| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer |
| Cáncer de próstata resistente a la castración metastásico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Prostate cancer |
| Cáncer de próstata |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10060862 |
| E.1.2 | Term | Prostate cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10036909 |
| E.1.2 | Term | Prostate cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10062904 |
| E.1.2 | Term | Hormone-refractory prostate cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate superiority of capivasertib + docetaxel relative to placebo + docetaxel by assessment of overall survival (OS) in patients with mCRPC. |
| Demostrar la superioridad de capivasertib + docetaxel en relación con placebo + docetaxel según la evaluación de la supervivencia general (SG) en pacientes con CPRCm. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To demonstrate superiority of capivasertib + docetaxel relative to placebo+docetaxel by assessment of radiographic progression free survival (rPFS)
- To demonstrate superiority of capivasertib + docetaxel relative to placebo+docetaxel by assessment of time to pain progression (TTPP)
- To demonstrate superiority of capivasertib+docetaxel relative to placebo+docetaxel by assessment of time to first Symptomatic Skeletal-Related Event (SSRE)
- To demonstrate effectiveness of capivasertib + docetaxel relative to placebo+docetaxel by
assessment of time to deterioration in urinary symptoms (TTDUS)
- To demonstrate effectiveness of capivasertib + docetaxel relative to placebo+docetaxel by
assessment of time to deterioration in Physical Functioning (TTDPF)
- To demonstrate effectiveness of capivasertib + docetaxel relative to placebo+docetaxel by
assessment of Health-related quality of life (HrQoL) using the BPI-SF
- To evaluate the PK of capivasertib in combination with docetaxel. |
-Demostrar la superioridad de capivasertib + docetaxel en relación con placebo + docetaxel según la evaluación de la supervivencia sin progresión radiográfica (SSPr)
-Demostrar la superioridad de capivasertib + docetaxel en relación con placebo + docetaxel según la evaluación del tiempo hasta la progresión del dolor (THPD)
-Demostrar la superioridad de capivasertib + docetaxel en relación con placebo + docetaxel según la evaluación del tiempo hasta el primer acontecimiento óseo sintomático (AOS)
-Demostrar la eficacia de capivasertib + docetaxel en relación con placebo + docetaxel mediante la evaluación del tiempo hasta el deterioro de los síntomas urinarios (THDSU)
-Demostrar la eficacia de capivasertib + docetaxel en relación con placebo + docetaxel mediante la evaluación del tiempo hasta el deterioro de la función física (THDFF)
Para más información, consultar la lista completa en el protocolo de objetivos secundarios |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Histologically-confirmed prostate adenocarcinoma without neuroendocrine or small cell cancers
- Metastatic disease documented prior to randomisation by clear evidence of ≥ 1 bone lesion (defined as 1 lesion with positive uptake on bone scan) and/or ≥ 1 soft tissue lesion (measurable or non-measurable)
- Patient must have been previously treated with a next generation hormonal agent (NHA), ie, abiraterone, enzalutamide, apalutamide or darolutamide, for prostate cancer for at least 3 months and shown evidence of disease progression (radiological or via PSA assessment) while receiving the NHA
- Evidence of mCRPC with progression of disease despite androgen deprivation therapy (ADT) and after anti-androgen withdrawal if applicable
- Serum testosterone level ≤ 50 ng/dL
- Candidate for docetaxel and steroid therapy
- Ongoing ADT with LHRH agonist, LHRH antagonist, or bilateral orchiectomy
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/World Health Organisation (WHO) performance status 0 to 1 and anticipated minimum life expectancy of 12 weeks
- Confirmation that archival formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tumour tissue sample which meets the minimum pathology and sample requirements is available to send to the central laboratory
- Able and willing to swallow and retain oral medication
- Agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use contraceptive measures, and agreement to refrain from donating sperm |
-Adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente
-Enfermedad metastásica documentada antes de la aleatorización por indicios claros de ≥1 lesión ósea (definida como 1 lesión con captación positiva en la gammagrafía ósea) y/o ≥1 lesión en tejido blando (medible o no medible)
-El paciente debe haber sido tratado previamente con un agente hormonal de nueva generación (NHA), es decir, abiraterona, enzalutamida, apalutamida o darolutamida, para el cáncer de próstata durante al menos 3 meses y haber demostrado evidencia de progresión de la enfermedad (radiológica o mediante evaluación del PSA) mientras recibía el NHA
-Indicios de CPRCm con progresión de la enfermedad a pesar del tratamiento de privación de andrógenos (TPA) y después de la retirada de antiandrógenos, si procede
-Concentración de testosterona sérica ≤50 ng/dl
-Candidato para el tratamiento con docetaxel y corticoesteroides
-TPA en curso con un agonista de LHRH, un antagonista de LHRH u orquiectomía bilateral
-Estado funcional de 0 a 1 según el Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este (ECOG)/Organización Mundial de la Salud (OMS) y esperanza de vida mínima prevista de 12 semanas
-Confirmación de que se dispone de una muestra de tejido tumoral fijada en formol e incluida en parafina (FFIP) de archivo que cumple con los requisitos mínimos de anatomía patológica y está disponible para enviarla al laboratorio central
-Ser capaz y estar dispuesto a tragar y retener la medicación por vía oral
-Aceptación de practicar la abstinencia sexual (abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas y aceptación de abstenerse de donar esperma |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
-Radiotherapy with a wide field of radiation within 4 weeks before start of study treatment
-Major surgery(excl.placement of vascular access,transurethral resection of prostate,bilateral orchiectomy,internal stents) within 4 weeks of start of study treatment
-Brain metastases,or spinal cord compression(unless spinal cord compression is asymptomatic, treated and stable and not requiring steroids for at least4 weeks prior to start of study treatment)
-Any of the following cardiac criteria
i.Mean resting correctedQT interval(QTc)>470msec from 3 consecutive ECGs
ii.Any clinically important abnormalities in rhythm, conduction or morphology of restingECG
iii.Any factors that increase the risk ofQTc prolongation or risk of arrhythmic events such as heart failure, hypokalaemia, potential for torsades de pointes, congenital longQTsyndrome, family history of longQT syndrome or unexplained sudden death under40years of age,orany concomitant medication known to prolong theQTinterval
iv.Experience of any of the following procedures or conditions in the preceding6months: coronary artery bypass graft, vascular stent, myocardial infarction, unstable angina pectoris, congestive heart failure NYHA Grade≥2
v.Uncontrolled hypotension -systolic bloodpressure<90mmHg and/or diastolic bloodpressure<50mmHg
vi.Cardiac ejection fraction outside institutional range of normal or<50%(whichever is higher)as measured by echocardiogram(or multiple-gated acquisition scan if an echocardiogram cannot be performedor is inconclusive)
-Clinically significant abnormalities of glucose metabolism as defined by any of the following
i.Patients with diabetes mellitus(DM)type1 or DMtype2requiring insulin treatment
ii.HbA1c≥8.0%(63.9mmol/mol)
-Inadequate bone marrow reserve or organ function as demonstrated by laboratory values as specified in the protocol
-As judged by the investigator,any evidence of diseases(eg. severe or uncontrolled systemic diseases, including uncontrolled hypertension, renal transplant and active bleeding diseases),that makes it undesirable for the patient to participate in the study or that would jeopardise compliance with the protocol
- Known to have HIVwith a CD4+ T-cell count<350cells/uL or a historyof an AIDS-defining opportunistic infection within the past12months
- Refractory nausea and vomiting,malabsorption syndrome,chronic gastrointestinal diseases,inability to swallow the formulated product or previous significant bowel resection,or other condition that would preclude adequate absorption of capivasertib
-Any other disease, finding that, in the investigator’s opinion, gives reasonable suspicion of a disease or condition that contra-indicates the use of an investigational drug,may affect the interpretation of the results,render the patient at high risk from treatment complications or interferes with obtaining informed consent.Evidence of dementia,altered mental status,or any psychiatric condition that would prohibit understanding or rendering of informed consent
-Previous allogeneic bone marrow transplant or solid organ transplant
- History of another primary malignancy except for malignancy treated with curative intent with no known active disease≥5 years before the first dose of study intervention and of low potential risk for recurrence. Exceptions include basal cell carcinoma of the skin and squamous cell carcinoma of the skin that has undergone potentially curative therapy
- Persistent toxicities(CTCAE Grade ≥2)caused by previous anticancer therapy, excluding alopecia. Patients with irreversible toxicity that is not reasonably expected to be exacerbated by study intervention may be included(eg, hearing loss)after consultation with the medical monitor
Please refer to the protocol for a full list of exclusion criteria |
-Tratamiento con radioterapia con un campo amplio de radiación en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio
-Cirugía mayor (excepto la colocación de acceso vascular, resección transuretral de próstata, orquiectomía bilateral o stents internos) en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio
-Metástasis cerebral o compresión de la médula espinal (a menos que la compresión sea asintomática, tratada y estable y que no necesite corticosteroides en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
-El criterio del investigador con respecto a uno o más de los siguientes criterios cardíacos:
i. Media del intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia (QTcF) en reposo >470 ms, obtenido a partir de electrocardiogramas (ECG) por triplicado realizados en la selección
ii. Antecedentes significativos de arritmia, fibrilación auricular sintomática o no controlada a pesar del tratamiento, o taquicardia ventricular sostenida asintomática
iii. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del QTc o de episodios arrítmicos como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia , posibilidad de torsades de pointes, síndrome del QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome del QT largo o muerte súbita sin explicación antes de los 40 años en un pariente de primer grado, antecedentes de prolongación del QTc asociado con otros medicamentos que requirieron la interrupción de la medicación
iv. Experiencia de cualquiera de los siguientes procedimientos o afecciones en los 6 meses precedentes: injerto de derivación de la arteria coronaria, endoprótesis vascular, infarto de miocardio, angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de grado ≥2 según la Asociación de Cardiología de Nueva York [New York Heart Association (NYHA)
v. Hipotensión no controlada: presión arterial sistólica (PAS) <90 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) <50 mmHg
vi. Fracción de eyección cardíaca fuera del rango institucional de lo normal o <50 % (lo que sea más alto) según la medición del ecocardiograma (ECO) (o ventriculografía isotópica [MUGA] si no se puede realizar un ECO o este no es concluyente)
-Anomalías clínicamente significativas del metabolismo de la glucosa que se definen por cualquiera de lo siguiente:
i. Diabetes mellitus tipo 1 o diabetes mellitus tipo 2 que requiera tratamiento con insulina
ii. HbA1c ≥8,0 % (63,9 mmol/mol)
-Reserva de médula ósea o función de los órganos inadecuada, como lo demuestra cualquiera de los valores analíticos especificados en el protocolo
-Según el criterio del investigador, cualquier indicio de enfermedades (tales como enfermedades sistémicas graves o descontroladas, incluida la hipertensión arterial no controlada, el trasplante renal y enfermedades hemorrágicas activas) que, en opinión del investigador, hagan que sea poco recomendable que el paciente participe en el estudio o que pudiera poner en peligro el cumplimiento del protocolo
-Náuseas y vómitos resistentes al tratamiento, síndrome de malabsorción, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa u otra afección previa que pudieran impedir la absorción adecuada de capivasertib
-Cualquier otra afección, hallazgo en exploraciones físicas o hallazgos en pruebas analíticas que, en opinión del investigador, supongan una sospecha razonable de existencia de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación, que pueda afectar a la interpretación de los resultados o que someta al paciente a un alto riesgo de complicaciones por el tratamiento o interfiera en la obtención del consentimiento informado. Indicios de demencia, estado mental alterado o cualquier afección psiquiátrica que impida la comprensión o la prestación de un consentimiento informado
-Trasplante alogénico de médula ósea o trasplante de órgano sólido previo
-Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria, excepto neoplasias malignas tratadas con intención curativa y sin enfermedad activa conocida desde ≥5 años antes de la primera dosis de la intervención del estudio y con riesgo bajo de recurrencia. Las excepciones incluyen el carcinoma basocelular de la piel y el carcinoma espinocelular que se haya sometido a un tratamiento potencialmente curativo
-Toxicidades persistentes (grado ≥2 según los CTCAE) causadas por un tratamiento antineoplásico previo, excluyendo la alopecia. Podrán incluirse pacientes con toxicidad irreversible que razonablemente no se espera que se exacerbe por la intervención del estudio (p. ej., pérdida de audición) tras consultarlo con el monitor médico
Para más información, consulte la lista completa en el protocolo de los criterios de exclusión |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall survival is defined as time from randomisation until the date of death due to any cause.
The comparison will include all randomised patients as randomised, regardless of whether the patient withdraws from therapy or receives another anti-cancer therapy. |
La SG se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de la muerte por cualquier causa.
La comparación incluirá a todos los pacientes aleatorizados como aleatorizados, independientemente de que el paciente abandone la terapia o reciba otro tratamiento contra el cáncer. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Time from randomisation until the date of death due to any cause |
| Tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la fecha de muerte por cualquier causa |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Radiographic Progression-free Survival (rPFS) Per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1(RECIST 1.1) for soft tissue and/or Prostate Cancer Working Group 3(PCWG3) for bone as Assessed by the Investigator
2. Time to pain progression (TTPP) based on a 2-point increase from baseline in the Brief Pain
Inventory-Short Form (BPI-SF) Item 3 ‘worst pain in 24 hours’ score and/or initiation of/increase in opioid analgesic use
3. Time to start Symptomatic Skeletal-Related Event (SSRE)
4. Time to deterioration in urinary symptoms (TTDUS), change from baseline that reaches a clinically meaningful deterioration threshold.
5. Time to deterioration in Physical Functioning (TTDPF), change from baseline that reaches a clinically meaningful deterioration threshold.
6. Change from baseline in BPI-SF worst pain score, pain severity and interference domain scores.
7. Plasma concentration of capivasertib derived from a population PK model |
1. La supervivencia sin progresión radiográfica se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión radiográfica, según la evaluación del investigador en el centro local según los criterios RECIST versión 1.1 (tejido blando) y/o PCWG3 (hueso)
2. El THPD se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la progresión del dolor clínicamente significativa en función de un aumento de 2 puntos desde el inicio en la puntuación del ítem 3 del Inventario breve del dolor - formulario abreviado (Brief Pain Inventory Short Form, BPI-SF) del “peor dolor en 24 horas” y/o el inicio/aumento del uso de analgésicos opioides
3. Tiempo de inicio del evento sintomático relacionado con el esqueleto (AOS)
4. Tiempo hasta el deterioro de los síntomas urinarios (THDSU), cambio respecto a la línea de base que alcanza un umbral de deterioro clínicamente significativo
5. Tiempo hasta el deterioro del funcionamiento físico (THDFF), cambio desde la línea de base que alcanza un umbral de deterioro clínicamente significativo
6. Cambio desde el inicio en la puntuación de peor dolor del BPI-SF, intensidad del dolor y puntuaciones del dominio de interferencia
7. Concentración plasmática de capivasertib derivada de un modelo FC poblacional |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Time from randomization to:
1. radiographic progression per RECIST version 1.1 (soft tissue) and/or PCWG3 (bone) criteria, or death due to any cause
2. clinically meaningful pain progression increase from baseline BPI-SF and/or initiation of/increase in opioid analgesic use
3. use of radiation therapy to prevent or relieve skeletal symptoms; Occurrence of new symptomatic pathological bone fractures; Occurrence of spinal cord compression; Orthopaedic surgical intervention for bone metastasis
4. date of deterioration in EORTC, QLQ-PR25 (US) subscale scores
5. date of deterioration in EORTC, QLQ-C30 PF subscale scores
6.From baseline to post-baseline
7.Plasma concentration of capivasertib pre‑and post‑dose (1h, 2h, 4h) |
Tiempo desde la aleatorización hasta:
1. progresión radiográfica según los criterios RECIST versión 1.1 (tejido blando) y/o PCWG3 (hueso), o la muerte por cualquier causa
2. progresión del dolor clínicamente significativa desde el inicio en función de BPI-SF y/o el inicio/aumento del uso de analgésicos opioides
3. uso de radioterapia para prevenir o aliviar los síntomas óseos, aparición de fracturas óseas sintomáticas y patológicas nuevas (vertebrales o no vertebrales), aparición de compresión de la médula espinal, intervención quirúrgica ortopédica para metástasis ósea
4. fecha de deterioro según EORTC en las puntuaciones de las subescalas QLQ-PR25 (US)
Para más información, consulte la lista completa en el protocolo de los criterios de valoración |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| China |
| India |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| Ukraine |
| United States |
| Belgium |
| Czechia |
| France |
| Greece |
| Hungary |
| Poland |
| United Kingdom |
| Netherlands |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the date of last expected visit/contact of the last participant undergoing the study. |
| El final del estudio se define como la fecha de la última visita/contacto prevista del último participante que se somete al estudio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 23 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 13 |
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