| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Hepatitis B infection |
| Infección crónica por hepatitis B |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Hepatitis B infection |
| Infección crónica por hepatitis B |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10008910 |
| E.1.2 | Term | Chronic hepatitis B |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Efficacy: To assess the treatment effect of 24 weeks bepirovirsen with loading doses to achieve functional cure in HBeAg-negative participants with chronic HBV infection on-NA treatment with baseline HBsAg ≤1000 IU/mL |
| Eficacia: Evaluar el efecto del tratamiento con bepirovirsen durante 24 semanas con dosis de carga para obtener la curación funcional de participantes con hepatitis B crónica, HBeAg negativo, tratados con análogos de nucleós(t)idos (AN), que presentaron un HBsAg en situación basal ≤1000 UI/ml. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Efficacy: To assess the treatment effect of 24 weeks bepirovirsen with loading doses to achieve functional cure in HBeAg-negative participants with chronic HBV infection on NA treatment with baseline HBsAg ≤3000 IU/mL
Efficacy: To assess the treatment effect of 24 weeks bepirovirsen with loading doses in HBV DNA suppression off-treatment after a finite duration of therapy in HBeAg-negative participants with chronic HBV infection on NA treatment with baseline HBsAg ≤1000 IU/mL
Efficacy: To assess the treatment effect of 24 weeks bepirovirsen with loading doses in HBV DNA suppression after a finite duration of therapy in HBeAg-negative participants with chronic HBV infection on NA treatment with baseline HBsAg ≤3000 IU/mL
Safety: To assess the safety and tolerability of bepirovirsen when dosed for 24 weeks duration with loading doses in HBeAg-negative participants with chronic HBV infection on NA treatment |
Eficacia: Evaluar el efecto del tratamiento con bepirovirsen durante 24 semanas con dosis de carga para obtener la curación funcional de participantes con hepatitis B crónica, HBeAg negativo, tratados con AN, que presentaron un HBsAg en situación basal ≤3000 UI/ml.
Eficacia: Evaluar el efecto del tratamiento con bepirovirsen durante 24 semanas con dosis de carga sobre la supresión del ADN del VHB sin tratamiento tras una duración determinada del tratamiento en participantes con hepatitis B crónica, HBeAg negativo, tratados con AN, que presentaron un HBsAg en situación basal ≤ 1000 UI/ml.
Consulte en el Protocolo para conocer más objetivos secundarios. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Participants are eligible to be included in the study only if all of the following criteria apply:
Age
1.At least 18 years of age at the time of signing the informed consent (if country/site age requirements for consent differ, the more stringent [e.g., higher age] restriction will be required for that country/site).
Type of Participant and Disease Characteristics
2.Participants must be HBeAg negative at screening.
3.Participants who have documented chronic HBV infection ≥6 months prior to Screening AND
•Currently receiving stable NA therapy defined as no changes to their NA regimen from at least 6 months prior to Screening and with no planned changes to the stable regimen over the duration of the study
4.Plasma or serum HBsAg concentration >100 IU/mL, but no greater than 3000 IU/mL
5.Plasma or serum HBV DNA concentration must be adequately suppressed, defined as plasma or serum HBV DNA <90 IU/mL
6.Alanine aminotransferase (ALT) ≤2 x ULN
7.Participants who are willing and able to cease their NA treatment in accordance with the protocol.
Sex and Contraceptive/Barrier Requirements
8.Male and/or female
a.There are no contraceptive requirements for male participants.
b.A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and 1 of the following conditions applies:
•Is a woman of non childbearing potential (WONCBP) as defined in Section 10.4
OR
Is a WOCBP and using a contraceptive method (for a period of 28 days prior to enrollment [first dose of study drug]) that is highly effective (with a failure rate of <1% per year), preferably with low user dependency, as described in Appendix 4 during the study intervention period and for at least 7 days after the last dose of study intervention and agrees not to donate eggs (ova, oocytes) for the purpose of reproduction during this period. The investigator should evaluate the potential for contraceptive method failure (e.g., noncompliance, recently initiated) in relationship to the first dose of study intervention.
A WOCBP must have a negative highly sensitive pregnancy test (urine or serum as required by local regulations) within 24 hours before the first dose of study intervention (see Section 8.2.5).
•If a urine test cannot be confirmed as negative (e.g., an ambiguous result), a serum pregnancy test is required. In such cases, the participant must be excluded from participation if the serum pregnancy result is positive.
The investigator is responsible for review of medical history, menstrual history, and recent sexual activity to decrease the risk for inclusion of a woman with an early undetected pregnancy
Informed Consent
9.Capable of giving signed informed consent as described in Section 10.1 which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the ICF and in this protocol. |
Solo se considera elegibles a los participantes para su inclusión en el estudio si cumplen todos los criterios que se enumeran a continuación:
1. Al menos 18 años en el momento de la firma del consentimiento informado.
2. En el momento de la selección, los participantes deben ser HBeAg negativo.
3. Participantes que hayan presentado hepatitis B crónica confirmada ≥6 meses antes de la selección Y
•Que tengan en la actualidad tratamiento estable con AN, definido como que no se hayan producido variaciones en el tratamiento con AN como mínimo en los 6 meses anteriores a la selección y que no esté previsto modificar el tratamiento estable durante el estudio
4. Concentración de HBsAg en plasma o suero >100 UI/ml pero con un máximo de 3000 UI/ml.
5. La concentración de ADN del VHB en plasma o suero debe haberse suprimido de forma adecuada, definida como un nivel de ADN del VHB en plasma o suero <90 UI/ml.
6. Alanina aminotransferasa (ALT) ≤2 x LSN
7. Participantes que estén dispuestos y tengan la capacidad de suspender el tratamiento con AN de conformidad con el protocolo.
Actividad sexual y requisitos en cuanto a métodos anticonceptivos/barreras:
8. Hombre o mujer
a. No existen requisitos con respecto a métodos anticonceptivos para los participantes masculinos.
b. Una paciente es elegible para participar en el estudio si no está embarazada, no se encuentra en periodo de lactancia y se aplica, al menos, una de las siguientes condiciones:
• Es una mujer sin capacidad para concebir, tal como se define en la sección 10.4
ó
Es una mujer en edad fértil, pero utiliza un método anticonceptivo (durante los 28 días anteriores a la inclusión [administración de la primera dosis del fármaco del estudio]) muy eficaz (con una tasa de fracaso inferior al 1% anual), preferiblemente con una baja dependencia del usuario, tal como se describe en el Appendix 4 del protocolo, durante el periodo de tratamiento del estudio y al menos en los 7 días posteriores a la administración de la última dosis del tratamiento del estudio y acepta no donar óvulos u ovocitos con fines reproductivos durante este periodo. El investigador deberá evaluar las posibilidades de fracaso del método anticonceptivo (por ejemplo, que no cumpla los criterios, que se haya iniciado recientemente) en relación con la primera dosis del fármaco del estudio.
• Las mujeres en edad fértil deberán presentar un resultado negativo en una prueba de embarazo de alta sensibilidad (orina o suero, según exija la normativa local) en las 24 horas anteriores a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio (véase la sección 8.2.5).
• Si no es posible confirmar un resultado negativo en un análisis de orina (por ejemplo, si el resultado es ambiguo), es preciso hacer una prueba de embarazo en suero. En estos casos, si el resultado de la prueba en suero es positivo, debe excluirse a la participante.
• Corresponderá al investigador revisar los antecedentes médicos y de menstruación y la actividad sexual reciente para reducir el riesgo de incluir a una mujer con un embarazo en fase inicial no detectado.
9. Con capacidad para otorgar el consentimiento informado firmado, tal como se describe en la sección 10.1, que incluye el cumplimiento con los requisitos y las restricciones dispuestas en el FCI y en este protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Participants are excluded from the study if any of the following criteria apply:
Medical Conditions
1.Clinically significant abnormalities, aside from chronic HBV infection in medical history (e.g., moderate severe liver disease other than chronic HBV, acute coronary syndrome within 6 months of screening, major surgery within 3 months of screening, significant/unstable cardiac disease, uncontrolled diabetes, bleeding diathesis or coagulopathy) or physical examination
2.Co-infection with:
a.Current history of Hepatitis C infection or participants that have been cured for <12 months at the time of screening
b.Human immunodeficiency virus (HIV)
c.Hepatitis D virus
3.History of or suspected liver cirrhosis and/or evidence of cirrhosis as determined by
a.Both APRI >2 and FibroSure/FibroTest result >0.7
•If only 1 parameter (APRI or FibroSure/FibroTest) result is positive, a discussion with the Medical Monitor is required before inclusion in study is permitted
b.Regardless of APRI of Fibrosure/FibroTest score, if the participant meets 1 of the following criteria documented from their medical history, they will be excluded from the study
•Liver biopsy (i.e., Metavir Score F4)
•Liver stiffness >12 kPa
4.Diagnosed or suspected hepatocellular carcinoma as evidenced by the following
a.Alpha-fetoprotein concentration ≥200 ng/mL
b.If the screening alpha fetoprotein concentration is ≥50 ng/mL and <200 ng/mL, the absence of liver mass must be documented by imaging within 6 months before randomization
5.History of malignancy within the past 5 years with the exception of specific cancers that are cured by surgical resection (e.g., skin cancer). Participants under evaluation for possible malignancy are not eligible.
6.History of vasculitis or presence of symptoms and signs of potential vasculitis (e.g., vasculitic rash, skin ulceration, repeated blood detected in urine without identified cause) or history/presence of other diseases that may be associated with vasculitis condition (e.g., systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, relapsing polychondritis, mononeuritis multiplex)
7.History of extrahepatic disorders possibly related to HBV immune conditions (e.g., nephrotic syndrome, any type of glomerulonephritis, polyarteritis nodosa, cryoglobulinemia, uncontrolled hypertension)
8.History of alcohol or drug abuse/dependence
a.Current alcohol use as judged by investigator to potentially interfere with participant compliance
b.History of or current drug abuse/dependence as judged by the investigator to potentially interfere with participant compliance
i.Refers to illicit drugs and substances with abuse potential. Medications that are used by the participant as directed, whether over-the-counter or through prescription, are acceptable and would not meet the exclusion criteria
Prior/Concomitant Therapy
9.Currently taking, or took within 3 months of screening, any immunosuppressing drugs (e.g., prednisone), other than a short course of therapy (≤2 weeks) or topical/inhaled steroid use.
10.Participants to whom immnosuppressive treatment, including therapeutic doses of steroids is contraindicated, should not be considered for enrolment in the study.
11.Currently taking, or HAS TAKEN within 12 months of Screening, any interferon containing therapy.
12.Participants requiring anti-coagulation therapies (e.g., warfarin, Factor Xa inhibitors) or anti-platelet agents (like clopidogrel or aspirin) unless treatment can safely be discontinued throughout duration of the study, by the discretion of the investigator. Occasional use is permitted.
13.The participant has participated in a clinical trial and has received an investigational product within the following time period prior to the first dosing day in the current study: 5 half lives (if known) or twice the duration (if known) of the biological effect of the study treatment (whichever is longer) or 90 days (if half life or duration is unknown).
14.Prior treatment with any oligonucleotide or siRNA within 12 months prior to the first dosing day (excluding COVID vaccinations).
15.Prior treatment with bepirovirsen.
Diagnostic Assessments
16.Fridericia’s QT correction formula (QTcF) ≥450 msec (if single ECG at screening shows QTcF 450 msec, a mean of triplicate measurements should be used to confirm that participant meets exclusion criterion).
17.Laboratory results as follows:
a.Serum albumin ≤3.5 g/dL
b.Glomerular filtration rate (GFR) ≤60 mL/min/1.73m2 as calculated by the CKD EPI formula (for Japan, JSN CKDI equation)
c.INR >1.25
d.Platelet count <140 x 109/L
e.Total bilirubin >1.25 x ULN
Please refer protocol for further exclusion criteria from page number 45-48. |
Se excluirá a los participantes del estudio si se cumple cualquiera de los criterios siguientes:
1.Anomalías clínicas significativas distintas de la hepatitis B crónica en los antecedentes médicos (por ejemplo, enfermedad hepática moderada o grave distinta de la hepatitis B crónica, síndrome coronario agudo en los 6 meses anteriores a la selección, cirugía mayor en los 3 meses anteriores a la selección, cardiopatía significativa o inestable, diabetes sin controlar, diátesis hemorrágica o coagulopatía) o en la exploración física.
2.Infección simultánea con:
a.Antecedentes actuales de infección por el virus de la hepatitis C o participantes que hayan alcanzado la curación menos de 12 meses antes de la selección.
b.Virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
c.Virus de la hepatitis D.
3.Antecedentes o sospecha de cirrosis hepática o indicios de cirrosis según establezcan:
a.Un resultado >2 en APRI y un resultado >0,7 en FibroSure/FibroTest.
•Si únicamente resulta positivo uno de estos parámetros (APRI o FibroSure/FibroTest), se deberá consultar con el monitor médico antes de permitir la inclusión en el estudio.
b.Con independencia de la puntuación en APRI o FibroSure/FibroTest, si el participante cumple uno de los siguientes criterios, confirmado a partir de sus antecedentes médicos, se le excluirá del estudio:
•Biopsia de hígado (es decir, F4 en la escala Metavir).
•Rigidez hepática >12 kPa.
4.Diagnóstico o sospecha de carcinoma hepatocelular, según se confirme mediante:
a.Una concentración de alfafetoproteína ≥200 ng/ml.
b.Si la concentración de alfafetoproteína en el momento de la selección es ≥50 ng/ml y <200 ng/ml, debe confirmarse la ausencia de tumores hepáticos mediante una prueba de diagnóstico por imagen en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
5.Antecedentes de neoplasia maligna en los 5 años anteriores, a excepción de tipos de cáncer específicos que se curen mediante resección quirúrgica (por ejemplo, cáncer de piel). Los participantes sometidos a evaluación para detectar posibles neoplasias malignas no son elegibles.
6.Antecedentes de vasculitis o presencia de signos y síntomas de posible vasculitis (por ejemplo, exantema vasculítico, ulceración cutánea, sangre detectada en la orina repetidamente sin causa identificada) o antecedentes o presencia de otras enfermedades que puedan asociarse a la vasculitis (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, policondritis recidivante, mononeuritis múltiple).
7.Antecedentes de trastornos extrahepáticos posiblemente relacionados con enfermedades inmunitarias del VHB (por ejemplo, síndrome nefrótico, cualquier tipo de glomerulonefritis, poliarteritis nudosa, crioglobulinemia, hipertensión sin controlar).
8.Antecedentes de alcoholismo o abuso o dependencia de sustancias.
a.Consumo actual de alcohol que el investigador considere que puede interferir en el cumplimiento del participante.
b.Antecedentes de abuso o dependencia de sustancias o consumo actual que el investigador considere que puede interferir en el cumplimiento del participante.
i.Esto hace referencia a las drogas y sustancias ilegales con posibilidad de abuso. Los medicamentos que utilice el participante según le hayan indicado, ya sean con o sin receta, son aceptables y no cumplirían los criterios de exclusión.
Tratamientos anteriores o concomitantes
9.Tratamiento actual o en los 3 meses anteriores a la selección con cualquier fármaco inmunodepresor (por ejemplo, prednisona) distinto a los tratamientos de corta duración (máximo 2 semanas) o el uso de corticosteroides tópicos o inhalados.
10.No debe valorarse la inclusión en el estudio de los participantes que tengan contraindicado el tratamiento con inmunodepresores, incluidas dosis terapéuticas de corticosteroides.
11.Tratamiento actual o QUE SE HAYA TENIDO en los 12 meses anteriores a la selección con interferón.
12.Participantes que requieran tratamiento con anticoagulantes (por ejemplo, warfarina, inhibidores del factor Xa) o antiagregantes plaquetarios (como el clopidogrel o la aspirina), salvo que el tratamiento se pueda suspender de forma segura a lo largo del estudio, según el criterio del investigador. Se permite el uso ocasional.
13.Que el participante haya tomado parte en un ensayo clínico y haya recibido tratamiento con un fármaco en fase de investigación en el siguiente periodo de tiempo anterior al primer día de administración en el estudio actual: 5 semividas (si se conoce) o el doble de la duración (si se conoce) del efecto biológico del tratamiento del estudio (lo que sea mayor) o 90 días (si se desconocen la semivida o la duración).
14.Tratamiento anterior con cualquier oligonucleótido o ARNip en los 12 meses anteriores al primer día de administración (excluidas las vacunas contra la COVID-19).
15.Tratamiento anterior con bepirovirsen.
Consulte en el resumen de protocolo para conocer otros criterios de exclusión en las páginas 25-26 |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Functional cure for 24 weeks after discontinuation of all chronic HBV treatment (bepirovirsen/placebo and NA) in the absence of rescue medication in participants with baseline HBsAg <1000IU/mL |
| Curación funcional durante 24 semanas tras la suspensión de todos los tratamientos contra la hepatitis B crónica (bepirovirsen/placebo y AN), en ausencia de tratamiento de rescate en participantes con HBsAg basal <1000IU/mL |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Functional cure for 24 weeks after discontinuation of all chronic HBV treatment (bepirovirsen/placebo and NA) in the absence of rescue medication in participants with baseline HBsAg <3000IU/mL
- Sustained suppression of HBV DNA (<LLOQ) for 24 weeks after discontinuation of all chronic HBV treatment (bepirovirsen/placebo and NA) in the absence of rescue medication in participants with baseline HBsAg <1000IU/mL
- Sustained suppression of HBV DNA (<LLOQ) for 24 weeks after discontinuation of all chronic HBV treatment (bepirovirsen/placebo and NA) in the absence of rescue medication in participants with baseline HBsAg <3000 IU/mL |
- Curación funcional durante 24 semanas tras la suspensión de todos los tratamientos contra la hepatitis B crónica (bepirovirsen/placebo y AN), en ausencia de tratamiento de rescate en participantes con HBsAg basal <3000IU/mL
- Supresión mantenida del ADN del VHB (<LIC) durante 24 semanas tras la suspensión de todos los tratamientos contra la hepatitis B crónica (bepirovirsen/placebo y AN) en ausencia de tratamiento de rescate en participantes con HBsAg basal <1000IU/mL.
- Supresión mantenida del ADN del VHB (<LIC) durante 24 semanas tras la suspensión de todos los tratamientos contra la hepatitis B crónica (bepirovirsen/placebo y AN) en ausencia de tratamiento de rescate en participantes con HBsAg basal <3000IU/mL. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Hong Kong |
| India |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Panama |
| Singapore |
| Taiwan |
| Thailand |
| United States |
| France |
| Poland |
| Bulgaria |
| Romania |
| Spain |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Hungary |
| Turkey |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 1 |
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