| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| NONALCOHOLIC STEATOHEPATITIS AND ADVANCED LIVER FIBROSIS |
| Steatoepatite non alcolica e fibrosi epatica avanzata |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Non-alcoholic fatty liver disease including liver inflammation |
| Steatoepatite non alcolica e fibrosi epatica avanzata |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy and safety of once daily (QD) 75 mg, 150 mg, and 225 mg doses of Rencofilstat compared to placebo control in subjects with biopsy-proven NASH and stage F2 / F3 liver fibrosis. |
| Valutare l'efficacia e la sicurezza delle dosi di Rencofilstat da 75 mg, 150 mg e 225 mg una volta al giorno (QD) rispetto al controllo con placebo in soggetti con steatoepatite non alcolica (NASH) e fibrosi epatica di stadio 2 (F2) / fibrosi epatica di stadio 3 (F3) confermate da biopsia. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female between 18 and 75 years of age (inclusive).
2. Capable of giving written informed consent and able to effectively communicate with the investigator and study personnel. A signed informed consent form (ICF) must be on file prior to initiating the Screening procedures.
3. Willing and able to complete all study requirements, restrictions, visits and procedures.
4. Histologic evidence of NASH based on central readings of the screening biopsy obtained no more than 6 months before Screening defined by presence of all 3 key histological features, Nonalcoholic Fatty Liver Disease Activity Score (NAS) = 4 with at least 1 point each in
lobular inflammation and hepatocyte ballooning
a. Historical biopsy may be substituted for Screening biopsy to determine eligibility if the following are met:
i. Historical biopsy was obtained no more than 180 ± 5 days prior to the first day of Screening.
ii. Hepatic tissue or slides are available for central histologic evaluation.
iii. No new therapeutic intervention for NASH was made 90 days prior to screening (e.g., obeticholic acid, vitamin E = 400 IU/day, pioglitazone, incretins [e.g., liraglutide, semaglutide], sodium-glucose cotransporter-2 [SGLT2] inhibitors).
iv. Subjects must have been metabolically stable since the biopsy (no significant weight loss = 7% of body weight, no major deterioration of glycemic control, and no introduction of new or investigational drugs for the treatment of Type 2 Diabetes
5. Histologic liver fibrosis stage 2 or 3 as defined by the Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network (NASH CRN) scoring of liver fibrosis based on central reading of the Screening biopsy (refer to criteria 4a regarding use of a historical biopsy as a substitute for the Screening biopsy).
6. Blood pressure up to 160/100 mmHg; potential subjects who meet other eligibility requirements, but who have out of range blood pressure measurements deemed to be not clinically significant by the investigator, may still be considered for study inclusion.
7. Females of reproductive potential, defined as women who have not been postmenopausal for at least 12 consecutive months (i.e., who have had menses within the preceding 12 months), or women who have not undergone surgical sterilization, specifically, hysterectomy, bilateral
salpingectomy, bilateral oophorectomy, hysteroscopic sterilization, and/or tubal ligation, must have a negative pregnancy test at Screening and prior to dosing at Day 1.
8. All participants must agree not to participate in a conception process (i.e., active attempt to become pregnant or to impregnate, sperm or egg donation, in vitro fertilization). If participating in sexual activity that could lead to pregnancy, the participant must agree to use 2 reliable methods of contraception simultaneously while receiving study treatment and for 3 months after subject has stopped taking study drug. A combination of TWO of the following methods MUST be used appropriately:
a. Condoms (male or female) with or without a spermicidal agent.
b. Diaphragm or cervical cap with spermicide.
c. Intrauterine device (IUD).
d. Hormonal-based contraception. |
1. Uomini o donne di età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi).
2. Capace di fornire il consenso informato scritto e in grado di comunicare efficacemente con lo sperimentatore e il personale dello studio. Un modulo di consenso informato firmato (ICF) deve essere presente in archivio prima dell'inizio delle procedure di screening.
3. Disposto a e capace di completare tutti i requisiti dello studio, le restrizioni, le visite e le procedure.
4. Evidenza istologica di NASH basata su letture centrali della biopsia di screening ottenuta non più di 6 mesi prima dello Screening, definita dalla presenza di tutte e 3 le caratteristiche istologiche principali, Punteggio di attività della steatosi epatica non alcolica (NAS) = 4 con almeno 1 punto ciascuno nell'infiammazione lobulare e nel ballooning degli epatociti.
a) La biopsia storica può essere sostituita dalla biopsia di Screening per determinare l'eleggibilità se vengono soddisfatte le seguenti condizioni:
i. La biopsia storica è stata ottenuta non più di 180 ± 5 giorni prima del primo giorno di Screening.
ii. Il tessuto epatico o i vetrini sono disponibili per la valutazione istologica centrale.
iii. Nessun nuovo intervento terapeutico per la NASH è stato effettuato 90 giorni prima dello screening (ad esempio, acido obeticolico, vitamina E = 400 UI/giorno, pioglitazone, incretine [ad esempio, liraglutide, semaglutide], inibitori del co-trasportatore di sodio-glucosio 2 [SGLT2]).
iv. I soggetti devono essere metabolicamente stabili dalla biopsia (nessuna perdita di peso significativa = 7% nel peso corporeo, nessun deterioramento importante del controllo glicemico, e nessuna introduzione di farmaci nuovi o sperimentali per il trattamento del diabete di tipo 2).
5. Fibrosi epatica di stadio 2 o 3 dal punto di vista istologico come definito dal punteggio del Gruppo di ricerca clinica sulla steatopatite non alcolica [Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network (NASH CRN)], riguardante la fibrosi epatica basato sulla lettura centrale della biopsia di Screening (fare riferimento ai criteri 4a riguardanti l'uso di una biopsia storica come sostituto della biopsia di Screening).
6. Pressione sanguigna fino a 160/100 mmHg; i potenziali soggetti che soddisfano altri requisiti di eleggibilità, ma che hanno misure di pressione sanguigna fuori dall’intervallo ritenute non clinicamente significative dallo sperimentatore, possono comunque essere considerati per l'inclusione dello studio.
7. Le donne potenzialmente fertili, definite come donne che non sono in postmenopausa da almeno 12 mesi consecutivi (cioè, che hanno avuto le mestruazioni nei 12 mesi precedenti), o donne che non hanno subito una sterilizzazione chirurgica, in particolare, isterectomia, salpingectomia bilaterale, ooforectomia bilaterale, sterilizzazione isteroscopica, e/o legatura delle tube, devono presentare un test di gravidanza negativo allo Screening e prima della somministrazione il Giorno 1.
8. Tutti i partecipanti devono accettare di non intraprendere un processo di concepimento (cioè, tentativo attivo di rimanere incinta o di mettere incinta la partner, donazione di sperma o ovuli, fecondazione in vitro). Se pratica un'attività sessuale che potrebbe portare a una gravidanza, il partecipante deve accettare di utilizzare contemporaneamente 2 metodi contraccettivi affidabili mentre riceve il trattamento in studio e per 3 mesi dopo che il soggetto ha smesso di prendere il farmaco in studio. DEVE essere usata in modo appropriato una combinazione di DUE dei seguenti metodi:
a. Preservativi (maschile o femminile) con o senza spermicida
b. Diaframma o cappuccio cervicale con spermicida
c. Dispositivo intrauterino (IUD)
d. Contraccezione ormonale |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Pregnant or breastfeeding or planning to become pregnant during the study period
2. Known allergy to Rencofilstat, cyclosporine, or any of their inactive ingredients
3. Positive test for hepatitis B surface antigen (HBsAg), hepatitis C virus antibodies (HCVAb) or human immunodeficiency virus antibodies (HIVAb). If HCVAb test is positive, then an HCVRNA test will be performed. If this test is negative, the subject is allowed to participate in the study, as long as the subject meets all other inclusion criteria and has never been treated for HCV or was treated >2 years ago and achieved a sustained virologic response at that time
4. Subjects with suspected and symptomatic severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection identified prior to first dose
5. History of or any current medical condition which could compromise the safety of the participant in the study, as determined by the investigator
6. Clinically significant gastrointestinal, cardiovascular, neurologic, psychiatric, renal, hepatic, respiratory, inflammatory, or infectious disease, as determined by the investigator
7. Subjects with a history of clinically significant acute cardiac events within 30 days prior to Screening such as stroke, transient ischemic attack, or coronary heart disease
8. Subjects with uncontrolled or unstable cardiac arrhythmias:
a. Severe conduction disturbance (e.g., second-degree or third-degree AV block)
b. History of congenital long QT syndrome, congenital short QT syndrome, Torsades de Pointes, or Wolff Parkinson White syndrome
9. Safety laboratory abnormalities at Screening which are clinically significant as determined by the investigator
10. Subjects with transaminases >5 x upper limit of normal (ULN)
11. Subjects with ALP >2 x ULN
12. Subjects with total serum bilirubin >1.5 x ULN
13. Subjects with a platelet count <100,000/mm3
14. Subjects with an INR = 1.3 in the absence of anticoagulants.
15. Subjects with albumin <3.5 g/dL.
16. Model for End-Stage Liver Disease (MELD) score >12, unless due to an alternate etiology such as therapeutic anticoagulation
17. Current or previous (within the past 6 months) Child-Pugh (CP) score = 7 for F2 or F3 subjects, unless due to an alternative etiology such as Gilbert's syndrome or therapeutic anticoagulation
18. An estimated glomerular filtration rate (eGFR) <60 mL/min/1.73 m2
19. Subjects with hemoglobin A1c (HbA1c) >9.5%.
20. Use of systemic immunosuppression therapies within 6 months prior to the first dose of study drug apart from short-term treatment for asthma, inclusive of agents targeting arthritic conditions or chronic skin conditions
21. Current clinically significant diarrhea or gastric stasis that in the investigator’s opinion could influence drug absorption or bioavailability
22. Subjects with any history or presence of decompensated cirrhosis including ascites, hepatic encephalopathy or variceal bleeding
23. Other well documented causes of chronic liver disease according to standard diagnostic procedures including, but not restricted to:
a. Suspicion of drug-induced liver disease.
b. Alcoholic liver disease.
c. Autoimmune hepatitis.
d. Wilson’s disease, etc.
Please refer to the protocol for the remaining exclusion criteria |
1. Gravidanza o allattamento o eventuale progetto di gravidanza durante il periodo dello studio.
2. Allergia nota a Rencofilstat, ciclosporina o a uno qualsiasi dei loro principi non attivi.
3. Test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), gli anticorpi del virus dell'epatite C (HCVAb) o gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIVAb). Se il test per HCVAb dovesse dare esito positivo, sarà eseguito un test HCVRNA. Se questo test è negativo, il soggetto è autorizzato a partecipare allo studio, purché soddisfi tutti gli altri criteri di inclusione e non sia mai stato trattato per l'HCV o sia stato trattato >2 anni fa e abbia ottenuto una risposta virologica sostenuta in quel periodo.
4. Soggetti con sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2 (SARS-CoV-2) sospetta e sintomatica identificata prima della prima dose.
5. Storia di o qualsiasi condizione medica attuale che potrebbe compromettere la sicurezza del partecipante allo studio, come determinato dallo sperimentatore.
6. Malattia gastrointestinale, cardiovascolare, neurologica, psichiatrica, renale, epatica, respiratoria, infiammatoria o infettiva clinicamente significativa, come determinato dallo sperimentatore.
7. Soggetti con una storia di eventi cardiaci acuti clinicamente significativi entro 30 giorni prima dello Screening come ad esempio ictus, attacco ischemico transitorio o malattia coronarica (angina pectoris che richiede terapia, infarto miocardico, procedure di rivascolarizzazione con frazione di eiezione ventricolare sinistra [LVEF] <50% come determinato da precedente ecocardiografia o scansione con acquisizione a gate multipli [MUGA]).
8. Soggetti con aritmie cardiache non controllate o instabili:
a. Grave disturbo della conduzione (ad esempio, blocco AV di secondo o terzo grado).
b. Storia di sindrome congenita del QT lungo, sindrome congenita del QT corto, torsione di punta o sindrome di Wolff Parkinson White.
9. Anomalie di sicurezza nei test di laboratorio allo Screening che sono clinicamente significative come determinato dallo sperimentatore.
10. Soggetti con transaminasi >5 volte il limite superiore della norma (ULN)
11. Soggetti con ALP >2 x ULN.
12. Soggetti con bilirubina sierica totale >1,5 x ULN.
13. Soggetti con conta delle piastrine <100.000/mm3.
14. Soggetti con un INR = 1,3 in assenza di anticoagulanti.
15. Soggetti con albumina <3,5 g/dl.
16. Punteggio MELD (Modello per le patologie epatiche allo stadio terminale) >12, a meno che ciò non sia dovuto a un'eziologia alternativa come l'anticoagulazione terapeutica.
17. Punteggio di Child-Pugh (CP) attuale o precedente (negli ultimi 6 mesi) = 7 per i soggetti con F2 o F3, a meno che ciò non sia dovuto a un'eziologia alternativa come la sindrome di Gilbert o l'anticoagulazione terapeutica.
18. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <60 mL/min/1,73 m2 (calcolata con il metodo di Collaborazione epidemiologica sulla malattia renale cronica [Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)].
19. Soggetti con emoglobina A1c (HbA1c) >9,5%.
20. Uso di terapie immunosoppressive sistemiche nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco in studio, a parte il trattamento a breve termine per l'asma, compresi gli agenti per le condizioni artritiche o le condizioni croniche della pelle.
21. Attuale diarrea o stasi gastrica clinicamente significativa che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe influenzare l'assorbimento o la biodisponibilità del farmaco.
22. Soggetti con eventuale storia o presenza di cirrosi scompensata, compresa ascite, encefalopatia epatica o emorragia varicosa.
23. Altre cause ben documentate di malattia epatica cronica secondo le procedure diagnostiche standard, incluse, a titolo esemplificativa e non esclusivo:
a. Sospetto di malattia epatica indotta da farmaci.
b. Malattia alcolica del fegato.
c. Epatite autoimmune.
d. Malattia di Wilson, etc.
Fare riferimento al protocollo per i restanti criteri di esclusione |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Efficacy Endpoint:
Superiority of Rencofilstat (75mg, 150 mg, 225 mg) compared to placebo on liver histology at Day 365 relative to the screening biopsy, by assessing the proportion of subjects with improvement in fibrosis by at least 1 stage (NASH CRN system) OR NASH resolution without worsening of fibrosis. |
Endpoint di efficacia primario:
Superiorità di Rencofilstat (75 mg, 150 mg, 225 mg) rispetto al placebo sull'istologia epatica al Giorno 365 rispetto alla biopsia di screening, valutando la percentuale di soggetti con miglioramento della fibrosi di almeno 1 stadio (sistema NASH CRN) O risoluzione della NASH senza peggioramento della fibrosi |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Efficacy Endpoints:
Superiority of Rencofilstat (75 mg, 150 mg, 225 mg) compared to placebo on liver histology at Day 365 relative to the screening biopsy, by assessing the following endpoints:
- Proportion of subjects with improvement in fibrosis by at least 1 stage (NASH CRN system), regardless of effect on NASH.
- Proportion of subjects with improvement in fibrosis by at least 2 stages (NASH CRN system), regardless of effect on NASH.
- Proportion of subjects with improvement in fibrosis by at least 2 stages (NASH CRN system) AND no worsening of NASH.
- Change from baseline in noninvasive assessment of liver fibrosis (including noninvasive hepatic fibrosis index such as ALT, AST, Pro-C3, ELF, CK-18, NFS, FIB-4 score, and liver stiffness through FibroScan and MRE at Day 180 and Day 365).
Secondary Safety and PK Endpoints:
Characterization of the population PK (PopPK) of Rencofilstat and possible metabolites in 16 subjects with F2 or F3 NASH in each active treatment cohort and the matching placebo cohort. |
Superiorità di Rencofilstat (75 mg, 150 mg, 225 mg) rispetto al placebo sull'istologia epatica al Giorno 365 rispetto alla biopsia di screening, valutando i seguenti endpoint:
- Percentuale di soggetti con miglioramento della fibrosi di almeno 1 stadio (sistema NASH CRN), indipendentemente dall'effetto sulla NASH.
- Percentuale di soggetti con miglioramento della fibrosi di almeno 2 stadi (sistema NASH CRN), indipendentemente dall'effetto sulla NASH.
- Percentuale di soggetti con miglioramento della fibrosi di almeno 2 stadi (sistema NASH CRN) E nessun peggioramento della NASH.
- Cambiamento dal basale nella valutazione non invasiva della fibrosi epatica (incluso l'indice di fibrosi epatica non invasivo come ad esempio ALT, AST, neoepitopi del collagene di tipo III (Pro-C3), punteggio ELF (fibrosi epatica avanzata), citocheratina 18 (CK-18), Punteggio di fibrosi della steatosi epatica non alcolica (NFS), punteggio Fibrosi-4 (FIB-4), e rigidità epatica mediante FibroScan e elastografia a risonanza magnetica (MRE) al Giorno 180 e 365.
Endpoint secondari di sicurezza e farmacocinetica (PK):
Caratterizzazione della PK della popolazione (PopPK) di Rencofilstat e dei possibili metaboliti in 16 soggetti con NASH F2 e F3 in ogni coorte di trattamento attivo e nella corte del placebo corrispondente. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Day 180
Day 365 |
Giorno 180
Giorno 365 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 7 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Mexico |
| United States |
| France |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| Hungary |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 30 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 30 |
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