| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| portal hypertension |
| Hypertension portale |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| hypertension |
| Hypertension |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10036200 |
| E.1.2 | Term | Portal hypertension |
| E.1.2 | System Organ Class | 10019805 - Hepatobiliary disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The trial will investigate the safety and tolerability of BI 685509 in patients with CSPH in compensated cirrhosis due to HBV, HCV and NASH with or without T2DM and the combination of BI 685509 and empagliflozin in patients with CSPH in compensated cirrhosis due to NASH with T2DM, on top of standard of care respectively.
The primary objective is to estimate the percentage change in HVPG from baseline measured after 8 weeks. The primary analysis will be made for treated patients with baseline HVPG measurements (Full Analysis Set, FAS) as if all patients took treatment for the duration of the trial. |
Cet essai compare la sécurité et la tolérance du BI 685509 chez les patients atteints d’HPCS dans la cirrhose compensée due à une hépatite virale B, une hépatite virale C et à la NASH avec ou sans diabète de type 2 et celles de l'association du BI 685509 et de l'empagliflozine chez les patients atteints d’HPCS dans la cirrhose compensée due à la NASH avec diabète de type 2, en plus respectivement des soins standard. L'objectif principal est d'estimer le pourcentage de variation du GPVH après 8 semaines de traitement par rapport à la valeur de base.
|
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Safety and tolerability will also be investigated. |
| La sécurité et la tolérance vont également être évaluées. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed and dated written informed consent in accordance with ICH-GCP and local legislation prior to admission to the trial
2. Male or female who is ≥ 18 (or who is of legal age in countries where that is greater than 18) and ≤ 75 years old at screening (Visit 1a)
3. Clinical signs of CSPH as described by either one of the points below. Each trial patient must have a gastroscopy during the screening period (Visit 1b) or within 3 months prior to screening (Visit 1b).
- documented endoscopic proof of oesophageal varices and / or gastric varices at
screening (Visit 1b) or within 3 months prior to screening (Visit 1b)
- documented endoscopic-treated oesophageal varices as preventative treatment
4. CSPH defined as baseline HVPG ≥ 10 mmHg (measured at Visit 1c), based on a local interpretation of the pressure tracing
5. Diagnosis of compensated cirrhosis due to HCV, HBV, or NASH with or without T2DM. Diagnosis of cirrhosis must be based on histology (historical data is acceptable) or on clinical evidence of cirrhosis (e.g. platelet count < 150 x 109/L [150 x 103/μL], nodular liver surface on imaging or splenomegaly etc.) Diagnosis of NASH based on either
i. Current or historic histological diagnosis of NASH OR steatosis
OR
ii. Clinical diagnosis of NASH based on historic or current imaging diagnosis of fatty liver (Fibroscan, US, MRI, CT) AND at least 2 current or historic comorbidities of the metabolic syndrome (overweight/obesity, T2DM, hypertension, hyperlipidemia)
6. Willing and able to undergo HVPG measurements per protocol (based on Investigator judgement)
7. If receiving statins must be on a stable dose for at least 3 months prior to screening (Visit 1b), with no planned dose change throughout the trial
8. If receiving treatment with NSBBs or carvedilol must be on a stable dose for at least 3 months prior to screening (Visit 1b), with no planned dose change throughout the trial
Further criteria apply. |
1. Consentement éclairé daté et signé en accord avec les Bonnes Pratiques Cliniques (BPC) et la législation locale en vigueur avant l’admission à l’étude.
2. Patients masculins ou féminins âgés de 18 ans à 75 ans inclus à la sélection (visite 1a).
3. Signes cliniques d’HPCS tels que décrits par l'un des points ci-dessous. Chaque patient de l'essai doit subir une gastroscopie pendant la période de sélection (visite 1b) ou dans les 3 mois précédant la sélection (visite 1b). Pour plus de détails, se reporter à la section 5.2.5.2 du protocole.
- preuve endoscopique documentée de présence de varices œsophagiennes et/ou de varices gastriques à la sélection (visite 1b) ou dans les 3 mois précédant la sélection (visite 1b)
- présence de varices œsophagiennes documentées traitées par endoscopie comme traitement préventif.
4. HPCS définie comme un GPVH initial ≥ 10 mmHg (mesuré à la visite 1c) sur la base d’une interprétation locale du tracé de la pression (voir section 5.1.1 du protocole pour plus de détails).
5. Diagnostic de cirrhose compensée due à une hépatite virale B, une hépatite virale C ou à la NASH avec ou sans diabète de type 2. Le diagnostic de la cirrhose doit être basé sur l'histologie (les données historiques sont acceptables) ou sur des preuves cliniques de cirrhose [par exemple : numération plaquettaire < 150 x 109/L (150 x 103/µL), surface nodulaire du foie à l'imagerie ou splénomégalie, etc…].
Diagnostic de NASH basé soit sur :
i. un diagnostic histologique actuel ou historique de NASH OU de stéatose
OU
ii. un diagnostic clinique de NASH basé sur un diagnostic d'imagerie historique ou actuel de stéatose hépatique (FibroScan®, ultrason, IRM, scanner) ET au moins 2 comorbidités actuelles ou historiques du syndrome métabolique (surpoids/obésité, diabète de type 2, hypertension, hyperlipidémie).
6. Patient disposé et en capacité de subir des mesures du GPVH selon le protocole (basé sur le jugement de l’investigateur).
7. Si le patient est traité par statines, celles-ci doivent être à une dose stable pendant au moins 3 mois avant la sélection (visite 1b) et sans modification de dose prévue tout au long de l'essai.
8. Si le patient est traité par bêtabloquants non sélectifs (BBNS) ou par carvédilol, ceux-ci doivent être à une dose stable pendant au moins 3 mois avant la sélection (visite 1b) et sans changement de dose prévu tout au long de l'essai.
D'autres critères s'appliquent
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous clinically significant decompensation events (e.g. ascites [more than perihepatic ascites], VH and / or overt / apparent HE)
2. History of other forms of chronic liver disease (e.g. alcohol-related liver disease (ARLD), autoimmune liver disease, primary biliary sclerosis, primary sclerosing cholangitis, Wilson’s disease, haemachromatosis, alpha-1 antitrypsin [A1At] deficiency)
3. Patients without adequate treatment for HBV, HCV or NASH as per local guidance (e.g. antiviral therapy for chronic HBV or HCV infection or lifestyle modification in NASH)
- if received curative anti-viral therapy for HCV, no sustained virological response (SVR) or SVR sustained for less than 2 years prior to screening or if HCV RNA detectable
- If receiving anti-viral therapy for HBV, less than 6 months on a stable dose prior to screening, with planned dose change during the trial or HBV DNA detectable
- Weight change ≥ 5% within 6 months prior screening
4. Must take, or wishes to continue the intake of, restricted concomitant therapy or any concomitant therapy considered likely (based on Investigator judgement) to interfere with the safe conduct of the trial
5. SBP < 100 mmHg and DBP < 70 mmHg at screening (Visit 1a)
6. Model of End-stage Liver Disease (MELD) score of > 15 at screening (Visit 1a), calculated by the central laboratory
7. Hepatic impairment defined as a Child-Turcotte-Pugh score ≥ B8 at screening (Visit 1a), calculated by the site, using central laboratory results
8. ALT or AST > 5 times upper limit of normal (ULN) at screening (Visit 1a), measured by the central laboratory
Further criteria apply. |
1. Événements antérieurs de décompensation cliniquement significatifs [par exemple : une ascite (plus qu’une ascite péri-hépatique), une hémorragie variqueuse et/ou une encéphalopathie hépatique manifeste ou apparente].
2. Antécédents d’autres formes de pathologie hépatique chronique (par exemple : maladie du foie liée à l’alcool, maladie hépatique auto-immune, sclérose biliaire primitive, cholangite sclérosante primitive, maladie de Wilson, hémochromatose, déficit en alpha 1-antitrypsine).
3. Patient sans traitement adéquat pour le virus de l’hépatite B, le virus de l’hépatite C ou la NASH selon les recommandations locales (par exemple, traitement antiviral pour l’infection chronique par le virus de l’hépatite B ou C ou modification du mode de vie dans la NASH).
• En cas de traitement antiviral curatif contre le virus de l’hépatite C, sans réponse virologique soutenue (RVS) ou avec RVS depuis moins de 2 ans avant la sélection ou en cas d’ARN du virus de l’hépatite C détectable.
• En cas de traitement antiviral contre le virus de l’hépatite B, depuis moins de 6 mois à une dose stable avant la sélection, avec un changement de dose prévu au cours de l'essai ou avec un ADN du virus de l’hépatite B détectable.
• Changement de poids ≥ 5 % dans les 6 mois qui précèdent la sélection.
4. Patient devant prendre ou souhaitant continuer la prise d'un traitement concomitant restreint (se reporter à la section 4.2.2.1 du protocole) ou de tout traitement concomitant considéré comme susceptible (sur la base du jugement de l'investigateur) d'interférer avec le bon déroulement de l'essai.
5. PAS < 100 mmHg et PAD < 70 mmHg à la sélection (visite 1a).
6. Score de MELD (Model for End-stage Liver Disease) > 15 à la sélection (visite 1a), calculé par le laboratoire centralisé.
7. Insuffisance hépatique définie par un score de Child-Turcotte-Pugh ≥ B8 à la sélection (Visite 1a), calculé par le centre, à partir des résultats du laboratoire centralisé (voir annexe 10.3 du protocole).
8. ALAT ou ASAT > 5 x LSN (limite supérieure de la normale) à la sélection (visite 1a), mesurés par le laboratoire centralisé.
D'autres critères s'appliquent
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1) Percentage change in HVPG from baseline (measured in mmHg) after 8 weeks of treatment |
| 1) Pourcentage du gradient de pression veineuse hépatique (GPVH) par rapport à la valeur initiale (mesurée en mmHg) après 8 semaines de traitement. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) occurrence of a response, which is defined as > 10% reduction from baseline HVPG (measured in mmHg) after 8 weeks of treatment
2) occurrence of one or more decompensation events (i.e. ascites, VH, and / or overt HE) during the 8-week treatment period
3) occurrence of CTCAE grade 3 (or higher) hypotension or syncope based on Investigator judgement, during the 8-week treatment period
4) occurrence of discontinuation due to hypotension or syncope during the 8-week treatment period |
1) Survenue d’une réponse, qui est définie comme > 10% de réduction par rapport à la valeur initiale du GPVH (mesurée en mmHg) après 8 semaines de traitement ;
2) Survenue d’un ou plusieurs évènements de décompensation (c’est-à-dire ascite, hémorragie variqueuse et/ou encéphalopathie hépatique manifeste) au cours de la période de traitement de 8 semaines ;
3) Survenue d’une hypotension ou d’une syncope de grade CTCAE 3 (ou supérieur) selon le jugement de l’investigateur, au cours de la période de traitement de 8 semaines;
4) Survenue d’un arrêt dû à une hypotension ou à une syncope au cours de la période de traitement de 8 semaines
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) 8 weeks
2) 8 weeks
3) 8 weeks
4) 8 weeks |
1) 8 semaines
2) 8 semaines
3) 8 semaines
4) 8 seamines |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 23 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Canada |
| China |
| Israel |
| Japan |
| Singapore |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| United Kingdom |
| Netherlands |
| Spain |
| Switzerland |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Dernière visite du dernier patient |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 9 |
Print
