| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Human Papillomavirus |
| Virus del Papiloma Humano |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Human Papillomavirus |
| Virus del Papiloma Humano |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10063001 |
| E.1.2 | Term | Human papilloma virus infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate that vaccination with a 3-dose regimen of 9vHPV will reduce viral infectivity in cervical, anal and oral samples from positivas para VPH16/18/16+18. |
| Demostrar que la vacunación con un régimen de 3 dosis de 9vHPV reducirá la infectividad viral en muestras cervicales, anales y orales de mujeres positivas para VPH 16/18/16 + 18. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To determine HPV antibody levels before and after vaccination (GMT and seroconversion percentages) for each of the 9vHPV-covered HPV types (6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, and 58)
-Tertiary/Exploratory Objective. To demonstrate viral infectivity reduction in cervical, oral and anal samples from HPV 16/18/16+18-positive women before and after vaccination with 1-dose or 2-dose regimen of 9vHPV. |
-Determinar los niveles de anticuerpos contra VPH antes y después de la vacunación (GMT y porcentajes de seroconversión) para cada uno de los 9 tipos de VPH cubiertos por 9vHPV (6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58).
-Objetivo terciario / exploratorio. Demostrar la reducción de la infectividad viral en muestras cervicales, orales y anales de mujeres positivas para VPH16/18/16+18, antes y después de vacunación con 1 o dos dosis de 9vHPV. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
-Are women, aged 35 or 27 years or older for cohort 1 and cohort 2 respectively, attending a routine cervical cancer screening visit or gynaecological visit, are positive for HPV16, 18 or double-positive for 16 and 18 and negative for the rest of high-risk HPV types in a cervical sample, have been recently
diagnosed for their HPV-positivity (within the last 24 months) and meet one of the following criteria:
− have no apparent cervical lesion (cohort 1).
− have a CIN1/2 lesion which is eligible for conservative treatment (cohort 1).
− have multiple cervical, vulvar and/or anal lesions, and cervical lesions are eligible for conservative treatment (cohort 2).
-Are judged to have no major health conditions (based on medical history, physical examination, and laboratory testing) that may compromise their capacity to comply with study procedures.
-Provide written informed consent for their participation in the study.
-Provide a frequent contact telephone number as well as an alternate means of contact (such as an alternate telephone number or email) for follow-up purposes.
-Are planning to stay in their area of residence (near the study site) for the full duration of the study, so it is convenient for them to attend study visits at the site.
The following conditions ARE NOT CONSIDERED EXCLUSION CRITERIA. Therefore, candidates complying with them ARE ELIGIBLE FOR INCLUSION in the study:
-History of cervical surgery.
-History of condyloma acuminata.
-History of HIV or other immunosuppressive conditions, either acquired or medically induced.
-History of transplant immunosuppression.
-History of an autoimmune disease. |
-Mujeres, de 35 o 27 años o más para la cohorte 1 y la cohorte 2 respectivamente, que asisten a una visita de cribado de cáncer de cuello uterino de rutina o una visita ginecológica, son positivas para al menos HPV16, 18 o doblemente positivas para 16 y 18 en una muestra de cuello uterino, habiendo sido recientemente diagnosticadas por su positividad para el VPH (en los últimos 24 meses) y cumplen con uno de los siguientes criterios:
- no tienen una lesión cervical aparente (cohorte 1).
- tiene una lesión CIN1 / 2 que es elegible para tratamiento conservador (cohorte 1).
- tienen múltiples lesiones cervicales, vulvares y / o anales, y las lesiones cervicales son elegibles para tratamiento conservador (cohorte 2).
-Se considera que no tienen problemas de salud importantes (según el historial médico, el examen físico y las pruebas de laboratorio) que puedan comprometer su capacidad para cumplir con los procedimientos del estudio.
-Proporcionar consentimiento informado por escrito para su participación en el estudio.
-Proporcionar un número de teléfono de contacto frecuente, así como un medio de contacto alternativo (como un número de teléfono alternativo o correo electrónico) para fines de seguimiento.
-Estar viviendo fisicamente en su área de residencia (cerca del lugar donde se lleva acabo el estudio) durante la duración completa del estudio, por lo que es conveniente que asistan a las visitas del estudio en el lugar indicado.
Las siguientes condiciones NO SE CONSIDERAN CRITERIOS DE EXCLUSIÓN. Por tanto, los candidatos que las cumplan SON ELEGIBLES PARA LA INCLUSIÓN en el estudio:
-Historia de cirugía cervical.
-Historial de condiloma acuminado
-Historia de VIH u otras condiciones inmunosupresoras, adquiridas o inducidas médicamente.
-Historia de inmunosupresión de trasplante.
-Historia de una enfermedad autoinmune. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Medical Conditions
-Have any cervical lesion that requires clinical intervention within 7 months that could significantly affect cervical epithelia (and therefore, HPV viral production), such as cervical conization.
-Have a fever (defined as temperature ≥37.8°C) within the 24-hour period prior to the Day 1 visit*.
-Have a history of severe allergic reaction (e.g., swelling of the mouth and throat, difficultybreathing, hypotension, or shock) that required medical intervention.
-Are allergic to any vaccine component, including aluminium, yeast, or BENZONASETM (nuclease, Nicomedia [used to remove residual nucleic acids from this and other vaccines]). For this exclusion criterion, an allergy to vaccine components is defined as anallergic reaction that met the criteria for severe adverse event (SAE), defined as any
untoward medical occurrence that results in death, is life-threatening, requires hospitalization or results in persistent or significant disability/incapacity.
-Have known thrombocytopenia or any coagulation disorder that would contraindicate intramuscular injection of study vaccine.
-Have a history of splenectomy.
-Have a history of ano-genital cancer or HPV-related head and neck cancer.
-Have a history or current evidence of any condition, therapy, lab abnormality or other circumstance that might confound the results of the study or interfere with the subject’s compliance of study procedures for the full duration of the study, such that their inclusion
in the study is not in the best interest of the subject and/or may compromise fulfilment of study’s objectives, by judgement of the investigator.
-Are, at the time of signing informed consent, using recreational or illicit drugs or have had a recent history (within the last year) of drug or alcohol abuse or dependence at the discretion of the investigator that might interfere with her capacity to comply with study
procedures. Alcohol abusers are defined as those who drink despite recurrent social, interpersonal, and/or legal problems because of alcohol use.
-Are pregnant at the time of signing informed consent, are planning to be within the full duration of the study or become pregnant during the study period.
*For items denoted with an asterisk, if the exclusion criterion is met, then the Day 1 visit may
be rescheduled for a time when the criterion is not met.
Prior/Concomitant Therapy
-Have previously received any HPV vaccine.
-Have received within the 3 months prior to the Day 1 vaccination, are receiving, or plan to receive during Day 1 through Month 7 of the study, any immune globulin product (including RhoGAM™ [Ortho-Clinical Diagnostics]) or blood-derived product other than IVIG.
-Have received inactivated or recombinant vaccines within 14 days prior to Day 1 vaccination, or live vaccines within 21 days prior to Day 1 vaccination*.
Prior/Concurrent Clinical Study Experience
-Are concurrently enrolled in other clinical studies of investigational agents.
Sexual Activity
-Have engaged in sexual activity 48 hours prior to Day 1 (this may result in the detection of viral DNA that has been deposited in the oral cavity and is not the result of ongoing infection) * Sexual activity is defined as:
− Penile penetrative vaginal intercourse.
− Penile penetrative anal intercourse.
− Oral sex involving any contact between subject’s mouth with a partner’s genital or anal area.
*: For items denoted with an asterisk, if the exclusion criterion is met, then the Day 1 visit may be rescheduled for a time when the criterion is not met. |
Condiciones médicas
-Tener alguna lesión cervical que requiera intervención clínica en 7 meses que podría afectar significativamente el epitelio cervical (y por lo tanto, la producción viral del VPH), como la conización cervical.
-Tener fiebre (definida como temperatura ≥37,8 ° C) dentro del período de 24 horas antes de la visita del Día 1 *.
-Tener antecedentes de reacción alérgica grave (por ejemplo, hinchazón de la boca y garganta, dificultad para respirar, hipotensión o shock) que requiriera intervención médica.
-Ser alérgico a cualquier componente de la vacuna, incluido el aluminio, la levadura o BENZONASETM (nucleasa, Nicomedia [utilizado para eliminar los ácidos nucleicos residuales de esta y otras vacunas]). Para este criterio de exclusión, una alergia a los componentes de la vacuna se define como una reacción alérgica que cumple con los criterios de evento adverso grave (EAS), definido como cualquier evento médico adverso que resulte en muerte, sea potencialmente mortal, requiera hospitalización o resulte en o discapacidad / incapacidad significativa.
-Tener trombocitopenia conocida o cualquier trastorno de la coagulación que contraindique inyección intramuscular de la vacuna del estudio.
-Tener antecedentes de esplenectomía.
-Tener antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia, anomalía de laboratorio u otra circunstancia que pueda confundir los resultados del estudio o interferir con el cumplimiento de los procedimientos del estudio por parte del sujeto durante toda la
duración del estudio, de modo que su inclusión en el estudio no redunda en el mejor interés del sujeto y / o puede comprometer el cumplimiento de los objetivos del estudio, a juicio del investigador.
-En el momento de firmar el consentimiento informado, estar usando drogas recreativas o ilícitas o tener un historial reciente (en el último año) de abuso o dependencia de drogas o alcohol a discreción del investigador que podría interferir con su capacidad para cumplir con procedimientos de estudio. Los que abusan o dependen del alcohol se definen como aquellos que beben a pesar de los problemas sociales, interpersonales y / o legales recurrentes debido al consumo de alcohol.
-Estar embarazada en el momento de firmar el consentimiento informado, planear estarlo dentro de la duración total del estudio o quedar embarazada durante el período del estudio.
*Para los elementos marcados con un asterisco, si se cumple el criterio de exclusión, la visita del Día 1 se puede reprogramar para un momento en el que no se cumpla el criterio.
Terapia previa / concomitante
-Haber recibido previamente alguna vacuna contra el VPH.
-Haber recibido dentro de los 3 meses previos a la vacunación del D a 1, está recibiendo o planea recibir durante el D a 1 al M es 7 del estudio, cualquier producto de inmunoglobulina (incluido RhoGAM ™ [Ortho-Clinical Diagnostics]) o productos hemoderivados que no sean
IVIG.
-Haber recibido vacunas inactivadas o recombinantes dentro de los 14 días anteriores a la vacunación del D a 1 o vacunas vivas dentro de los 21 días anteriores a la vacunación del Día 1 *.
Experiencia previa / concurrente en estudios clínicos
-Estar inscritas simultáneamente en otros estudios clínicos de agentes en investigación.
Actividad Sexual
-Haber tenido actividad sexual 48 horas antes del Día 1 (esto puede resultar en la detección de ADN viral que se ha depositado en la cavidad oral y no es el resultado de una infección en curso) * La actividad sexual se define como:
- Coito vaginal con penetración peneana.
- Coito anal con penetración peneana.
- Sexo oral que implique cualquier contacto entre la boca del sujeto y el área genital o anal de su pareja.
*: Para los elementos marcados con un asterisco, si se cumple el criterio de exclusión, la visita del Día 1 se puede reprogramar para un momento en el que no se cumpla el criterio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
-In-vitro infectivity evaluation (by expression of E1^E4 HPV biomarker in HaCaT keratinocytes) of cervical, anal, and oral samples collected before and after 9vHPV vaccination.
- Detection of HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58 L1 antibodies in cervical, anal and oral samples collected before and after 9vHPV vaccination, using:
-ELISA for types 16 and 18 in samples from RIFT-HPV 1 and 2 study cohorts,
-cLIA for all 9vHPV-covered types except 16 and 18 in samples from RIFT-HPV1 study cohort.
This endpoint will allow to associate the reduction in viral infectivity with the presence of neutralizing antibodies.
-HPV16/18 virion detection (using ELISA, electronic microscopy) and HPV DNA detection and genotyping (using Anyplex HPV28) in cervical, anal and oral samples collected before and after 9vHPV vaccination. This endpoint will allow to identify samples of subjects with a nonproductive viral infection or undergoing natural clearance, and distinguish them from samples of subjects with productive but
reduced infection due to 9vHPV vaccination. |
-Evaluación de la infectividad in vitro (por expresión del biomarcador de VPH E1 ^ E4 en queratinocitos HaCaT) de muestras cervicales, anales y orales recogidas antes y después de vacunación 9vHPV.
-Detección de anticuerpos L1 contra VPH 6/11/16/18/31/33/45/52/58 en muestras cervicales, anales y orales recogidas antes y después de la vacunación contra el 9vHPV, utilizando:
-ELISA para tipos 16 y 18 en muestras de cohortes de estudio RIFT-HPV 1 y 2,
-cLIA para todos los tipos cubiertos por 9vHPV excepto 16 y 18 en muestras de la cohorte del estudio RIFT-HPV1.
Este criterio de valoración permitirá asociar la reducción de la infectividad viral con la presencia de anticuerpos neutralizantes.
-Detección viriones VPH16 / 18 (mediante ELISA, microscopía electrónica) y
detección de ADN y genotipado del VPH (usando Anyplex HPV28) en muestras cervicales, anales y orales recogidas antes y después de la vacunación contra el 9vHPV. Este criterio de valoración permitirá identificar muestras de sujetos con infección viral no productiva o en proceso de eliminación natural, y distinguirlas de muestras de sujetos con infecciones productivas pero reducidas debido a la vacunación contra el 9vHPV. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58 L1 antibody titration in serum samples collected before and after 9vHPV vaccination, using:
-ELISA for types 16 and 18 in samples from RIFT-HPV 1 and 2 study cohorts,
-cLIA for all 9vHPV-covered types except 16 and 18, in samples from RIFT-HPV 1 study cohort. |
-Titulación de anticuerpos L1 contra HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58 en muestras de suero recogidas antes y después de la vacunación contra el 9vHPV, usando:
-ELISA para los tipos 16 y 18 en muestras de las cohortes del estudio RIFT-HPV 1 y 2,
-cLIA para todos los tipos cubiertos por 9vHPV, excepto 16 y 18, en muestras de la cohorte del estudio RIFT-HPV 1. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLP (last visit last patient) |
| Última visita del último paciente. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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