| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| portal hypertension |
| ipertensione portale |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| hypertension |
| ipertensione portale |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The trial will investigate the safety and tolerability of BI 685509 in patients with CSPH in compensated cirrhosis due to HBV, HCV and NASH with or without T2DM and the combination of BI 685509 and empagliflozin in patients with CSPH in compensated cirrhosis due to NASH with T2DM, on top of standard of care respectively.
The primary objective is to estimate the percentage change in HVPG from baseline measured after 8 weeks. The primary analysis will be made for treated patients with baseline HVPG measurements (Full Analysis Set, FAS) as if all patients took treatment for the duration of the trial. |
| Lo studio intende valutare la sicurezza e la tollerabilità di BI 685509 e dell’associazione di BI 685509 ed empagliflozin, in aggiunta alla terapia standard, sull’ipertensione portale in pazienti con ipertensione portale clinicamente significativa in corso di cirrosi compensata. L’obiettivo primario è stimare la variazione percentuale del gradiente pressorio porto-epatico (HVPG) dal basale a 8 settimane in pazienti con HBV, HCV o NASH con o senza diabete mellito di tipo 2 (T2DM). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Safety and tolerability will also be investigated. |
| Sarà valutato il profilo di sicurezza e di tollerabilità dewl prodotto |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed and dated written informed consent in accordance with ICH-GCP and local legislation prior to admission to the trial
2. Male or female who is = 18 (or who is of legal age in countries where that is greater than 18) and = 75 years old at screening (Visit 1a)
3. Clinical signs of CSPH as described by either one of the points below. Each trial patient must have a gastroscopy during the screening period (Visit 1b) or within 3 months prior to screening (Visit 1b).
- documented endoscopic proof of oesophageal varices and / or gastric varices at
screening (Visit 1b) or within 3 months prior to screening (Visit 1b)
- documented endoscopic-treated oesophageal varices as preventative treatment
4. CSPH defined as baseline HVPG = 10 mmHg (measured at Visit 1c), based on a local interpretation of the pressure tracing
5. Diagnosis of compensated cirrhosis due to HCV, HBV, or NASH with or without T2DM. Diagnosis of cirrhosis must be based on histology (historical data is acceptable) or on clinical evidence of cirrhosis (e.g. platelet count < 150 x 109/L [150 x 103/µL], nodular liver surface on imaging or splenomegaly etc.) Diagnosis of NASH based on either
i. Current or historic histological diagnosis of NASH OR steatosis
OR
ii. Clinical diagnosis of NASH based on historic or current imaging diagnosis of fatty liver (Fibroscan, US, MRI, CT) AND at least 2 current or historic comorbidities of the metabolic syndrome (overweight/obesity, T2DM, hypertension, hyperlipidemia)
6. Willing and able to undergo HVPG measurements per protocol (based on Investigator judgement)
7. If receiving statins must be on a stable dose for at least 3 months prior to screening (Visit 1b), with no planned dose change throughout the trial
8. If receiving treatment with NSBBs or carvedilol must be on a stable dose for at least 3 months prior to screening (Visit 1b), with no planned dose change throughout the trial
Further criteria apply. |
1. Ottenimento del consenso informato scritto firmato e datato in conformità alle linee guida di buona pratica clinica dall’International Conference on Harmonisation (ICH-GCP) e alla legislazione locale prima dell’ammissione nello studio.
2. Soggetti di sesso maschile o femminile di età compresa tra = 18 e = 75 anni allo screening (Visita 1a).
3. Segni clinici di CSPH secondo quanto illustrato da uno dei punti che seguono. Ogni paziente dello studio dovrà sottoporsi a una gastroscopia durante il periodo di screening (Visita 1b) o nei 3 mesi precedenti lo screening (Visita 1b). Per maggiori dettagli, vedere il paragrafo 5.2.5.2 del protocollo:
• evidenza endoscopica documentata di varici esofagee e/o gastriche allo screening (Visita 1b) o nei 3 mesi precedenti lo screening (Visita 1b);
• varici esofagee documentate sottoposte a terapia endoscopica come trattamento preventivo.
4. CSPH intesa come HVPG basale = 10 mmHg (misurato alla Visita 1c) secondo l’interpretazione locale del tracciato della pressione (per maggiori dettagli, vedere il paragrafo 5.1.1 del protocollo).
5. Diagnosi di cirrosi compensata da HCV, HBV o NASH con o senza T2DM. La diagnosi di cirrosi dovrà essere basata su un esame istologico (sono accettabili dati storici) o su evidenze cliniche di cirrosi (ad es. conta piastrinica < 150 x 109/L [150 x 103/µL], superficie epatica nodulare al test di imaging o splenomegalia, ecc.).
Diagnosi di NASH basata su:
i. Diagnosi istologica attuale o storica di NASH O steatosi
OPPURE
ii. Diagnosi clinica di NASH basata su diagnosi per imaging attuale o storica di fegato grasso (Fibroscan, ecografia, RM, TC) E almeno 2 comorbilità attuali o storiche della sindrome metabolica (sovrappeso/obesità, T2DM, ipertensione, iperlipidemia)
6. Volontà e capacità di sottoporsi alle misurazioni dell’HVPG in base al protocollo (secondo il giudizio dello sperimentatore).
7. I soggetti trattati con statine dovranno essere in terapia con una dose stabile da almeno 3 mesi prima dello screening (Visita 1b), senza modifiche previste della dose nel corso dello studio.
8. I soggetti trattati con betabloccanti non selettivi (NSBB) o carvedilolo dovranno essere in terapia con una dose stabile da almeno 3 mesi prima dello screening (Visita 1b), senza modifiche previste della dose nel corso dello studio.
9. I soggetti trattati con pioglitazone, agonisti del GLP1 o vitamina E dovranno essere in terapia con una dose stabile da almeno 3 mesi prima dello screening (Visita 1b), senza modifiche previste della dose nel corso dello studio.
10. Le donne in età fertile (WOCBP) dovranno essere disposte e in grado di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci ai sensi delle linee guida Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals (ICH M3 [R2]) che, quando usati con costanza e correttamente, siano associati a un basso tasso di insuccesso (inferiore all’1% all’anno) dalla visita di randomizzazione (Visita 2) fino a 7 giorni dopo l’ultimo trattamento nell’ambito dello studio. La paziente dovrà acconsentire a sottoporsi a test di gravidanza periodici durante la partecipazione allo studio. Per un elenco dei metodi contraccettivi che soddisfano tali criteri, vedere il paragrafo 4.2.2.3 del protocollo e il foglio informativo per il paziente.
11. Gli uomini in grado di procreare e con partner di sesso femminile in età fertile dovranno usare il preservativo con o senza spermicida, praticare l’astinenza sessuale completa o essere vasectomizzati (con adeguata documentazione post-vasectomia dell’assenza di spermatozoi nell’eiaculato) dalla visita di randomizzazione (Visita 2) fino a 7 giorni dopo l’ultimo trattamento nell’ambito dello studio. Per maggiori dettagli, vedere il paragrafo 4.2.2.3 del protocollo e il foglio informativo per il paziente. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous clinically significant decompensation events (e.g. ascites [more than perihepatic ascites], VH and / or overt / apparent HE)
2. History of other forms of chronic liver disease (e.g. alcohol-related liver disease (ARLD), autoimmune liver disease, primary biliary sclerosis, primary sclerosing cholangitis, Wilson’s disease, haemachromatosis, alpha-1 antitrypsin [A1At] deficiency)
3. Patients without adequate treatment for HBV, HCV or NASH as per local guidance (e.g. antiviral therapy for chronic HBV or HCV infection or lifestyle modification in NASH)
- if received curative anti-viral therapy for HCV, no sustained virological response (SVR) or SVR sustained for less than 2 years prior to screening or if HCV RNA detectable
- If receiving anti-viral therapy for HBV, less than 6 months on a stable dose prior to screening, with planned dose change during the trial or HBV DNA detectable
- Weight change >= 5% within 6 months prior screening
4. Must take, or wishes to continue the intake of, restricted concomitant therapy or any concomitant therapy considered likely (based on Investigator judgement) to interfere with the safe conduct of the trial
5. SBP < 100 mmHg and DBP < 70 mmHg at screening (Visit 1a)
6. Model of End-stage Liver Disease (MELD) score of > 15 at screening (Visit 1a), calculated by the central laboratory
7. Hepatic impairment defined as a Child-Turcotte-Pugh score >= B8 at screening (Visit 1a), calculated by the site, using central laboratory results
8. ALT or AST > 5 times upper limit of normal (ULN) at screening (Visit 1a), measured by the central laboratory
Further criteria apply. |
1. Eventi pregressi di scompenso clinicamente significativi (ad es. ascite [di entità superiore ad ascite in sede periepatica], emorragia da varice [VH] e/o encefalopatia epatica [HE] manifesta/evidente).
2. Anamnesi positiva per altre forme di epatopatia cronica (ad es. epatopatia alcolica [ARLD], epatopatia autoimmune, sclerosi biliare primitiva, colangite sclerosante primitiva, malattia di Wilson, emocromatosi, deficit di alfa-1-antitripsina [A1At]).
3. Soggetti che non assumano un trattamento adeguato per HBV, HCV o NASH secondo le linee guida locali (ad es. terapia antivirale per infezione cronica da HBV o HCV o modifica dello stile di vita nella NASH):
• se hanno ricevuto una terapia antivirale curativa per l’HCV, assenza di risposta virologica prolungata (SVR) o SVR durata meno di 2 anni prima dello screening o HCV RNA rilevabile;
• se stanno ricevendo una terapia antivirale per l’HBV, meno di 6 mesi di terapia con una dose stabile prima dello screening, con modifica prevista della dose nel corso dello studio o HBV DNA rilevabile;
• variazione ponderale >= 5% entro i 6 mesi precedenti lo screening.
4. Soggetti che debbano assumere o desiderino proseguire l’assunzione di una terapia concomitante soggetta a restrizioni (vedere il paragrafo 4.2.2.1 del protocollo) o di qualsiasi terapia concomitante che potrebbe verosimilmente (secondo il giudizio dello sperimentatore) interferire con la conduzione sicura dello studio.
5. Pressione arteriosa sistolica (PAS) < 100 mmHg e pressione arteriosa diastolica (PAD) < 70 mmHg allo screening (Visita 1a).
6. Punteggio Model of End-stage Liver Disease (MELD) > 15 allo screening (Visita 1a), calcolato dal laboratorio centrale.
7. Compromissione epatica intesa come un punteggio Child-Turcotte-Pugh >= B8 allo screening (Visita 1a), calcolato dal centro in base ai risultati del laboratorio centrale (vedere Appendice 10.3 del protocollo).
8. Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 5 volte il limite superiore della norma (ULN) allo screening (Visita 1a), secondo la valutazione del laboratorio centrale. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1) Percentage change in HVPG from baseline (measured in mmHg) after 8 weeks of treatment |
| 1) L’endpoint primario è la variazione percentuale dell’HVPG dal basale (misurato in mmHg) a 8 settimane di trattamento. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1) 8 weeks |
| 1) 8 settimane |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) occurrence of a response, which is defined as > 10% reduction from baseline HVPG (measured in mmHg) after 8 weeks of treatment
2) occurrence of one or more decompensation events (i.e. ascites, VH, and / or overt HE) during the 8-week treatment period
3) occurrence of CTCAE grade 3 (or higher) hypotension or syncope based on Investigator judgement, during the 8-week treatment period
4) occurrence of discontinuation due to hypotension or syncope during the 8-week treatment period |
Gli endpoint secondari includono:
1) comparsa di una risposta, definita come una riduzione > 10% rispetto all’HVPG basale (misurato in mmHg) dopo 8 settimane di trattamento;
2) comparsa di uno o più eventi di scompenso (ossia ascite, emorragia da varice [VH] e/o encefalopatia epatica [HE] manifesta) durante il periodo di trattamento di 8 settimane;
3) comparsa di ipotensione o sincope di grado CTCAE 3 (o superiore) secondo il giudizio dello sperimentatore durante il periodo di trattamento di 8 settimane;
4) interruzione a causa di ipotensione o sincope durante il periodo di trattamento di 8 settimane. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) 8 weeks
2) 8 weeks
3) 8 weeks
4) 8 weeks |
1) 8 settimane
2) 8 settimane
3) 8 settimane
4) 8 settimane |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 23 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Canada |
| China |
| Israel |
| Japan |
| Singapore |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| United Kingdom |
| Netherlands |
| Spain |
| Switzerland |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 9 |
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