| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Mild to Moderate (stage 4 and 5) Alzheimer's Disease |
| Morbo di Alzheimer da lieve a moderato (stadio 4 e 5). |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Alzheimer's Disease |
| Mordo di Alzheimer |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10001896 |
| E.1.2 | Term | Alzheimer's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
-To evaluate the efficacy of GV1001 (0.56 mg and 1.12 mg) relative to placebo on cognition in participants with mild to moderate AD, as measured by ADAS-cog11
-To evaluate the safety of GV1001 in participants with mild to moderate AD |
- Valutare l’efficacia di GV1001 (0,56 mg e 1,12 mg) rispetto al placebo sulla cognizione nei partecipanti con AD da lieve a moderata, misurata mediante ADAS-cog11
- Valutare la sicurezza di GV1001 in partecipanti con AD da lieve a moderata |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the efficacy of GV1001 (0.56 mg and 1.12 mg) relative to placebo on cognition and function in participants with mild to moderate AD, as measured by:
ADAS-cog11
A-AIADL-Q
NPI
MMSE
CDR-SB
ADCS-CGIC/CIBIC Plus
QoL-AD |
Valutare l’efficacia di GV1001 (0,56 mg e 1,12 mg) rispetto al placebo sulla cognizione e funzione in partecipanti con AD da lieve a moderata, misurata mediante:
ADAS-cog11
A-AIADL-Q
NPI
MMSE
CDR-SB
ADCS-CGIC/CIBIC Plus
QoL-AD |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female participants 55 to 85 years of age (both inclusive) at the time of signing the informed consent.
2. Diagnosis of probable AD based on NINCDS-ADRDA criteria (a and b) as determined by a neurologist, geriatrician, psychiatrist, or clinician approved by the Sponsor or designee.
a. Presence of an early and significant episodic memory impairment that includes the following features:
• Gradual and progressive change in memory function reported by patients or informants over > 6 months
• Objective evidence of significantly impaired episodic memory on testing: this generally consists of recall deficit that does not improve significantly or does not normalize with cueing or recognition testing and after effective encoding of information has been previously controlled
• The episodic memory impairment can be isolated orassociated with other cognitive changes at the onset or AD or as AD advanced
b. One or more findings for probable AD by either MRI, Aß PET scan, historical CSF results, or a historical genetic test in the 2 years before screening, or an MRI or Aß PET scan a screening. The MRI must have findings consistent with ADand without any other disease that may cause dementia. The Aß PET scan and historical CSF results must be consistent with the presence of amyloid pathology
3. Mild or moderate dementia as evidenced by MMSE score =13 to =24 at screening (Visit 1).
4. Not applicable
5. Not applicable
6. If receiving an approved medication for AD (ie, donepezil, galantamine, rivastigmine, memantine, or memantine/donepezil combination product), must be on the medication with a stable dose for
at least 12 weeks before the screening visit (dosing should remain stable throughout the study).
7. If receiving an OTC supplement for cognition (eg, gingko biloba, omega-3 polyunsaturated fatty acid, vitamin E, curcumin), must not be exceeding the recommended dose for at least 12 weeks prior to screening visit.
8. Able to visit the study center and undergo cognitive, functional, and other tests specified in the protocol.
9. Has a caregiver who:
Agrees to accompany the participant to all study visits and able to supervise the participant’s compliance with the study procedures and provide detailed information about the participant
Either lives with the participant or sees the participant on average for =1 hour/day =3 days/week, or in the Investigator’s opinion, the extent of contact is sufficient to provide meaningful assessment of changes in participant behaviour and function over time and provide informationon safety and tolerability
Is able to read, understand, and speak the designated language at the study center.
Caregiver must be cognitively able to fulfill the requirements of the study
10. A male participant must agree to use a highly effective contraception method during the treatment period and for at least 3 months after the last dose of study treatment and refrain from donating sperm during this period
11. a female participant is eligible to participate if she is not pregnant, not breastfeeding, and at least one of the following conditions applies: Not a woman of childbearing potential (WOCBP) OR
A WOCBP who agrees to use a highly effective contraception method during the treatment period and for at least 3 months after the last dose of study treatment
12. A WOCBP must have a negative serum pregnancy test at screening (Visit 1) and a negative urine pregnancy test at Visit 2 before randomization, and must use medically accepted means of contraception throughout the study.
13. Written informed consent provided by participant (or legal representative) and caregiver prior to any study-specific procedures. |
1. partecipanti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 55 e 85 anni (entrambi inclusi) al momento della firma del consenso informato;
2. diagnosi di probabile AD in base ai criteri NINCDS-ADRDA (a e b) come stabilito da un neurologo, geriatra, psichiatra o medico approvato dallo Sponsor o dall’incaricato;
a.Presenza di una compromissione della memoria episodica precoce e significativa che include le seguenti caratteristiche:
• Cambiamenti graduali e progressivi nella funzione della memoria riferiti da pazienti o informatori in > 6 mesi
• Evidenza obiettiva di memoria episodica significativamente compromessa al test: generalmente consiste in un deficit di richiamo che non migliora in modo significativo o non si normalizza con il test di cueing o riconoscimento e dopo che l'effettiva codifica delle informazioni è stata precedentemente controllata
• La compromissione della memoria episodica può essere isolata o associata ad altri cambiamenti cognitivi all'esordio o all'AD o con l'avanzare dell'AD
b. Uno o più riscontri di probabile AD mediante risonanza magnetica, scansione Aß PET, risultati storici del liquido cerebrospinale o un test genetico storico nei 2 anni precedenti lo screening, oppure una scansione MRI o Aß PET uno screening. La risonanza magnetica deve avere risultati coerenti con l'AD e senza altre malattie che possono causare demenza. La scansione Aß PET e i risultati storici del CSF devono essere coerenti con la presenza di patologia amiloide
3. demenza lieve o moderata come evidenziato da punteggio MMSE da =13 a =24 allo screening (Visita 1);
4. non applicabile
5. non applicabile
6. in caso di ricezione di un farmaco approvato per l’AD (es., donepezil, galantamina, rivastigmina, memantina, o il prodotto in combinazione memantina/donepezil), deve trattarsi di un trattamento con dose stabile da almeno 12 settimane prima della visita di screening (il dosaggio deve rimanere stabile per tutta la durata dello studio);
7. in caso di ricezione di un integratore OTC per i processi cognitivi (es., gingko biloba, omega-3 acidi grassi polinsaturi, vitamine E, curcumina), la dose non deve superare quella raccomandata per almeno 12 settimane prima della visita di screening;
8. capacità di recarsi al centro dello studio e sottoporsi ai test cognitivi, funzionali e agli altri test specificati nel protocollo;
9. Ha una caregiver che:
Accetta di accompagnare il partecipante a tutte le visite di studio ed è in grado di supervisionare la conformità del partecipante alle procedure dello studio e di fornire informazioni dettagliate sul partecipante
O vive con il partecipante o vede il partecipante in media per =1 ora/giorno =3 giorni/settimana, o secondo l'opinione dello sperimentatore, l'estensione del contatto è sufficiente per fornire una valutazione significativa dei cambiamenti nel comportamento e nella funzione del partecipante nel tempo e fornire informazioni sulla sicurezza e tollerabilità
È in grado di leggere, comprendere e parlare la lingua designata presso il centro studi.
Il caregiver deve essere cognitivamente in grado di soddisfare i requisiti dello studio
10. Un partecipante maschio deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo
11. una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni: Non è una donna in età fertile (WOCBP) OPPURE
Un WOCBP che accetta di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio
12. le donne in età fertile devono risultare negative al test di gravidanza sul siero allo screening (Visita 1) e negative al test di gravidanza sulle urine alla Visita 2 prima della randomizzazione, e devono utilizzare metodi contraccettivi clinicamente accettati per tutta la durata dello studio;
13. consenso informato scritto fornito dal/dalla partecipante (o dal rappresentante legale) e dal caregiver prima di qualsiasi procedura specifica per lo studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any other cause of dementia shown by MRI/CT findings within 2 years of screening (or at screening) and neurological examination at screening and Day 1
• Possible, probable, or definite vascular dementia according to the National Institute of Neurological Disorders and Stroke and Association Internationale pour la Recherche’ et l’Enseignement en Neurosciences (NINDS-AIREN) criteria.
• Evidence of significant abnormality that would suggest another potential etiology for dementia (eg evidence of cerebral contusion, encephalomalacia, aneurysm, vascular malformation, >5 microhemorrhages, macrohemorrhage, single infart >1 cm3).
• Other central nervous system diseases including cerebrovascular dementia, Parkinsonism, Huntington’s disease, subdural hematoma, normal pressure hydrocephalus, brain tumor, Creutzfeldt-Jakob disease)
2. Concurrent or history of schizophrenia or bipolar disorder; or any other clinically significant psychiatric conditions (eg, schizophrenia or bipolar affective disorder) that in the Investigator's opinion prevents the participant from participating, or is likely to confound interpretation of drug effect or affect cognitive assessments or participant safety; OR the presence or history of suicidal attempts or suicidal ideation evidenced by endorsing Items 4 or 5 of the C-SSRS at screening or Day 1, endorsing any suicidal behaviour item on the C-SSRS Since Last Visit form on Day 1, or any suicide attempt within 2 years prior to screening.
3. Vitamin B12, folic acid, syphilis serology, and thyroid stimulating hormone (TSH) results that are thought to contribute to the severity of dementia or cause dementia. Participants may be enrolled if in the Investigator's medical judgment, the abnormal laboratory values are not the cause of the cognitive symptoms.
4. History of known or suspected seizures including febrile seizures (excluding self-limited childhood febrile seizures), a history of significant head trauma with loss of consciousness or recent unconsciousness that is not explained.
5. Acute or unstable cardiovascular disease, active peptic ulcer, uncontrolled hypertension, uncontrolled diabetes or insulin dependent patients or any medical condition that may interfere with the completion of the clinical study.
6. Known allergies, hypersensitivity, or intolerance to GV1001 or similar products or excipients.
7. History of alcohol, substance abuse or dependence as per DSM-V criteria (except nicotine dependence) within the last 2 years.
8. Concurrent malignancies or invasive cancers diagnosed within the past 5 years except for adequately treated non-metastatic basal cell carcinoma or squamous cell carcinoma of skin, in situ carcinoma of the uterine cervix or non metastatic prostate cancer.
9. Sexually-active WOCBP or man capable of fathering a child who do not consent to using medicinally acceptable contraception (such as surgical sterilization, intrauterine contraceptive device, condom or diaphragm, an injectable or inserted contraceptive) during the study and for 3 months after the last dose of study treatment.
10. Pregnant, breast feeding, or planning a pregnancy or fathering a child while enrolled in the study or for 3 months after the last dose of study treatment.
11. Use of anxiolytics, narcotics, or sleep aids in a manner that would interfere with cognitive testing, in the opinion of the Investigator. Atypical antipsychotics may be used at the discretion of the Investigator. Tricyclic antidepressants and monoamine oxidase (MAO) inhibitors are prohibited
12. Previous treatment with GV1001.
13. Received an investigational product for AD within the last 6 months.
14. Participated in another clinical study within 4 weeks prior to this study.
15. Treated with aducanumab or participated in a clinical study with aducanumab.
16. Renal impairment (creatinine clearance [CrCL] <30 mL/min).
17. Severe liver dysfunction (alanine aminotransferase [ALT] or aspartate aminotransferase [AST] >2 times the upper limit of normal [ULN]).
18. Body weight =35 kg.
19. Resides in a moderate to high dependency continuous care facility (residence in low grade assisted living facility where there is sufficient autonomy to permit valid evaluation of activities of daily living is allowed).
20. Any other reason that in the opinion of the Investigator would make the participant ineligible to participate or to complete this study. |
1. qualsiasi altra causa di demenza dimostrata dai riscontri della RM/TAC nei 2 anni precedenti lo screening (o allo screening) e dell’esame neurologico allo screening e il Giorno 1;
• Possibile, probabile o definita demenza vascolare secondo i criteri dell'Istituto Nazionale dei Disturbi Neurologici e dell'Ictus e dell'Associazione Internazionale per la Ricerca e l'Enseignement in Neuroscienze (NINDS-AIREN).
• • Evidenza di anomalia significativa che suggerirebbe un'altra potenziale eziologia per la demenza (ad es. evidenza di contusione cerebrale, encefalomalacia, aneurisma, malformazione vascolare, >5 microemorragie, macroemorragia, singolo infarto >1 cm3).
• • Altre malattie del sistema nervoso centrale tra cui demenza cerebrovascolare, parkinsonismo, malattia di Huntington, ematoma subdurale, idrocefalo normoteso, tumore al cervello, malattia di Creutzfeldt-Jakob)
2. presenza o anamnesi di schizofrenia o disordine bipolare; o qualsiasi altra malattia psichiatrica clinicamente significative (es., schizofrenia, disturbo affettivo bipolare) che, secondo il parere dello Sperimentatore, impediscano la partecipazione, o potrebbero confondere l’interpretazione dell’effetto del farmaco o delle valutazioni affettive e cognitive o la sicurezza dei partecipanti; OPPURE la presenza o la storia di tentativi di suicidio o di ideazione suicidaria evidenziata dall'approvazione degli elementi 4 o 5 del C-SSRS allo screening o al giorno 1, dall'approvazione di qualsiasi elemento di comportamento suicidario nel modulo C-SSRS dall'ultima visita al giorno 1, o qualsiasi suicidio tentativo entro 2 anni prima dello screening.
3. riscontri delle analisi di vitamina B12, acido folico, test sierologici per la sifilide ed ormone tireostimolante (TSH) che si ritiene contribuiscano alla gravità della demenza o causino la demenza. I partecipanti potrebbero essere arruolati se secondo il parere medico dello Sperimentatore, i valori di laboratorio anormali non sono la causa dei sintomi cognitivi;
4. anamnesi di crisi convulsive note o sospette, incluse crisi convulsive febbrili (escluse crisi convulsive infantili autolimitanti), un’anamnesi di trauma cranico significativo con perdita di coscienza o recente stato di incoscienza per motivi inspiegabili;
5. malattia cardiovascolare acuta o instabile, ulcera peptica attiva, ipertensione non controllata, diabete non controllato o pazienti insulino-dipendenti o qualsiasi altra patologia medica che potrebbe interferire con il completamento dello studio clinico;
6. allergie, ipersensibilità o intolleranza note a GV1001 o a prodotti simili o ai suoi eccipienti;
7. anamnesi di dipendenze o abuso di alcol o sostanze stupefacenti in base ai criteri DSM-V (salvo dipendenza da nicotina) negli ultimi 2 anni;
8. neoplasie maligne concomitanti o tumori invasivi diagnosticati negli ultimi 5 anni, salvo per carcinoma a cellule squamose o carcinoma basocellulare della pelle non metastatico adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice uterina o cancro della prostata non metastatico;
9. donne in età fertile sessualmente attive o uomini in grado di procreare che non accettano di utilizzare metodi contraccettivi clinicamente accettabili (come sterilizzazione chirurgica, dispositivo contraccettivo intrauterino, preservativo o diaframma, un contraccettivo iniettabile o inserito) durante lo studio e per 3 mesi dopo l’ultima dose di trattamento in studio;
10. donne in gravidanza, che allattano o che pianificano una gravidanza o uomini che intendono concepire un figlio durante l’arruolamento nello studio o entro 3 mesi dall'ultima dose di trattamento in studio;
11. uso di ansiolitici, narcotici o sonniferi con una modalità che interferirebbe con i test cognitivi, secondo il parere dello Sperimentatore. Gli antipsicotici atipici possono essere utilizzati a discrezione dello Sperimentatore. Gli antidepressivi triciclici e gli inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO) sono proibiti;
12. trattamento precedente con GV1001;
13. trattamento con un prodotto sperimentale per l’AD negli ultimi 6 mesi;
14. partecipazione a un altro studio clinico nelle 4 settimane precedenti questo studio;
15. trattamento con aducanumab o partecipazione a un altro studio clinico con aducanumab;
16. insufficienza renale (clearance della creatinina [CrCL] <30 ml/min);
17. grave disfunzione epatica (alanina aminotransferasi [ALT] o aspartato aminotransferasi [AST] >2 volte il limite superiore della norma [ULN]);
18. peso corporeo =35 kg;
19. residenza in un’unità di cura continuativa ad alta o moderata dipendenza (la residenza in case di riposo con assistenza di basso grado dove vi è sufficiente autonomia per permettere una valutazione valida delle attività di vita quotidiana è consentita);
20. qualsiasi altro motivo che, secondo il parere dello Sperimentatore, renderebbe il soggetto non idoneo/a a partecipare o a completare questo studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Change from baseline in ADAS-Cog11 score at Week 52
- Adverse events (AEs), laboratory test results (hematology, serum chemistry, and urinalysis), ECG findings, and vital signs measurements (pulse rate, blood pressure, respiratory rate, body temperature). Suicidal ideation and behavior will be assessed using the Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C SSRS) |
- Variazione rispetto al basale nel punteggio ADAS-Cog11 alla Settimana 52
- Eventi avversi (EA), risultati dei test di laboratorio (ematologia, ematochimica e analisi delle urine), risultati dell’ECG, e misurazione dei parametri vitali (polso, pressione sanguigna, frequenza respiratoria e temperatura corporea). L’ideazione e il comportamento suicidari saranno valutati utilizzando la Scala della Columbia University per la valutazione della gravità del rischio di suicidio (C-SSRS) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Week 52
- during study duration |
- Settimana 52
- durante tutta la durata dello studio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints:
• Clinical worsening, defined as = 4 points change from baseline in the ADAS-cog11 score at Week 12, Week 26, Week 38, and Week 52
• Change from baseline in A-IADL-Q score at Week 12, Week 26, Week 38 and Week 52
• Change from baseline in NPI score at Week 12, Week 26, Week 38, and Week 52
• Change from baseline in MMSE score at Week 12, Week 26, Week 38, and Week 52
• Change from baseline in CDR-SB score at Week 12, Week 26, Week 38, and Week 52
• Change from baseline in ADCS-CGIC/CIBIC-Plus score at Week 12, Week 26, Week 38, and Week 52
• Change from baseline in QoL-AD score at Week 26 and Week 52 |
Gli endpoints di efficacia secondari:
• Peggioramento clinico, definite come il cambio = 4 punti dallo stato base nel punteggio ADAS-cog11 alla Settimana 12, Settimana 26, Settimana 38, e Settimana 52
• Cambio dallo stato base nel punteggio A-IADL-Q alla Settimana 12, Settimana 26, Settimana 38 e Settimana 52
• Cambio dallo stato base nel punteggio NPI alla Settimana 12, Settimana 26, Settimana 38, e Settimana 52
• Cambio dallo stato base nel punteggio MMSE alla Settimana 12, Settimana 26, Settimana 38, e Settimana 52
• Cambio dallo stato base nel punteggio CDR-SB alla Settimana 12, Settimana 26, Settimana 38, e Settimana 52
• Cambio dallo stato base nel punteggio ADCS-CGIC/CIBIC-Plus alla Settimana 12, Settimana 26, Settimana 38, e Settimana 52
• Cambio dallo stato base nel punteggio QoL-AD alla Settimana 26 e Settimana 52 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 12, week 26, Week 38 and Week 52 |
| Settimana 52 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity |
| Immunogenicità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 37 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Finland |
| France |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last patient last visit |
| Ultima visita dell'ultimo paziente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 6 |
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