO) criteria to predict the disease outcome. |
1. Valutare la persistenza e l’espansione in vivo delle cellule CAR T infuse, nel sangue periferico (PB) e nel CFS utilizzando saggi immunologici e Droplet PCR per il rilevamento del transgene, sia per l’intera popolazione che per specifiche sottopopolazioni di cellule T.
2. Valutare l’infiltrazione tumorale delle cellule T infuse mediante Immunoistochimica (ICH), citometria a flusso e/o utilizzando Droplet PCR per il rilevamento del transgene, ogni volta che il campione tumorale è disponibile dopo il trattamento.
3. Valutare la cinetica dell’eliminazione delle cellule CAR T dopo l'infusione di AP1903.
4. Definire il profilo delle citochine nel siero e nel CFS e la correlazione con la sindrome da rilascio citochinico (CRS) al fine di definire un possibile profilo predittivo:
• Per il dosaggio IL-6, IL-2, IL-1, IL-1b, TNF-alpha, Interferon gamma nei campioni di microdializzato e CSF per misurare la CRS secondaria per l’immunoterapia; per studiare la correlazione tra l’andamento delle citochine nei campioni di CSF e di microdialisi dopo il trattamento con cellule GD2-CAR T.
• Per il dosaggio di glucosio, lattato, rapporto tra lattato e piruvato (LPR), glicerolo e glutammato per valutare il metabolismo cerebrale e il danno ossidativo e per correlare gli stessi con la pressione intracranica (ICP) e la pressione di perfusione cerebrale (CPP) dopo l’infusione di cellule GD2-CAR T.
5. Valutare la risposta clinica e la cinetica dei livelli citochinici nei pazienti con CRS che ricevono AP1903.
6. Per valutare l’effetto antitumorale a lungo termine delle cellule GD2-CAR T infuse a 1, 3 e 5 anni, senza ulteriori terapie
7. Valutare la frequenza di recidiva, il tempo alla progressione (TTP), la sopravvivenza libera da eventi (EFS) e la sopravvivenza globale (OS) a 6 mesi, 1, 3 e 5 anni dall’infusione delle cellule.
8. Valutare l'outcome della malattia nei pazienti trattati con AP1903.
9. Valutare la risposta fornita dai criteri di valutazione RAPNO (Response assessment in pediatric neuro-oncology) per predire l’outcome della malattia |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at 6 months, 1, 3 and 5 years |
| a 6 mesi, 1, 3 e 5 anni |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| dose-finding study |
| dose-finding study |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will be closed after the completion of the 15 years of follow-up (for gene therapy follow-up). |
| 15 anni di follow up |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 15 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 15 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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