| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| PRIMARY MEMBRANOUS NEPHROPATHY |
| Nefropatia membranosa primaria |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| PRIMARY MEMBRANOUS NEPHROPATHY |
| Nefropatia membranosa primaria |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Male diseases of the urinary and reproductive systems [C12] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027170 |
| E.1.2 | Term | Membranous nephropathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004857 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate whether rescue therapy with Obinutuzumab may induce remission of MN-related nephrotic syndrome in (1) Rituximab-Intolerant patients and in (2) Rituximab-Resistant or Rituximab-Dependent patients, and whether this drug is safe and well tolerated in these cohorts. |
| Valutare se la terapia con obinutuzumab può indurre la remissione della sindrome nefrosica in (1) pazienti intolleranti al Rituximab e in (2) pazienti resistenti o dipendenti al Rituximab e se il farmaco è sicuro e ben tollerato in queste coorti di pazienti. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess, in patients who are treated with Obinutuzumab:
- Levels of proteinuria and urinary markers of glomerular selectivity over time.
- Renal function parameters over time.
- Circulating leukocyte subsets over time.
- Immunologic disease activity in the subset of patients with detectable anti-PLA2R antibodies
- Patient health-related quality of life |
Determinare, nei pazienti trattati con obinutuzumab:
- Valori di proteinuria e marker urinari di selettività glomerulare nel tempo.
- Parametri di funzione renale nel tempo.
- Sottopopolazioni di leucociti circolanti.
- Attività della malattia immunologica nel gruppo di pazienti con anticorpi anti-PLA2R
- Qualità della vita. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Adults (=18 years old) on the day of signing informed consent.
2. Primary membranous nephropathy.
3. Availability of a recent (over the last month) diagnostic kidney biopsy to confirm the diagnosis of membranous nephropathy and quantify the severity of chronic changes and the number of glomerular podocytes.
4. High-risk of progression to end-stage kidney disease due to persistent nephrotic-range proteinuria (urinary protein excretion > 3.5 g/24-hours as a median of three consecutive measurements) despite background treatment with RAS-inhibitors (ACEi and/or ARBs) at the maximum tolerated doses for at least six months before inclusion.
5. Failure to definitively and effectively respond to rituximab therapy because of the following:
a) RITUXIMAB-INTOLERANCE, i.e. any previous severe hypersensitivity reaction to rituximab (acute grade III or IV adverse reactions requiring advanced care, or late reactions including delayed serum sickness syndrome) that, independent of response to treatment, preclude further exposure to the drug;
or
b) RITUXIMAB-RESISTANCE: no evidence of nephrotic syndrome complete remission (24-hour proteinuria < 0.3 g/day, normal serum albumin and stable renal function) or partial remission (24-hour proteinuria < 3.5 g/day with > 50% decrease from baseline, normal serum albumin and stable renal function) for at least 12 months after rituximab administration;
or
c) RITUXIMAB-DEPENDENCE:frequently-relapsing nephrotic syndrome (= 2 relapses) with nephrotic-range proteinuria for = 50% of time in the 24 months preceding enrolment
6. Estimated GFR/eGFR) =40 mL/min/1.73m2 (calculated using the CKD-EPI equation) or qualified endogenous creatinine clearance =40 mL/min based on 24-hour urine collection during screening.
7. Ability to understand and provide a valid written consent to the study according to the guidelines of the Declaration of Helsinki.
8. Compliance with an effective contraception without interruption, from 28 days before treatment start up to 18 months after treatment discontinuation, agreeing not to donate semen during treatment and for 18 months after discontinuation (if the patient is male), or to undergo pregnancy test during the course of the study (if the patient is female). |
1. Donne e uomini con età =18 anni alla firma del consenso.
2. Nefropatia membranosa primaria.
3. Disponibilità di una biopsia renale recente (nell’ultimo mese) che confermi la diagnosi e quantifichi la severità dei cambiamenti cronici e il numero dei podociti glomerulari.
4. Alto rischio di progressione verso l’insufficienza renale terminale dovuto ad una proteinuria in range nefrosico (escrezione di proteine nelle urine > 3.5 g/24-ore valutata come mediana di tre misurazioni consecutive) nonostante la terapia con inibitori del RAS (ACEi e/o ARBs) alla massima dose tollerata nei sei mesi precedenti l’inclusione nello studio.
5. Mancata risposta alla terapia con rituximab per uno dei seguenti motivi:
- INTOLLERANZA AL RITUXIMAB, pazienti intolleranti al rituximab, che abbiano avuto reazioni allergiche che ne precludono l’impiego futuro, indipendentemente dalla risposta al trattamento;
o
- RESISTENZA AL RITUXIMAB, pazienti resistenti al rituximab, che non hanno risposto alla terapia né con una remissione completa (definita come proteinuria delle 24 ore < 0.3 g/die, livelli di albumina sierica nel range di normalità e funzione renale stabile) né parziale (definita come proteinuria delle 24 0re < 3.5 g/die con una diminuzione > 50% rispetto al basale, livelli di albumina sierica nel range di normalità e funzione renale stabile) della sindrome nefrosica, per almeno 12 mesi dalla prima somministrazione di rituximab;
o
- DIPENDENZA DA RITUXIMAB, pazienti dipendenti da rituximab, con frequenti recidive di sindrome nefrosica (= 2 recidive), in presenza di proteinuria nel range nefrosico, per un tempo almeno almeno = 50% nei 24 mesi che precedono l’inizio dello studio
6. GFR/eGFR stimato =40 mL/min/1.73m2 calcolato usando l’equazione di CKD-EPI o con la clearance della creatinina sulla raccolta urinaria delle 24 ore durante il periodo di screening.
7. Capacità di comprendere lo studio e di fornire un consenso informato scritto in accordo con la Dichiarazione di Helsinki.
8. Adozione di un metodo contraccettivo efficace, senza interruzioni, 28 giorni prima dell’inizio del trattamento fino a 18 mesi dopo l’interruzione dello stesso; disponibilità a non donare il seme durante il trattamento e per i 18 mesi successive, in caso di un paziente di sesso maschile, e a non programmare una gravidanza, nel caso di un a paziente di sesso femminile. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Secondary forms of membranous nephropathy (associated with systemic lupus erythematosus, active hepatitis B, malignancy, drugs such as gold salts and penicillamine, and others).
2. Rituximab treatment or any other prolonged (i.e. for more than two weeks) immunosuppressive treatment in the 12 months preceding anti-CD20 infusion.
3. Uncontrolled hypertension (systolic BP =160 and/or diastolic BP >90 mmHg despite therapy).
4. Active bacterial, viral and/or fungal infections.
5. Seropositivity for HIV, regardless of viral load.
6. Active or recent (< 5 years before enrolment) history of malignancy.
7. Known hypersensitivity or allergy to any of the medicaments under investigation.
8. Any other serious medical condition, uncontrolled intercurrent illness or laboratory abnormality that, according to the investigator’s judgement, would constitute an unacceptable risk of premature discontinuation from the study.
9. Known history of drug induced liver injury, alcoholic liver disease, non-alcoholic steatohepatitis, primary biliary cirrhosis, ongoing extra-hepatic obstruction caused by cholelithiasis, cirrhosis of the liver or portal hypertension.
10. Pregnancy or breast-feeding
11. Childbearing potential and unwillingness or impossibility to comply with a scientifically acceptable birth-control method.
12. Legal incapacity, limited legal capacity, intellectual disability, uncooperative attitude or any other evidence that the patient will not be able to understand the study aims and procedures. |
1. Forme di NM secondarie (ad esempio associate a lupus eritematoso sistemico, epatite B attiva, tumori, farmaci come Sali d’oro o penicillina).
2. Trattamento con rituximab treatment o qualsiasi trattamento immunosoppressivo prolungato (ad esempio per più di due settimane) nei 12 mesi che precedono l’infusione con anticorpi anti-CD20.
3. Ipertensione non controllata (sistolica =160 e/o diastolica BP >90 mmHg nonostante la terapia).
4. Infezioni batteriche, virali e/o fungine attive.
5. Sieropositività per HIV, indipendentemente dalla carica virale.
6. Tumore maligno attivo o verificatosi nei 5 anni precedenti l’inizio dello studio.
7. Ipersensibilità o allergia note ai farmaci in sperimentazione.
8. Qualsiasi patologia grave, malattia intercorrente non controllata o anomalia negli esami di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero portare ad un rischio inaccettabile che il paziente debba interrompere prematuramente lo studio.
9. Storia nota di danno epatico indotto da farmaci, da abuso di alcolici, steatoepatite, cirrosi biliare primaria, ostruzione extraepatica causata da colelitiasi, cirrosi epatica o ipertensione portale. Gravidanza o allattamento.
10. Soggetti potenzialmente fertili e riluttanza o impossibilità ad adottare un metodo scientificamente valido di controllo delle nascite.
11. Incapacità legale, capacità legale limitata, disabilità intellettiva, mancanza di attitudine a cooperare o qualsiasi altra evidenza che il paziente non sia in grado di comprenedere gli obiettivi e le procedure dello studio. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1) Incidence of complete or partial remission of nephrotic syndrome at 12 months from Obinutuzumab treatment in (1) Rituximab-Intolerant patients and (2) Rituximab-Resistant and Rituximab-Dependent patients considered separately and as a whole.
2) Incidence of serious and non-serious adverse events (in particular, infusion-related reactions (IRRs)) during and after Obinutuzumab treatment in (1) Rituximab-Intolerant patients and (2) Rituximab-Resistant and Rituximab-Dependent patients considered separately and as a whole. |
1) Incidenza di completa o parziale remissione della sindrome nefrosica 12 mesi dopo il trattamento con obinutuzumab in (1) pazienti intolleranti al rituximab e (2) pazienti resistenti al e dipendenti da rituximab considerati separatamente o come unico gruppo.
2) Incidenza di eventi avversi seri e non seri (in particolare, reazioni legate all’infusione (IRR)) durante e dopo il trattamento con obinutuzumab in (1) pazienti intolleranti al rituximab e (2) pazienti resistenti e dipendenti da rituximab considerati separatamente o come unico gruppo. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) At 12 months from Obinutuzumab treatment.
2) During and after Obinutuzumab treatment. |
1) 12 mesi dalla somministrazione del trattamento.
2) Durante e dopo il trattamento con obinutuzumab. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
