| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced Hepatocellular Carcinoma in Patients with Child-Pugh Class B7 Cirrhosis |
| Авансирал хепатоцелуларен карцином с Child-Pugh цироза клас В7 |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Liver cancer |
| Чернодробен карцином |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10073071 |
| E.1.2 | Term | Hepatocellular carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Evaluate the efficacy of orally administered namodenoson 25 mg twice daily as compared to placebo, as determined by Overall Survival (OS), in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) and Child-Pugh Class B7 (CPB7) cirrhosis. |
| Да се оцени ефикасността на перорално приложен намоденозон 25 mg два пъти дневно в сравнение с плацебо, както е определено от общата преживяемост (OS), при пациенти с напреднал хепатоцелуларен карцином (HCC) и цироза по Child-Pugh Class B7 (CPB7). |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Evaluate other indicators of efficacy of namodenoson as compared to placebo, as indicated by progression free survival (PFS) and objective response rate (ORR), using Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) (Eisenhauer 2009) and RECIST as modified for HCC (mRECIST) (Lencioni 2010);
• Characterize the safety profile of namodenoson in patients with advanced HCC and CPB7 cirrhosis; and
• Further define the pharmacokinetics (PK) of namodenoson in the CPB7 population. |
• Да се оценят други показатели за ефикасност на намоденозон в сравнение с плацебо, както е показано от преживяемост без прогресия (PFS) и обективна степен на отговор (ORR), като използвате критерии за оценка на отговора при солидни тумори (RECIST 1.1) (Eisenhauer 2009) и RECIST, както е модифициран за HCC (mRECIST) (Lencioni 2010);
• Характеризиране профила на безопасност на намоденозон при пациенти с напреднала HCC и CPB7 цироза; и
• По-нататък да се дефинира фармакокинетиката (PK) на намоденозон в популацията на CPB7.
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
PK/Pharmacodynamics (PD)
Explore exposure-response relationships using sparse PK sampling
Blood samples will be collected from all patients enrolled as sites with the requisite technical capabilities during Cycle 1 on Days 1, 8 and 15 and on Day 1 of Cycle 2 to determine plasma concentrations of namodenoson.
|
фармакокинетика (PK) и фармакодинамика (PD) .
Изследване на връзките експозиция-отговор с помощта на рядко вземане на ФК проби.
Кръвни проби ще бъдат събрани от всички пациенти, включени пациенти с необходимите технически възможности по време на цикъл 1 на дни 1, 8 и 15 и на ден 1 от цикъл 2, за да се определят плазмените концентрации на намоденозон.
|
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria for Double-Blind Portion of the Trial
1. Males and females at least 18 years of age.
2. Diagnosis of HCC:
• For patients without cirrhosis at the time of diagnosis, histologic confirmation is required (archival tissue is acceptable).
• For patients with underlying cirrhosis at the time of diagnosis, diagnosis of HCC established according to the American Association for the Study of Liver Diseases Practice Guideline algorithm (Marrero 2018) (Appendix E).
3. HCC is advanced (i.e., treatment-refractory or metastatic) and no standard therapies are expected to be curative.
4. HCC has progressed on at least 1, but no more than 2, prior systemic treatment regimens; prior locoregional therapy is allowed.
5. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Stage B or C (Llovet 1999).
6. Prior HCC treatment was discontinued for at least 2 weeks prior to the Baseline Visit.
7. Measurable disease by RECIST v1.1 (Eisenhauer 2009).
8. ECOG PS of ≤ 1.
9. Cirrhosis classified as CPB7 (Appendix C); if ascites is used as a scoring criterion, it must be classified as Grade ≥2 by the Clinical Practice Guidelines of the European Association for the Study of the Liver (EASL 2010, Appendix F).
10. The following laboratory values must be documented prior to the first dose of study drug:
• Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 × 109/L
• Platelet count ≥ 75 × 109/L
• Creatinine clearance ≥50 mL/min (estimated glomerular filtration rate by the Cockcroft-Gault or the Modification of Diet in Renal Disease methods)
• AST and ALT ≤ 5 × the upper limit of normal (ULN)
• Total bilirubin ≤ 3.0 mg/dL
• Serum albumin ≥ 2.8 g/dL.
11. Life expectancy of ≥ 6 weeks.
12. For women of childbearing potential, negative serum pregnancy test result.
13. Provide written informed consent to participate.
14. Willing to comply with scheduled visits, treatment plans, laboratory assessments, and other trial-related procedures.
Eligibility Criteria for Open-Label Portion
1. The patient signed the Informed Consent Form (ICF) for the OL treatment portion.
2. The patient received double-blind treatment with namodenoson/placebo and is still taking the study medication at the time of completion of the double-blind portion for analysis. |
1. Мъже и жени на възраст най-малко 18 години.
2. Диагноза на HCC:
• При пациенти без цироза към момента на поставяне на
диагнозата е необходимо хистологично потвърждение
(архивна тъкан е приемлива).
• За пациенти с подлежаща цироза към момента на поставяне
на диагнозата, диагноза HCC, установена съгласно
алгоритъма на Американската асоциация за изследване на
чернодробни заболявания (Marrero 2018) (Appendix E).
3. HCC е в напреднал стадий (т.е. рефрактерна на лечение или
метастатична) и не се очаква стандартни терапии да бъдат лечебни.
4. HCC е прогресирал при поне 1, но не повече от 2 предходни схеми
на системно лечение; е разрешена предварителна локорегионална
терапия.
5. Рак на черния дроб в клиника в Барселона (BCLC) стадий B или C
(Llovet 1999).
6. Предишното лечение с HCC е преустановено за най-малко 2
седмици преди изходното посещение.
7. Измеримо заболяване от RECIST v1.1 (Eisenhauer 2009; Appendix
A).
8. ECOG PS от ≤ 1 (Appendix B).
9. Цироза, класифицирана като CPB7 (Appendix C); ако асцитът се
използва като критерий за оценка, той трябва да бъде класифициран
като степен ≥2 от Насоките за клинична практика на Европейската
асоциация за изследване на черния дроб (EASL 2010, Appendix F).
10. Следните лабораторни стойности трябва да бъдат документирани
преди първата доза от изследваното лекарство:
• Абсолютен брой на неутрофилите (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
• Брой на тромбоцитите ≥75 × 109/L
• Креатининов клирънс ≥50 mL/min (приблизителна скорост
на гломерулна филтрация по метода на Cockcroft-Gault или
модификацията на диетата при бъбречно заболяване)
• AST и ALT ≤ 5 × горната граница на нормата (ULN)
• Общ билирубин ≤ 3,0 mg/dL
• Серумен албумин ≥ 2,8 g/dL.
11. Продължителност на живота ≥ 6 седмици.
12. За жени с детероден потенциал, отрицателен резултат от
серумния тест за бременност.
13. Даване на писмено информирано съгласие за участие.
14. Съобразяване с планираните посещения, планове за лечение,
лабораторни оценки и други процедури, свързани с
изпитването. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Receipt of >2 prior systemic drug therapies for HCC.
2. Receipt of systemic cancer therapy, immunomodulatory drug therapy, immunosuppressive therapy, or corticosteroids > 20 mg/day prednisone or equivalent within 14 days prior to the Baseline Visit or concurrently during the trial.
3. Locoregional treatment within 4 weeks prior to the Baseline Visit.
4. Major surgery or radiation therapy within 4 weeks prior to the Baseline Visit.
5. Use of any investigational agent within 4 weeks prior to the Baseline Visit.
6. Concomitant use of P-glycoprotein (P-gp)/breast cancer resistance protein (BCRP) inhibitors and/or substrates with a narrow therapeutic index unless the medication can be taken at least 3 hours before or after taking the investigational product (see Section 12.2).
7. Child-Pugh Class A, B8/9, or C cirrhosis.
8. Hepatic encephalopathy.
9. Occurrence of esophageal or other gastrointestinal hemorrhage requiring transfusion within 4 weeks prior to the Baseline Visit.
10. Uncontrolled or clinically unstable thyroid disease, per judgment of the Principal Investigator.
11. Active bacterial, viral, or fungal infection requiring systemic therapy or
operative or radiological intervention, with the exception of active viral
hepatitis B or C, which may be treated per Investigator judgment.
12. Known human immunodeficiency virus- or acquired immunodeficiency syndrome-related illness.
13. Liver transplant.
14. Active malignancy other than HCC.
15. Uncontrolled arterial hypertension or congestive heart failure (New York Heart Association Classification 3 or 4) (Appendix B).
16. Angina, myocardial infarction, cerebrovascular accident, coronary/peripheral artery bypass graft surgery, transient ischemic attack, or pulmonary embolism within 3 months prior to initiation of study drug.
17. History of, or ongoing, cardiac dysrhythmias requiring treatment, atrial fibrillation of any grade, or persistent prolongation of the QTc (Fridericia) interval to > 470 msec mean of triplicate ECG measurements](patients with bundle branch block will not be excluded for QTc reasons).
18. Pregnant or lactating female.
19. Women of childbearing potential, unless they agree to use an acceptable
contraceptive method as described in Section 12.3 while on study and
until 1 month after the last dose of study medication.
20. Men who partner with a woman of childbearing potential, unless they
agree to use a condom for contraception from Screening until 1 month
after the last dose of study medication.
21. Any severe, acute, or chronic medical or psychiatric condition, or laboratory abnormality that may increase the risk associated with trial participation or study drug administration; may interfere with the informed consent process and/or with compliance with the requirements of the trial; or may interfere with the interpretation of trial results and, in the Investigator’s opinion, would make the patient inappropriate for entry into this trial. |
1. Получаване на >2 предходни системни лекарствени терапии за
HCC.
2. Получаване на системна терапия за рак, имуномодулираща
лекарствена терапия, имуносупресивна терапия или
кортикостероиди > 20 mg/ден преднизон или еквивалент в рамките
на 14 дни преди изходното посещение или едновременно по време
на изпитването.
3. Локорегионално лечение в рамките на 4 седмици преди базовото
посещение.
4. Голяма операция или лъчева терапия в рамките на 4 седмици преди
базовото посещение.
5. Използване на какъвто и да е изследван агент в рамките на 4
седмици преди базовото посещение.
6. Едновременна употреба на инхибитори на P-гликопротеин (Pgp)/
протеин за устойчивост на рак на гърдата (BCRP) и/или
субстрати с тесен терапевтичен индекс, освен ако лекарството може
да се приема най-малко 3 часа преди или след приема на изпитвания
продукт (вж. Раздел 12.2).
7. Цироза по Child-Pugh Клас A, B8/9 или C.
8. Чернодробна енцефалопатия.
9. Поява на кръвоизлив от хранопровода или друг стомашно-чревен
тракт, изискващ трансфузия в рамките на 4 седмици преди базовото
посещение.
10. Неконтролирано или клинично нестабилно заболяване на
щитовидната жлеза, по преценка на главния изследовател.
11. Активна бактериална, вирусна или гъбична инфекция, изискваща
системна терапия или оперативна или радиологична интервенция, с изключение на активен вирусен хепатит B или C, която може да се лекува по предписание на Изследователя.
12. Известно заболяване, свързано с вируса на човешкия
имунодефицит или синдрома на придобита имунна недостатъчност.
13. Чернодробна трансплантация.
14. Активно злокачествено заболяване, различно от HCC.
15. Неконтролирана артериална хипертония или застойна сърдечна
недостатъчност (Класификация 3 или 4 на Нюйоркската сърдечна
асоциация) (Appendix B).
16. Стенокардия, инфаркт на миокарда, мозъчно-съдов инцидент,
операция на коронарен/периферен артериален байпас, преходна
исхемична атака или белодробна емболия в рамките на 3
месеца преди започване на изпитваното лекарство.
17. Анамнеза за или продължаващи сърдечни аритмии, изискващи
лечение, предсърдно мъждене от всякаква степен или
персистиращо удължаване на QTc (Fridericia) интервал до > 470
msec (средна стойност на трикратно ЕКГ измерване)
(пациентите с блокада на снопчето няма да бъдат изключени
поради QTc причини).
18. Бременна или кърмеща жена.
19. Жени с детероден потенциал, освен ако не се съгласят да
използват приемливи контрацептивни методи описани в
Секция 12.3, докато са в изпитването и до един месец след
последната доза на изпитвания медикамент.
20. Мъже, които си партнират с жена с детероден потенциал,
освен ако не се съгласят да използват кондом за контрацепция
от Скриниране до 1 месец след последната доза на изпитвания
медикамент.
21. Всяко тежко, остро или хронично медицинско или
психиатрично състояние, или лабораторни отклонения, които
могат да повишат риска, свързан с участието в изпитването или
прилагането на изпитваното лекарство; може да попречи на
процеса на информирано съгласие и/или на спазването на
изискванията на изпитването; или може да попречи на
тълкуването на резултатите от изпитването и, по мнението на
изследователя, би направило пациента неподходящ за влизане в
това изпитване. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint will be OS, defined as the number of days from randomization to death due to any cause. Survival status will be assessed continuously.
Tumor status will be assessed at the Pre-Study Visit and every eight weeks thereafter (i.e., at the end of even numbered cycles) by computed tomography (CT) scan or magnetic resonance imaging (MRI) scan according to RECIST and mRECIST. |
Първичната крайна точка за ефикасност ще бъде OS, дефинирана като броя на дните от рандомизирането до смъртта поради каквато и да е причина. Състоянието на оцеляване ще се оценява непрекъснато.
Състоянието на тумора ще бъде оценявано при посещението преди проучването и на всеки осем седмици след това (т.е. в края на четно номерирани цикли) чрез сканиране с компютърна томография (CT) или сканиране с магнитен резонанс (MRI) съгласно RECIST и mRECIST.
|
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Survival status will be assessed continuously. Tumor status will be assessed at the Pre-Study Visit and every eight weeks thereafter (i.e., at the end of even numbered cycles) by computed tomography (CT) scan or magnetic resonance imaging (MRI) scan according to RECIST and mRECIST.
|
| Статусът на оцеляване ще се оценява непрекъснато. Състоянието на тумора ще бъде оценявано при посещението преди проучването и на всеки осем седмици след това (т.е. в края на четно номерирани цикли) чрез сканиране с компютърна томография (CT) или сканиране с магнитен резонанс (MRI) съгласно RECIST и mRECIST. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Key secondary endpoints to be evaluated are PFS and ORR, where ORR consists of patients who experience Complete Response (CR) or Partial Response (PR). |
| Ключови вторични крайни точки, които трябва да бъдат оценени, са PFS и ORR, където ORR се състои от пациенти, които получават пълен отговор (CR) или частичен отговор (PR). |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Tumor status will be assessed at the Pre-Study Visit and every eight weeks thereafter (i.e., at the end of even numbered cycles) by computed tomography (CT) scan or magnetic resonance imaging (MRI) scan according to RECIST and mRECIST.
|
| Състоянието на тумора ще бъде оценявано при посещението преди проучването и на всеки осем седмици след това (т.е. в края на четно номерирани цикли) чрез сканиране с компютърна томография (CT) или сканиране с магнитен резонанс (MRI) съгласно RECIST и mRECIST. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Bosnia and Herzegovina |
| Moldova, Republic of |
| Israel |
| Serbia |
| Bulgaria |
| Poland |
| Romania |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
