| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Sickle cell disease (SCD) or thalassemia |
| Anemia falciforme o talassemia |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Inherited red blood cell disorders |
| Disturbi ereditari dei globuli rossi |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10040646 |
| E.1.2 | Term | Sickle cell disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10040649 |
| E.1.2 | Term | Sickle cell thalassaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the erythroid response of FT-4202 in adolescents and adults with SCD or thalassemia |
| Valutare la risposta eritroide di FT-4202 in adolescenti e adulti con anemia falciforme o talassemia |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To further assess the safety and clinical activity of FT-4202 in adolescents and adults with SCD or thalassemia
• To measure the effects of FT-4202 on measures of iron overload in all patients
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Valutare ulteriormente la sicurezza e l'attività clinica di FT-4202 in adolescenti e adulti con anemia falciforme o talassemia
Misurare gli effetti di FT-4202 sui valori di sovraccarico di ferro in tutti i pazienti |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
All Cohorts:
1. Patient has provided documented informed consent or assent (the informed consent form [ICF] must be reviewed and signed by each patient; in the case of adolescent patients, both the consent of the patient’s legal representative or legal guardian, and the patient’s assent must be obtained)
2. Age 12 to 65 years, inclusive, at time of first dose.
3. Patients, who if female and of childbearing potential, are using highly effective methods of contraception and agree not to donate ova from study start to 90 days after the last dose of study drug, and who if male are willing to use barrier methods of contraception and agree not to donate sperm, from study start to 90 days after the last dose of study drug.
Cohort A (SCD Transfusion Cohort):
4. Male or female study patient with a confirmed diagnosis of sickle cell disease
• Documentation of SCD genotype (HbSS, HbSß0-thalassemia or other sickle cell syndrome variants) may be based on history of laboratory testing or must be confirmed by laboratory testing during Screening.
5. Chronically RBC transfused for primary stroke prevention or due to previous stroke. Chronic RBC transfusion is defined as: >= 6 RBC units in the previous 24 weeks before the first dose of study treatment and no transfusion-free period for > 35 days during that period.
6. Receiving chronic RBC transfusion by straight transfusions.
7. At least 24 months of chronic monthly RBC transfusions for primary stroke prevention or treatment of primary stroke (initial completed overt clinical stroke with document infarction on brain computed tomography [CT] or magnetic resonance imaging [MRI]).
8. On iron chelation therapy for > 3 months prior to enrollment.
9. Documented adequate monthly transfusions with average HbS <= 45% (the upper limit of the established academic community standard) for the previous 12 weeks of RBC transfusions before the first dose of study treatment.
Cohort B (Thalassemia Transfusion Cohort):
10. Male or female study patients with documented diagnosis of ß-thalassemia, Hemoglobin E/ ß-thalassemia or Hemoglobin H (a-thalassemia).
11. Chronically transfused, defined as: >= 6 RBC units in the previous 24 weeks before the first dose of study treatment and no transfusion-free period for > 35 days during that period.
12. On iron chelation therapy for > 3 months prior to enrollment.
Cohort C (Thalassemia Non-transfused Cohort):
13. Male or female study patients with documented diagnosis of ß-thalassemia, Hemoglobin E/ ß-thalassemia or Hemoglobin H (a-thalassemia).
14. Hemoglobin <= 10 g/dL. |
Tutte le coorti:
1. Il paziente ha fornito un consenso informato documentato o un assemso (il modulo di consenso informato [ICF] deve essere esaminato e firmato da ciascun paziente; nel caso di pazienti adolescenti, sia il consenso del rappresentante legale del paziente o del tutore legale, sia l'assenso del paziente deve essere ottenuto)
2. Età compresa tra 12 e 65 anni inclusi, al momento della prima dose.
3. Pazienti che, se di sesso femminile e in età fertile, utilizzano metodi contraccettivi altamente efficaci e accettano di non donare ovuli dall'inizio dello studio fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio e che, se maschi, sono disposti a utilizzare metodi di barriera di contraccezione e accettano di non donare sperma, dall'inizio dello studio fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
Coorte A (coorte trasfusionale SCD):
4. Paziente in studio maschio o femmina con diagnosi confermata di anemia falciforme
• La documentazione del genotipo di SCD (HbSS, HbSß0-talassemia o altre varianti dell'anemia falciforme) può essere basata sull'anamnesi di test di laboratorio o deve essere confermata da test di laboratorio durante lo screening.
5. Trasfusione cronica di globuli rossi per la prevenzione dell'ictus primario o a causa di un precedente ictus. La trasfusione cronica di globuli rossi è definita come: >= 6 unità di globuli rossi nelle 24 settimane precedenti prima della prima dose del trattamento in studio e nessun periodo senza trasfusione per più di 35 giorni durante quel periodo.
6. Ricevere una trasfusione cronica di globuli rossi mediante trasfusioni dirette.
7. Almeno 24 mesi di trasfusioni mensili croniche di globuli rossi per la prevenzione o il trattamento dell'ictus primario (ictus clinico conclamato iniziale completato con infarto documentato su tomografia computerizzata cerebrale [TC] o risonanza magnetica [MRI]).
8. In terapia ferrochelante per più di 3 mesi prima dell'arruolamento.
9. Trasfusioni mensili adeguate documentate con HbS media <= 45% (il limite superiore dello standard stabilito dalla comunità accademica) per le 12 settimane precedenti di trasfusioni di globuli rossi prima della prima dose del trattamento in studio.
Coorte B (Coorte di trasfusione di talassemia):
10. Pazienti di sesso maschile o femminile con diagnosi documentata di ß-talassemia, emoglobina E/ß-talassemia o emoglobina H (a-talassemia).
11. Trasfusione cronica, definita come: >= 6 unità di globuli rossi nelle 24 settimane precedenti prima della prima dose del trattamento in studio e nessun periodo senza trasfusione per > 35 giorni durante quel periodo.
12. In terapia ferrochelante per > 3 mesi prima dell'arruolamento.
Coorte C (talassemia coorte non trasfusa):
13. Pazienti maschi o femmine con diagnosi documentata di ß-talassemia, emoglobina E/ß-talassemia o emoglobina H (a-talassemia).
14. Emoglobina <= 10 g/dL. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Female breast feeding or pregnant
2.Hepatic dysfunction characterized by
ALT >4.0 × ULN
Direct bilirubin >3.0 × ULN
History of cirrhosis
3.Clinic significant and active bacterial, fungal, parasitic, or viral infect
Patients with acute bacterial,fungal,parasitic,or viral infect. requiring systemic therapy should delay Screening/enrollment until active therapy has been completed
Patients with acute viral infections without available therapies should delay Screening/enrollment until the acute infect. has resolved
4.Known HIV positivity
5.Active infection with hepatitisB virus
6.Active hepatitisC infect
7.Severe renal dysfunct(estimated glomerular filtration rate at Screening visit; calculated by local lab <30 mL/min/1.73 m2) or on chronic dialysis
8.History of malignancy within past 2years prior to treatment D1 requiring systemic chemotherapy and/or radiation
Patients with malignancy considered surgically cured are eligible
9.History of unstable or deteriorating cardiac or pulmonary disease within 6months prior to consent including but not limited to:
Unstable angina pectoris or myocardial infarction or elective coronary intervention
Heart disease, heart failure as classified by the NYHA classification 3 or higher,or significant arrhythmia requiring treatment
Pulmonary fibrosis or pulmonary hypertension are clinically significant ie>=Grade3 NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE)version 4.0(or higher)
10.Condition affecting drug absorption,such as major surgery involving stomach or small intestine(prior cholecystectomy acceptable)
11.Chronic systemic glucocorticoids <=3months(90D) prior to first dose of study treatment(physiologic replacement therapy for adrenal insufficiency is allowed).Single day glucocorticoid treatment(eg, for prevention or treatment of transfusion reactions allowed)
12.Receiving or use of concomitant medications are strong inducers or moderate/strong inhibitors of cytochrome P450(CYP)3A4/5 within 2 weeks of starting study treatment or anticipated need for such agents during study
13.Use of erythropoietin or other hematopoietic growth factor treatment within 30D of starting study treatment or anticipated need for such agents during study
14.Receipt of prior cellular-based therapy(eg, hematopoietic cell transplant, gene modification therapy)
15.Initiation of new chelation therapy within 3months before first dose of study treatment
16.Participated in another clinical trial within 30D or 5 half-lives of date of ICF, whichever is longer,or is currently participating in another trial
17.Inadequate venous access as determined by Investig/site staff
18.Medical,psychological,or behavioral conditions,which may preclude safe participation,confound study interpretation,interfere with compliance,or preclude ICF
Cohort A
19.History of severe brain vasculopathy by MRA showing moya-moya disease
20.Undergone an exchange RBC transfusion(manual or erythrocytopheresis)within previous 3months
21.New auto- or alloantibody affecting the ability to phenotypically match donor RBCs at the start of study treatment(D1)
22.Current use of other therapeutic agents for SCD(eg, HU, voxelotor, crizanlizumab)within 30D of starting study treatment and until end of study treatment period
Cohort B
23.Hemoglobin S/ß-thalassemia
24.New auto- or alloantibody affecting the ability to phenotypically match donor RBCs at start of study treatment(D1)
25.Current use of HU within 30D of starting study treatm and until end of study treatm period
26.Use of luspatercept within 9months before starting study treatment
Cohort C
27.Hemoglobin S/ß-thalassemia
28.Received >=4 RBC units in previous 6months before enrollment or no transfusion-free period for >35 days during that period or received an RBC transfusion within 8weeks of enrollment
29.Hydroxyurea treatment initiated within 3months before starting study treatm
30.Current use of luspatercept within 3months before starting study treatment and until end of study treatm period |
1.Donna allatta al seno o incinta
2.Disf epatica caratterizzata da: ALT >4,0 × ULN, Bilirubina diretta > 3,0 × ULN, Storia di cirrosi
3.Infez batterica, fungina, parassitaria o virale clinicam signif e attiva
Pz con infez batterica, fungina, parass o virale acuta che richiedono tp sistemica devono ritardare screening/arruolamento fino completamento tp attiva
Pz con infez virali acute senza tp disponibili devono ritardare lo screening/arruolamento fino a risoluzione infez acuta
4.Positività virus HIV
5.Infez attiva virus epatiteB
6.Infez attiva epatiteC
7.Grave disfunz renale (velocità filtr glomerulare stimata allo Screening calcolata dal laboratorio locale < 30 mL/min/1,73 m2) o in dialisi cronica
8.Storia tumore maligno negli ultimi 2anni prima trattamento G1 che ha richiesto chemioterapia sistemica e/o radioterapia (pz con tumore maligno considerato guarito chirurgic idonei)
9.Storia malattie cardiache o polmonari instabili o in peggioramento nei 6mesi precedenti il consenso, inclusi ma non limitati a:
Angina pectoris instabile o infarto del miocardio o intervento coronarico elettivo
Malattie cardiache, insuff cardiaca classificata 3 o sup della NYHA o aritmia significativa che richiede un trattamento,
Fibrosi polm o ipert polmonare clinic significative
10.Condiz influisca su assorbimento farmaco, come intervento chirur importante che coinvolga stomaco o intestino tenue (precedente colecistectomia accettabile)
11.Glucocorticoidi sistemici cronici <= 3 mesi (90 gg) prima della prima dose del trattamento in studio (è consentita la tp fisiologica sostitutiva per insufficienza surrenalica). Consentito trattamento con glucocorticoidi per 1 giorno (p. es., per prevenzione o trattamento reazioni trasfusionali)
12.Ricez o uso di farmaci concomitanti forti induttori o inibitori moderati/forti del citocromo P450 (CYP)3A4/5 entro 2 settimane da inizio trattamento in studio o necessità prevista di tali agenti durante lo studio
13.Uso di eritropoietina o altro trattamento con fattore di crescita ematopoietico entro 30 gg da inizio trattamento in studio o necessità anticipata di tali agenti durante lo studio
14.Ricez di precedente tp a base cellulare (es. trapianto di cellule ematopoietiche, terapia di modificazione genica).
15.Inizio di una nuova terapia chelante entro 3 mesi prima della prima dose trattamento in studio.
16.Partecip un'altra sperimentazione clinica entro 30 gg o 5 emivite dalla data ICF
17.Accesso venoso inadeguato
18. Condiz mediche, psicologiche o comportamentali possono precludere una partecip sicura, confondere l'interpretazione dello studio, interferire con la compliance o precludere ICF
CoorteA
19.Storia grave vasculopatia cerebrale mediante angiografia a RMI che mostra malattia di moya-moya
20.Trasfusione globuli rossi (manuale o eritrocitoferesi) nei 3 mesi precedenti
21.Nuovi auto- o alloanticorpi che influenzano la capacità di abbinare fenotipicamente i globuli rossi del donatore all'inizio del trattamento in studio (G1)
22.Uso attuale di altri agenti per SCD entro 30 gg da inizio tratt in studio e fino a fine periodo tratt in studio
CoorteB
23.Emoglobina S/ß-talassemia.
24.Nuovi auto- o alloanticorpi che influenzano capacità di abbinare fenotipicamente i globuli rossi del donatore a inizio trattamento in studio (G1)
25.Uso attuale di HU entro 30 gg da inizio del trattamento in studio e fino a fine periodo di trattamento in studio
26.Uso di luspatercept entro 9 mesi prima inizio trattamento in studio
Coorte C
27.Emoglobina S/ß-talassemia
28.Ricevuto >=4 unità di globuli rossi nei 6 mesi precedenti l'arruolamento o nessun periodo senza trasfusione per più di 35 gg durante quel periodo o ha ricevuto trasfusione di globuli rossi entro 8 settimane da arruolamento
29.Trattamento con idrossiurea iniziato entro 3 mesi prima inizio trattamento in studio
30.Uso attuale di luspatercept entro 3 mesi prima inizio del trattamento in studio e fino a fine periodo di trattamento in studio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Cohorts A and B: Proportion of patients with more more or >= 20% reduction in RBC transfusions over a continuous 12-week treatment period versus baseline RBC transfusion history.
• Cohort C: Hemoglobin response rate at Week 12 (increase of more or >= 1.0 g/dL from baseline). |
• Coorti A e B: Percentuale di pazienti con riduzione maggiore o uguale 20% delle trasfusioni di globuli rossi (RBC) nel corso di un periodo di trattamento continuo di 12 settimane rispetto all’anamnesi basale di trasfusioni di RBC
• Coorte C: Tasso di risposta dell’emoglobina alla Settimana 12 (incremento di maggiore o uguale 1,0 g/dl rispetto al basale) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Planned treatment duration is 48 weeks for study treatment period; this generally is sufficient to collect information to enable the assessment of the primary and secondary endpoints. |
| La durata del trattamento pianificata è di 48 settimane per il periodo di trattamento in studio; questo generalmente è sufficiente per raccogliere informazioni per consentire la valutazione degli endpoint primari e secondari. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Number and percent of patients with SAEs, AEs leading to discontinuation, clinically significant laboratory measurements, and clinically significant abnormal ECGs
• Cohorts A and B:
o Proportion of patients with mor or >= 33% reduction in RBC transfusion over a continuous 12-week treatment period versus baseline RBC transfusion history.
o Reduction in RBC transfusions over 12, 24 and 48 weeks.
• Cohort C:
o Hemoglobin response rate at Week 24 and Week 48 (increase of more or = 1.0 g/dL from baseline).
o Change from baseline in Hb over 12, 24, and 48 weeks.
• Changes in serum ferritin levels at 12, 24, and 48 weeks versus baseline.
• Changes in liver iron concentration at 48 weeks versus baseline. |
• Numero e percentuale di pazienti che manifestano eventi avversi gravi (SAE), eventi avversi (AE) che comportano l’interruzione del farmaco, misurazioni di laboratorio clinicamente significative ed elettrocardiogrammi (ECG) alterati clinicamente significativi
• Coorti A e B:
o Percentuale di pazienti con riduzione maggiore o uguale 33% delle trasfusioni di RBC nel corso di un periodo di trattamento continuo di 12 settimane rispetto all’anamnesi basale di trasfusioni di RBC
o Ri uzione delle trasfusioni di RBC in un periodo di 12, 24 e 48 settimane
• Coorte C:
o Tasso di risposta dell’emoglobina (Hb) alla Settimana 24 e alla Settimana 48 (incremento maggiore o uguale di 1,0 g/dl rispetto al basale).
o Variazione dell’Hb rispetto al basale in un periodo di 12, 24 e 48 settimane
• Variazioni rispetto al basale della ferritina sierica a 12, 24 e 48 settimane
• Variazioni rispetto al basale della concentrazione di ferro epatico a 48 settimane |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Planned treatment duration is 48 weeks for study treatment period; this generally is sufficient to collect information to enable the assessment of the primary and secondary endpoints. |
| La durata del trattamento pianificata è di 48 settimane per il periodo di trattamento in studio; questo generalmente è sufficiente per raccogliere informazioni per consentire la valutazione degli endpoint primari e secondari. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Egypt |
| Lebanon |
| United States |
| Italy |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The study will end when all patients who entered the treatment period complete study treatment and the EOS visit or discontinue study participation, approximately 52 weeks after the last patient is enrolled in the study.
A patient is considered to have completed the study if he/she has completed 48 weeks of treatment and the EOS visit. |
Lo studio terminerà quando tutti i pazienti che sono entrati nel periodo di trattamento completeranno il trattamento dello studio e la visita EOS o interromperanno la partecipazione allo studio, circa 52 settimane dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente nello studio.
Si considera che un paziente abbia completato lo studio se ha completato 48 settimane di trattamento e la visita EOS. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 14 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 14 |
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