| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| BRCA Mutations and Early Stage HER2-Negative Breast Cancer |
| Mutaciones BRCA y cáncer de mama HER2 negativo en fase temprana |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Breast Cancer |
| Cancer de mama |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10006187 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy, measured by pCR rate, of olaparib monotherapy and olaparib plus durvalumab combination therapy, as assessed by central pathology review. |
| Evaluar la eficacia, determinada mediante la tasa de RPC, de la monoterapia con olaparib y la combinación de olaparib junto con durvalumab, según lo determinado por la revisión anatomopatológica central. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To evaluate the efficacy, measured by pCR rate, of olaparib monotherapy and olaparib plus durvalumab combination therapy as assessed by local pathology review
-To evaluate the efficacy, measured by RCB, of olaparib monotherapy and olaparib plus durvalumab combination therapy as assessed by central pathology review
-To evaluate the efficacy, measured by RCB, of olaparib monotherapy and olaparib plus durvalumab combination therapy as assessed by local pathology review
-To evaluate the efficacy of olaparib monotherapy and olaparib plus durvalumab combination therapy in terms of change from baseline tumour volume
-To evaluate the efficacy of olaparib monotherapy and olaparib plus durvalumab combination therapy by assessment of EFS
-To assess the safety and tolerability profile of olaparib monotherapy and olaparib plus durvalumab combination therapy
-To assess the safety and tolerability profile of olaparib monotherapy when given as adjuvant therapy to participants who achieve pCR |
Evaluar:
-Eficacia, determinada mediante la tasa de RPC, de monoterapia con olaparib y de la combinación de olaparib+durvalumab, determinado por rev anatomopatológica local
-Eficacia, determinada mediante CCR, de monoterapia con olaparib y de la combinación de olaparib+durvalumab, determinado por rev anatomopatológica central
-Eficacia, determinada mediante CCR, de monoterapia con olaparib y de la combinación de olaparib+durvalumab, determinado por rev anatomopatológica local
-Eficacia de monoterapia con olaparib y de la combi olaparib+durvalumab en cuanto al cambio en el volumen tumoral respecto al valor inicial
-Eficacia de la monoterapia con olaparib y de la combinación de olaparib+durvalumab mediante evaluación de la SLA
-Perfil de seguridad y tolerabilidad de la monoterapia con olaparib y la combinación de olaparib+durvalumab
-Perfil de seguridad y tolerabilidad de monoterapia con olaparib cuando se administra como tratamiento adyuvante a participantes que alcanzan RPC |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Males or Females ≥18 years
- Minimum body weight of 30 kg
- Capable of giving signed informed consent
- Male and Female participants of childbearing potential must use effective methods of contraception
- Histologically confirmed, newly diagnosed, primary, operable, non-metastatic invasive breast cancer with the following characteristics:
--ER-negative or ER-low defined as IHC nuclear staining ≤10%
- HER2-negative (not eligible for anti-HER2 therapy) defined as:
-- IHC 0, 1+ without in situ hybridization; OR
-- In situ hybridization non-amplified with ratio less than 2.0; OR
-- In situ hybridization average HER2 copy number < 6 signals/cells
- Clinical TNM staging (per AJCC 8th Edition) as follows:
-- T1b (>5 mm but ≤10 mm), N0, no known metastases (M0 or MX); OR
-- T1c (>10 mm but ≤20 mm), N0, no known metastases (M0 or MX); OR
-- T1 (>1 mm but ≤20 mm), N1, no known metastases (M0 or MX); OR
-- T2 (>20 mm but ≤50 mm), N0, no known metastases (M0 or MX)
- Documented deleterious or suspected deleterious mutation in BRCA1 or BRCA2 from local BRCA testing using either a germline or tumour test
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1
- Participants must have adequate organ and bone marrow function
- Participant must be willing to undergo a baseline research biopsy prior to start of study treatment
- Participant must be willing to have any leftover tumour tissue/FFPE from the diagnostic biopsy submitted for research purposes, if available
For a complete overview of the inclusion criteria refer to the protocol. |
- Hombres o mujeres ≥18 años
- Peso corporal mínimo de 30 kg
- Capacidad para otorgar el consentimiento informado firmado
- Los participantes masculinos y femeninos en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos efectivos
- Cáncer de mama invasivo, no metastásico, operable, primario, de nuevo diagnóstico y confirmado histológicamente con las siguientes características:
• Enfermedad negativa para RE o con baja expresión de RE, lo que se define como tinción nuclear por IHQ ≤10 %
- HER2 negativo (no apto para tratamiento anti-HER2), definido como:
• IHQ de 0, 1+ sin hibridación in situ; O
• Hibridación in situ sin amplificación con un cociente menor de 2,0; O
• Hibridación in situ con un promedio de copias del gen HER2 <6 señales/células
- Determinación del estadio clínico según el sistema TNM (de acuerdo con la 8.a edición del AJCC) como se indica a continuación:
• T1b (>5 mm pero ≤10 mm), N0, sin metástasis conocidas (M0 o MX); O
• T1c (>10 mm pero ≤20 mm), N0, sin metástasis conocidas (M0 o MX); O
• T1 (>1 mm pero ≤20 mm), N1, sin metástasis conocidas (M0 o MX); O
• T2 (>20 mm pero ≤50 mm), N0, sin metástasis conocidas (M0 o MX)
- Mutación deletérea o presuntamente deletérea de BRCA1 o BRCA2 documentada a partir de los análisis de BRCA realizados a nivel local e identificada mediante análisis de la estirpe germinal o análisis tumoral
- Estado funcional de 0 o 1 según el Grupo Oncológico Cooperativo del Este de Estados Unidos (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)
- Los participantes deben tener una función orgánica y de médula ósea adecuada
- El participante debe estar dispuesto a someterse a una biopsia para investigación inicial antes de comenzar el tratamiento del estudio
- El participante debe estar dispuesto a permitir el envío de cualquier muestra de tejido tumoral/FFPE sobrante de la biopsia de diagnóstico, si las hay, para fines de investigación
Para obtener una descripción completa de los criterios de inclusión, consulte el protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Any evidence of other diseases (such as severe or uncontrolled systemic diseases or active, uncontrolled infections, including but not limited to, uncontrolled ventricular arrhythmia, uncontrolled hypertension, recent [within 3 months] myocardial infarction, uncontrolled major seizure disorder, renal transplant, active bleeding diseases, unstable spinal cord compression, superior vena cava syndrome, extensive interstitial bilateral lung disease on High Resolution Computed Tomography scan
- Refractory nausea and vomiting, chronic gastrointestinal disease likely to interfere with absorption of the study medication, inability to swallow the formulated product
- History of another primary malignancy except for malignancy treated with curative intent with no known active disease for ≥5 years before the first dose of study intervention and of low potential risk for recurrence
- Participants with MDS or AML
- For higher risk (Cohort B) participants only: Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [eg, colitis or Crohn’s disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, sarcoidosis, granulomatosis with polyangiitis, Graves’ disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis, etc), autoimmune pneumonitis, and autoimmune myocarditis
- Known active hepatitis infection, positive hepatitis C antibody, hepatitis B virus surface antigen or hepatitis B virus core antibody
- Known to have tested positive for human immunodeficiency virus unless currently on effective anti-retroviral therapy with an undetectable viral load within 6 months
- History of arrhythmia (multifocal premature ventricular contractions, bigeminy, trigeminy, ventricular tachycardia), which is symptomatic or requires treatment (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grade 3), symptomatic or uncontrolled atrial fibrillation despite treatment, or asymptomatic sustained ventricular tachycardia
- Participant must not have had any prior treatment for the current breast cancer, including surgery, chemotherapy, hormonal therapy, radiation, or experimental therapy
- For higher risk (Cohort B) participants only: Prior exposure to anti-PD1, anti-PD-L1, or anti-CTLA4 agents (ICIs); OR an agent directed to other co-inhibitory or co-stimulatory T-cell receptors
- Any concurrent anticancer treatment
- Major surgical procedure (excluding placement of vascular access, local surgery of isolated lesions, or diagnostic staging) within 2 weeks of the first dose of study intervention
- For higher risk (Cohort B) participants only: Current or prior use of immunosuppressive medication within 14 days before the first dose of durvalumab.
- Concomitant use of:
-- Known strong cytochrome P450 (CYP3A) inhibitors or moderate CYP3A inhibitors within 2 weeks prior to first dose of study intervention
-- Known strong CYP3A inducers or moderate CYP3A inducers .The required washout period prior to starting study therapy is 5 weeks for enzalutamide or phenobarbital and 3 weeks for other agents
For a complete overview of the exclusion criteria refer to the protocol. |
- Cualquier indicio de otras enfermedades (como enfermedades sistémicas graves o no controladas o infecciones activas no controladas, incluidos, entre otros, arritmia ventricular no controlada, hipertensión no controlada, infarto de miocardio reciente [en los 3 meses previos], trastorno convulsivo importante no controlado, trasplante renal, enfermedades hemorrágicas activas, compresión medular inestable, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral intersticial extensa según la tomografía axial computarizada de alta resolución)
- Náuseas y vómitos resistentes al tratamiento, enfermedad gastrointestinal crónica que es probable que interfiera en la absorción del medicamento del estudio, incapacidad para tragar el producto formulado
- Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria, excepto neoplasias malignas tratadas con intención curativa y sin enfermedad activa conocida desde ≥5 años antes de la primera dosis de la intervención del estudio y con riesgo bajo de recurrencia
- Participantes con SMD o LMA
- Solo para participantes con mayor riesgo (cohorte B): Trastornos autoinmunitarios o inflamatorios documentados activos o previos (incluida la enfermedad intestinal inflamatoria [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, sarcoidosis, granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.), neumonitis autoinmunitaria y miocarditis autoinmunitaria
- Infección activa por hepatitis, resultado positivo en anticuerpos contra la hepatitis C, antígeno de superficie del virus de la hepatitis B o anticuerpos contra el núcleo del virus de la hepatitis B en la selección
- Resultado positivo conocido para el virus de la inmunodeficiencia humana, a menos que esté recibiendo actualmente una terapia antirretroviral eficaz con una carga vírica indetectable en los últimos 6 meses
- Antecedentes de arritmia que sea sintomática o requiera tratamiento (grado 3 de los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos [CTCAE]), fibrilación auricular sintomática o no controlada a pesar del tratamiento, o taquicardia ventricular sostenida asintomática
- El participante no debe haber recibido ningún tratamiento previo para el cáncer de mama actual, incluidos cirugía, quimioterapia, terapia hormonal, radiación o un tratamiento experimental
- Solo para participantes con mayor riesgo (cohorte B): Exposición previa a anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA4 (IPCI); O a un fármaco dirigido a otros receptores coinhibidores o coestimuladores de linfocitos T
- Cualquier tratamiento antineoplásico concurrente
- Procedimiento quirúrgico mayor en las 2 semanas previas a la primera dosis de la intervención del estudio (los participantes deben haberse recuperado de todo efecto de cualquier cirugía mayor) o se prevé que participante necesite someterse a una cirugía mayor durante el estudio
- Solo para participantes con mayor riesgo (cohorte B): Uso actual o previo de inmunosupresores en los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab
- Uso concomitante de:
• Inhibidores potentes conocidos del citocromo P450 (CYP3A) o inhibidores moderados del CYP3A en las 2 semanas previas a la primera dosis de la intervención del estudio
• Inductores potentes conocidos del CYP3A o inductores moderados del CYP3A. El periodo de reposo farmacológico requerido antes del inicio del tratamiento del estudio es de 5 semanas tras recibir enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas tras recibir otros fármacos
Para obtener una descripción completa de los criterios de exclusión, consulte el protocolo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| pCR is defined as ypT0/Tis ypN0 (ie, no invasive residual in breast and the axillary lymph nodes on evaluation of the complete resected breast specimen and all sampled regional lymph nodes) following completion of neoadjuvant systemic therapy. |
| Se define la RPC como ypT0/Tis ypN0 (es decir, no se observa enfermedad residual invasiva en la mama ni en los ganglios linfáticos axilares durante la evaluación de la muestra de mama extirpada completa y de todos los ganglios linfáticos regionales muestreados) tras haber completado el tratamiento sistémico neoadyuvante. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Following completion of neoadjuvant systemic therapy (by central pathology review) |
| Después de completar la terapia sistémica neoadyuvante (mediante revisión central de patología) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.) pCR is defined as ypT0/Tis ypN0 (ie, no invasive residual in breast and the axillary lymph nodes on evaluation of the complete resected breast specimen and all sampled regional lymph nodes) following completion of neoadjuvant systemic therapy.
2.) RCB index value using 6 variables to categorize response in 1 of 4 classes: RCB 0 (pCR), I (minimal RCB), II (moderate RCB), and III (extensive RCB).
3.) Percentage change in tumour volume from baseline after 3 and 6 cycles of treatment will be measured using MRI
4.) EFS is defined as time from the first dose of study intervention administration to any of the following events: progression of disease that precludes surgery, local or distant recurrence after surgery, second primary malignancy (breast or other invasive cancers), or death due to any cause.
5.) Safety and tolerability will be evaluated in terms of AEs/SAEs, physical examination, vital signs including blood pressure, pulse, heart rate, body temperature, body weight and height, clinical laboratory assessments including clinical chemistry/haematology parameters, and ECGs. |
1.-Se define la RPC como ypT0/Tis ypN0 (es decir, no se observa enfermedad residual invasiva en la mama ni en los ganglios linfáticos axilares durante la evaluación de la muestra de mama extirpada completa y de todos los ganglios linfáticos regionales muestreados) tras haber completado el tratamiento sistémico neoadyuvante.
2.-La CCR es un valor de índice que utiliza 6 variables para clasificar la respuesta en 1 de 4 clases: CCR 0 (RPC), I (CCR mínima), II (CCR moderada) y III (CCR alta).
3.-Se realizará una RM para medir la variación porcentual del volumen tumoral con respecto al valor inicial tras 3 y 6 ciclos de tratamiento.
4.-Se define la SLA como el tiempo transcurrido desde la administración de la primera dosis de la intervención del estudio hasta que ocurra cualquiera de los acontecimientos siguientes: progresión de la enfermedad que impida la cirugía, recidiva local o a distancia después de la cirugía, segunda neoplasia maligna primaria (cáncer de mama u otros cánceres invasivos) o muerte por cualquier causa.
5.-La seguridad y la tolerabilidad se evaluarán en términos de AA/AAG, exploración física, constantes vitales (incluidos la tensión arterial, pulso, frecuencia cardíaca, temperatura corporal, peso corporal, estatura e IMC), de evaluaciones analíticas clínicas (incluidos los parámetros de bioquímica clínica/hematología) y de ECG. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1.) Following completion of neoadjuvant systemic therapy (by local pathology review)
2.) Following completion of neoadjuvant systemic therapy (by central and local pathology review)
3.) After 3 and 6 cycles of treatment (tumour volume will be assessed by local radiology review)
4.) At the time of the event
5.) At the time of the event |
1.) Después de completar la terapia sistémica neoadyuvante (mediante revisión de patología local)
2.) Después de completar la terapia sistémica neoadyuvante (mediante revisión de patología central y local)
3.) Después de 3 y 6 ciclos de tratamiento (el volumen del tumor se evaluará mediante revisión radiológica local)
4.) En el momento del evento
5.) En el momento del evento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 36 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Israel |
| United States |
| Austria |
| France |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| Belgium |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last subject last visit / the last scheduled assessment. |
| Última visita del último sujeto / la última evaluación programada. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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