| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| NONALCOHOLIC STEATOHEPATITIS AND ADVANCED LIVER FIBROSIS |
| esteatohepatitis no alcohólica y fibrosis hepática avanzada |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Non-alcoholic fatty liver disease including liver inflammation |
| Enfermedad hígado graso no alcoholica incluida inflamación hepatica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 24.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10086370 |
| E.1.2 | Term | NASH with fibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004871 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy and safety of once daily (QD) 75 mg, 150 mg, and 225 mg doses of Rencofilstat compared to placebo control in subjects with biopsy-proven NASH and stage F2 / F3 liver fibrosis. |
| Evaluar la eficacia y la seguridad de la dosis de 75 mg, 150 mg y 225 mg de CRV431 rencofilstat una vez al día (1 v/d) en comparación con control con placebo en sujetos con esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) demostrada por biopsia y fibrosis hepática en estadio 2 (F2)/fibrosis hepática en estadio 3 (F3) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Not applicable |
| No applica |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female between 18 and 75 years of age (inclusive).
2. Capable of giving written informed consent and able to effectively communicate with the investigator and study personnel. A signed informed consent form (ICF) must be on file prior to initiating the Screening procedures.
3. Willing and able to complete all study requirements, restrictions, visits and procedures.
4. Histologic evidence of NASH based on central readings of the screening biopsy obtained no more than 6 months before Screening defined by presence of all 3 key histological features, Nonalcoholic Fatty Liver Disease Activity Score (NAS) ≥ 4 with at least 1 point each in
lobular inflammation and hepatocyte ballooning
a. Historical biopsy may be substituted for Screening biopsy to determine eligibility if the following are met:
i. Historical biopsy was obtained no more than 180 ± 5 days prior to the first day of Screening.
ii. Hepatic tissue or slides are available for central histologic evaluation.
iii. No new therapeutic intervention for NASH was made 90 days prior to screening (e.g., obeticholic acid, vitamin E ≥ 400 IU/day, pioglitazone, incretins [e.g., liraglutide, semaglutide], sodium-glucose cotransporter-2 [SGLT2] inhibitors).
iv. Subjects must have been metabolically stable since the biopsy (no significant weight loss ≥ 7% of body weight, no major deterioration of glycemic control, and no introduction of new or investigational drugs for the treatment of Type 2 Diabetes
5. Histologic liver fibrosis stage 2 or 3 as defined by the Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network (NASH CRN) scoring of liver fibrosis based on central reading of the Screening biopsy (refer to criteria 4a regarding use of a historical biopsy as a substitute for the Screening biopsy).
6. Blood pressure up to 160/100 mmHg; potential subjects who meet other eligibility requirements, but who have out of range blood pressure measurements deemed to be not clinically significant by the investigator, may still be considered for study inclusion.
7. Females of reproductive potential, defined as women who have not been postmenopausal for at least 12 consecutive months (i.e., who have had menses within the preceding 12 months), or women who have not undergone surgical sterilization, specifically, hysterectomy, bilateral
salpingectomy, bilateral oophorectomy, hysteroscopic sterilization, and/or tubal ligation, must have a negative pregnancy test at Screening and prior to dosing at Day 1.
8. All participants must agree not to participate in a conception process (i.e., active attempt to become pregnant or to impregnate, sperm or egg donation, in vitro fertilization). If participating in sexual activity that could lead to pregnancy, the participant must agree to use 2 reliable methods of contraception simultaneously while receiving study treatment and for 3 months after subject has stopped taking study drug. A combination of TWO of the following methods MUST be used appropriately:
a. Condoms (male or female) with or without a spermicidal agent.
b. Diaphragm or cervical cap with spermicide.
c. Intrauterine device (IUD).
d. Hormonal-based contraception.
Note: Participants who are not of reproductive potential (women who have been postmenopausal for at least 12 consecutive months or have undergone hysterectomy, bilateral salpingectomy, bilateral oophorectomy, hysteroscopic sterilization, and/or tubal ligation, or men who have documented azoospermia) are eligible without requiring the use of contraceptives. Acceptable documentation of sterilization, menopause or male partner’s azoospermia must be provided; serum follicle stimulating hormone (FSH) measurement can be used to document menopausal status. |
1.Hombres o mujeres entre 18 y 75 años de edad (inclusive).
2.Capaces de firmar por escrito el ICF y de comunicarse eficazmente con el investigador y el personal del estudio. Debe disponerse en el archivo de un documento de consentimiento informado (DCI) firmado antes de iniciar los procedimientos de selección.
3.Dispuestos y capaces de realizar todos los requisitos, restricciones, visitas y procedimientos del estudio.
4.Pruebas histológicas de EHNA basadas en interpretaciones centrales de la biopsia de selección obtenidas no más de 6 meses antes de la selección, definidas por la presencia de las 3 características histológicas clave, puntuación de actividad de la hepatopatía grasa no alcohólica (NAS) ≥4 con al menos 1 punto en cada característica de inflamación lobular y hepatocitos en forma de globo o NAS ≥5.
a.La biopsia histórica puede sustituir a la biopsia de selección para determinar la elegibilidad si se cumplen los siguientes criterios:
i.La biopsia histórica se obtuvo no más de 180 ± 5 días antes del primer día de selección.
ii.Se dispone de tejido hepático o laminillas para la evaluación histológica central.
iii.No se realizó ninguna intervención terapéutica nueva por EHNA durante el periodo delos 180 90 días anteriores a la selección (p. ej.., ácido obeticólico, vitamina E ≥400 UI/día, pioglitazona, incretinas [p. ej., liraglutida, semaglutida], inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa-2 [SGLT2]).
iv.Los sujetos deben haber estado metabólicamente estables desde la biopsia (sin pérdida significativa de peso ≥7 % de peso corporal, sin deterioro importante del control glucémico y sin introducción de fármacos nuevos o en fase de investigación para el tratamiento de la diabetes de tipo 2).
5.Fibrosis hepática histológica en estadio 2 o, 3 o 4 según la definición de la puntuación de la red de investigación clínica sobre esteatohepatitis no alcohólica (NASH CRN) de fibrosis hepática de acuerdo con la interpretación central de la biopsia de selección (véanse los criterios 4a sobre el uso de una biopsia histórica como sustituto de la biopsia de selección).
6.Tensión arterial hasta 160/100 mmHg; los posibles sujetos que cumplan otros criterios de elegibilidad, pero que tengan unas mediciones de la tensión arterial fuera del intervalo consideradas no clínicamente significativas por el investigador, pueden todavía ser valorados para su inclusión en el estudio.
7.Las mujeres en edad fértil, definidas como las mujeres que no han sido posmenopáusicas durante al menos 24 12 meses consecutivos (es decir, que han tenido reglas en los 24 12 meses precedentes) o mujeres que no se han sometido a esterilización quirúrgica, específicamente, histerectomía, salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral, esterilización histeroscópica o ligadura de trompas, deben tener una prueba del embarazo negativa en la selección y antes de la administración del tratamiento el día 1.
8.Todos los participantes deben estar de acuerdo en no participar en un proceso de concepción (es decir, el intento activo de quedarse embarazada o de dejar embarazada a una mujer, donación de esperma u óvulos, fertilización in vitro). Si participa en una actividad sexual que podría conducir al embarazo, el participante debe estar de acuerdo en emplear 2 métodos anticonceptivos fiables simultáneamente mientras reciba el tratamiento del estudio y durante 3 meses después de que el sujeto haya dejado de tomar el fármaco del estudio. DEBE usarse adecuadamente una combinación de DOS de los siguientes métodos:
a. Preservativos (masculinos o femeninos) con o sin un agente espermicida.
b. Diafragma o capuchón cervical con espermicida.
c.Dispositivo intrauterino (DIU).
d.Anticoncepción basada en hormonas.
Nota: Las participantes que no sean potencialmente fértiles (mujeres que hayan estado posmenopáusicas durante al menos 24 12 meses consecutivos o se hayan sometido a histerectomía, salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral, esterilización histeroscópica y/o ligadura de trompas o los hombres que tengan azoospermia documentada) son aptos para participar sin que se exija el uso de anticonceptivos. Debe facilitarse documentación aceptable de la esterilización, la menopausia o la azoospermia de la pareja masculina; puede usarse la medición de la folitropina (FSH) en suero para documentar el estado menopáusico. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Pregnant or breastfeeding or planning to become pregnant during the study period
2. Known allergy to Rencofilstat, cyclosporine, or any of their inactive ingredients
3. Positive test for hepatitis B surface antigen (HBsAg), hepatitis C virus antibodies (HCVAb) or human immunodeficiency virus antibodies (HIVAb). If HCVAb test is positive, then an HCVRNA test will be performed. If this test is negative, the subject is allowed to participate in the study, as long as the subject meets all other inclusion criteria and has never been treated for HCV or was treated >2 years ago and achieved a sustained virologic response at that time
4. Subjects with suspected and symptomatic severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection identified prior to first dose
5. History of or any current medical condition which could compromise the safety of the participant in the study, as determined by the investigator
6. Clinically significant gastrointestinal, cardiovascular, neurologic, psychiatric, renal, hepatic, respiratory, inflammatory, or infectious disease, as determined by the investigator
7. Subjects with a history of clinically significant acute cardiac events within 30 days prior to Screening such as stroke, transient ischemic attack, or coronary heart disease
8. Subjects with uncontrolled or unstable cardiac arrhythmias:
a. Severe conduction disturbance (e.g., second-degree or third-degree AV block)
b. History of congenital long QT syndrome, congenital short QT syndrome, Torsades de Pointes, or Wolff Parkinson White syndrome
9. Safety laboratory abnormalities at Screening which are clinically significant as determined by the investigator
10. transaminases >5 x upper limit of normal (ULN)
11. ALP >2 x ULN
12. total serum bilirubin >1.5 x ULN
13. platelet count <100,000/mm3
14. INR ≥ 1.3 in the absence of anticoagulants.
15. albumin <3.5 g/dL.
16. Model for End-Stage Liver Disease (MELD) score >12, unless due to an alternate etiology such as therapeutic anticoagulation
17. Current or previous (within the past 6 months) Child-Pugh (CP) score ≥ 7 for F2 or F3, unless due to an alternative etiology such as Gilbert's syndrome or therapeutic anticoagulation
18.(eGFR) <60 mL/min/1.73 m2
19. Hemoglobin A1c (HbA1c) >9.5%.
20. Use of systemic immunosuppression therapies within 6 months prior to the first dose of study drug apart from short-term treatment for asthma, inclusive of agents targeting arthritic conditions or chronic skin conditions
21. Current clinically significant diarrhea or gastric stasis that in the investigator’s opinion could influence drug absorption or bioavailability
22. any history or presence of decompensated cirrhosis including ascites, hepatic encephalopathy or variceal bleeding
23. Other well documented causes of chronic liver disease according to standard diagnostic procedures including, but not restricted to:
a. Suspicion of drug-induced liver disease.
b. Alcoholic liver disease.
c. Autoimmune hepatitis.
d. Wilson’s disease.
e. Primary biliary cholangitis, primary sclerosing cholangitis.
f. Genetic hemochromatosis (Homozygosity for C282Y or C282Y/H63D compound heterozygote).
g. Known or suspected hepatocellular carcinoma (HCC).
h. History or planned liver transplant.
i. Clinical evidence of portal hypertension such as esophageal varices, ascites, history of hepatic encephalopathy, or splenomegaly.
24. History of hepatic decompensating events or subjects who develop manifestations of hepatic decompensation between screening and enrollment should not be randomized, inclusive of new or worsening jaundice and ascites, new esophageal varices, etc.
25. Subjects with Type 2 diabetes who have recent (< 3 months) changes in medication class or dose of the following antidiabetic medications: Glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) receptor agonist, dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor, sodium/glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor, thiazolidinediones (TZD)
Please refer to the protocol for the remaining exclusion criteria |
1.Embarazadas o en período de lactancia o que tienen previsto quedarse embarazadas durante el periodo del estudio.
2.Alergia conocida a rencofilstat, ciclosporina o cualquiera de sus ingredientes inactivos.
3.Prueba positiva para antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpos frente al virus de la hepatitis C (AcVHC) o anticuerpos frente al virus de la inmunodeficiencia humana (AcVIH). Si el análisis de AcVHC es positivo, se realizará una prueba de ARN del VHC. Si este análisis es negativo, se permite al sujeto participar en el estudio, siempre que el sujeto cumpla todos los demás criterios de inclusión y nunca haya sido tratado por el VHC o fuera tratado hace más de 2 años y haya alcanzado una respuesta virológica mantenida en aquel momento.
4.Sujetos con sospecha de infección por el coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave de tipo 2 (SARS-CoV-2) sintomática identificada antes de la primera dosis.
5.Antecedentes o presencia actual de cualquier afección médica que pueda comprometer la seguridad del
participante en el estudio, según lo determine el investigador.
6.Enfermedad gastrointestinal, cardiovascular, neurológica, psiquiátrica, renal, hepática, respiratoria, inflamatoria o infecciosa clínicamente significativa, según lo determine el investigador.
7.Sujetos con antecedentes de acontecimientos cardíacos agudos clínicamente significativos en los 30 días previos a la selección, como ictus, accidente isquémico transitorio o cardiopatía coronaria (angina de pecho que precise tratamiento, infarto de miocardio, procedimientos de revascularización con fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI] <50 % determinada mediante ecocardiografía previa o ventriculografía isotópica [MUGA] previas).
8.Sujetos con arritmias cardíacas no controladas o inestables:
a.Alteración grave de la conducción (p. ej., bloqueo AV de segundo o tercer grado).
b.Antecedentes de síndrome QT largo congénito, síndrome de QT corto congénito, Torsades de Pointes o síndrome de Wolff Parkinson White.
9.Anomalías de laboratorio de seguridad que son clínicamente significativas según el investigador.
10. trans>5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
11.fosfatasa alcalina>2 veces el LSN.
12.bilirrubina sérica total>1,5 veces el LSN.
13.recuento de plaquetas<100.000/mm3.
14.INR ≥1,3 en ausencia de anticoagulantes.
15.concentración de albúmina<3,5 g/dl.
16.Puntuación del Modelo para Hepatopatía Terminal (Model for End-Stage Liver Disease - MELD) >12, a menos que se deba a una etiología alternativa, como anticoagulación terapéutica.
17.Puntuación de Child-Pugh (CP) actual o previa (en los 6 meses anteriores)≥7 con F2 o F3, a menos que se deba a una etiología alternativa, como el síndrome de Gilbert o anticoagulación terapéutica.
18.(FGe) <60 ml/min/1,73 m2 (calculada mediante el método de la Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]).
19.Hemoglobina A1c (HbA1c) >9,5 %.
20.Uso de tratamientos inmunodepresores sistémicos dentro en los 6 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio, aparte del tratamiento a corto plazo del asma, incluidos los fármacos que se dirigen a enfermedades artríticas o enfermedades crónicas de la piel.
21.Diarrea o estasia gástrica actuales clínicamente significativas que, en opinión del investigador, podrían influir en la absorción o la biodisponibilidad del fármaco.
22.antecedentes o presencia de cirrosis descompensada, como ascitis, encefalopatía hepática o sangrado por varices esofágicas.
23.Otras causas bien documentadas de enfermedad hepática crónica de acuerdo con procedimientos diagnósticos estándar como, entre otros:
a.Sospecha de enfermedad hepática inducida por fármacos.
b.Hepatopatía alcohólica.
c.Hepatitis autoinmunitaria.
d.Enfermedad de Wilson.
e.Colangitis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria.
f.Hemocromatosis genética (homocigosidad para C282Y o heterocigosidad compuesta C282Y/H63D).
g.Carcinoma hepatocelular (CHC) conocido o sospechada.
h.Antecedentes de trasplante hepático programado.
i.Pruebas clínicas de hipertensión portal, como varices esofágicas, ascitis, antecedentes de encefalopatía hepática o esplenomegalia.
24. Los pacientes con antecedentes de acontecimientos de descompensación hepática o los sujetos que presenten manifestaciones de descompensación hepática entre la selección y el reclutamiento no deben ser aleatorizados, y esto incluye ictericia y ascitis nuevas o en empeoramiento, nuevas varices esofágicas, etc.
25. Sujetos con diabetes de tipo 2 que tengan cambios recientes (< 3 meses) en la clase o la dosis de medicación de los siguientes medicamentos antidiabéticos: Agonista del receptor del péptido glucagonoide-1 (GLP-1), inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), inhibidor del cotransportador de sodio/glucosa 2 (SGLT2), tiazolidinedionas (TZD).
Por favor, referirse al protocolo para el resto de criterios de inclusion. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Efficacy Endpoint:
Superiority of Rencofilstat (75mg, 150 mg, 225 mg) compared to placebo on liver histology at Day 365 relative to the screening biopsy, by assessing the proportion of subjects with improvement in fibrosis by at least 1 stage (NASH CRN system) OR NASH resolution without worsening of fibrosis. |
Criterio principal de valoración de la eficacia:
Superioridad de rencofilstat (75 mg, 150 mg, 225 mg) en comparación con placebo en la histología hepática eldía 365 en relación con la biopsia de selección evaluando la proporción de sujetos conmejora de la fibrosis en, al menos, 1 estadio (sistema NASH CRN) o resolución de la EHNA sin empeoramiento de la fibrosis. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Efficacy Endpoints:
Superiority of Rencofilstat (75 mg, 150 mg, 225 mg) compared to placebo on liver histology at Day 365 relative to the screening biopsy, by assessing the following endpoints:
- Proportion of subjects with improvement in fibrosis by at least 1 stage (NASH CRN system), regardless of effect on NASH.
- Proportion of subjects with improvement in fibrosis by at least 2 stages (NASH CRN system), regardless of effect on NASH.
- Proportion of subjects with improvement in fibrosis by at least 2 stages (NASH CRN system) AND no worsening of NASH.
- Change from baseline in noninvasive assessment of liver fibrosis (including noninvasive hepatic fibrosis index such as ALT, AST, Pro-C3, ELF, CK-18, NFS, FIB-4 score, and liver stiffness through FibroScan and MRE at Day 180 and Day 365).
Secondary Safety and PK Endpoints:
Characterization of the population PK (PopPK) of Rencofilstat and possible metabolites in 16 subjects with F2 or F3 NASH in each active treatment cohort and the matching placebo cohort. |
Criterio secundario de valoración de la eficacia:
• Superioridad de rencofilstat (75 mg, 150 mg, 225 mg) en comparación con placebo en la histología hepática el
día 365 en relación con la biopsia de selección evaluando los siguientes criterios de valoración:
Proporción de sujetos con mejora de la fibrosis en al menos 1 estadio (sistema NASH CRN), independientemente del efecto sobre la EHNA.
Proporción de sujetos con mejora de la fibrosis en al menos 2 estadios (sistema NASH CRN), independientemente del efecto sobre la EHNA.
Proporción de sujetos con mejora de la fibrosis en al menos 2 estadios (sistema NASH CRN) Y sin empeoramiento de la EHNA.
Cambio respecto al momento basal en la evaluación no invasiva de la fibrosis hepática (incluido el índice no invasivo de la fibrosis hepática, como ALT, AST, neoepítopos del colágeno de tipo III (Pro-C3), puntuación mejorada de la fibrosis hepática (ELF), citoqueratina 18 (CK-18), puntuación de la fibrosis de hepatopatía grasa no alcohólica (NFS), puntuación de Fibrosis-4 (FIB-4) y rigidez del hígado a través de FibroScan y elastografía por resonancia magnética (ERM) el día 180 y el día 365.
Criterios de valoración secundarios de seguridad y farmacocinética (FC):
Caracterización de la FC de poblaciones (FCpob) de rencofilstat y posibles metabolitos en 16 sujetos con EHNA F2 o F3 en cada cohorte de tratamiento activo y la cohorte de placebo equivalente. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Day 180
Day 365 |
Dia 180
Dia 365 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Mexico |
| United States |
| France |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| Hungary |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 28 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 30 |
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