| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Spinal Muscular Atrophy (SMA) |
| Atrofia muscolare spinale (SMA) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Spinal Muscular Atrophy (SMA) |
| Atrofia muscolare spinale (SMA) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10041583 |
| E.1.2 | Term | Spinal muscular atrophy, unspecified |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Primary Efficacy: Assess the efficacy of apitegromab compared with placebo using the Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE) in patients 2 through 12 years old. |
| Valutare l'efficacia di apitegromab rispetto al placebo mediante l'HFMSE in pazienti di età compresa tra 2 e 12 anni. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key Secondary Efficacy:
- Assess the efficacy of apitegromab compared with placebo based on the # of patients with clinical improvement in patients 2-12 yrs
- Assess the efficacy of apitegromab compared with placebo by measuring changes in upper limb function using the RULM in patients 2-12 yrs
- Assess the efficacy of apitegromab compared with placebo by measuring changes in # of WHO motor development milestones in patients 2-12 yrs
Other Secondary Efficacy
- Further assess the efficacy of apitegromab compared with placebo by evaluating changes in additional motor function outcome measures and changes in HFMSE at other prespecified timepoints in patients 2-12 yrs
Main Efficacy/Exploratory Subpopulation Combined Secondary (in all randomized patients who receive at least 1 dose of apitegromab):
- Assess safety and tolerability of apitegromab
- Characterize the PK of apitegromab
- Evaluate the PD effects of apitegromab
- Evaluate the immunogenicity of apitegromab |
- Valutare l'efficacia di apitegromab rispetto al placebo in termini di numero di paz con miglioramento clinico in pazi di età compresa tra 2 -12 anni
-Valut l'efficacia di apit rispetto al placebo mediante la misuraz delle variaz nella funz degli arti superiori tramite il Test modulare degli arti superiori rivisto ( RULM) in paz di età compresa tra 2 e 12 a
-Valut l'efficacia di apit rispetto al placebo mediante la misuraz delle variaz del numero di tappe dello sviluppo motorio secondo l' OMS in paz di età compresa tra 2 e 12 a
-Valut ulteriormente l'efficacia di apit rispetto al placebo mediante la valutaz delle variaz delle misure di esito aggiuntive relative alla funz motoria e le variaz nell'HFMSE in altri punti temporali prestabiliti in paz di età compresa tra 2 e 12 a
Ob. combinati
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità di apit
-Caratterizzare la farmacocinetica (PK) di apit.
-Valutare gli effetti farmacodinamici ( PD) di apit
- Valutare l'immunogenicità di apit |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Informed consent document signed by the patient if the patient is legally an adult. If the patient is legally a minor, informed consent document signed by the patient's parent or legal guardian and patient's oral or written assent obtained, if applicable and in accordance with the regulatory and legal requirements of the participating location.
2. Males and females 2 through 21 years old at Screening
3. Estimated life expectancy >2 years from Screening
4. Documented diagnosis of 5q SMA
5. Diagnosed with later-onset SMA (i.e., Type 2 and Type 3 SMA) before receiving an approved SMN upregulator therapy (i.e., either nusinersen or risdiplam). Patients who never had the ability to walk independently will be classified as Type 2. Patients who previously had the ability to walk unaided will be classified as Type 3.
6. Must be nonambulatory at Screening. Nonambulatory patients must be able to sit independently (sits up straight with head erect for at least 10 seconds; does not use arms or hands to balance body or support position) per WHO motor milestones at Screening
7. Receiving one background therapy for SMA (i.e., either nusinersen or risdiplam) for the time period specified below and anticipated to remain on that same treatment throughout the trial
a. If receiving the SMN upregulator therapy nusinersen, must have completed at least 10 months of dosing (i.e., completed the loading regimen and at least 2 maintenance doses) before Screening
b. If receiving the SMN upregulator therapy risdiplam, must have completed at least 6 months of dosing before Screening
8. Motor Function Score (HFMSE) =10 and =45 at the Screening Visit
9. No physical limitations that would prevent the patient from undergoing motor function outcome measures throughout the trial
10. Able to receive study drug infusions and provide blood samples through the use of a peripheral IV or a long-term IV access device that the patient has placed for reasons independent from the trial (i.e., for background medical care and not for the purpose of receiving apitegromab in the trial), throughout the trial
11. Able to adhere to the requirements of the protocol, including travel to the trial site and completing all trial procedures and trial visits
12. Females of childbearing potential must have a negative pregnancy test at Screening and agree to use at least 1 acceptable method of contraception throughout the trial and for 20 weeks after the last dose of study drug. Female patients who are expected to have reached reproductive maturity by the end of the trial must agree to adhere to trial-specific contraception requirements. |
1.Documento di consenso informato firmato dal paziente se quest'ultimo è legalmente maggiorenne. Se il paziente è legalmente minorenne, documento di consenso informato firmato dal genitore o tutore legale del paziente e assenso orale o scritto del paziente, se applicabile e in conformità con i requisiti regolatori e legali della sede partecipante.
2.Soggetti di sesso maschile e femminile di età compresa tra 2 e 21 anni allo screening.
3.Aspettativa di vita stimata >2 anni dallo screening.
4.Diagnosi di SMA 5q documentata.
5.Diagnosi di SMA a esordio tardivo (cioè, SMA di tipo 2 e di tipo 3) prima della ricezione di una terapia approvata di up-regolazione di SMN (nusinersen o risdiplam). I pazienti che non sono mai stati in grado di camminare autonomamente saranno classificati come di tipo 2, mentre i pazienti che in precedenza erano in grado di camminare da soli saranno classificati come di tipo 3.
6.Paziente con perdita della deambulazione allo screening. I pazienti non deambulanti dovranno essere in grado di sedersi in modo indipendente (seduti dritti con la testa eretta per almeno 10 secondi, senza usare braccia o mani per bilanciare il corpo o sostenere la posizione) secondo la definizione delle tappe motorie dell'OMS (Wijnhoven 2004) allo screening.
7.Ricezione di una terapia di base per la SMA (nusinersen o risdiplam) per il periodo di tempo specificato di seguito e prosecuzione prevista dello stesso trattamento per l'intera durata dello studio.
a.Se un paziente riceve la terapia di up-regolazione di SMN a base di nusinersen, deve aver completato almeno 10 mesi di trattamento (cioè aver completato il regime di carico e aver assunto almeno 2 dosi di mantenimento) prima dello screening.
b.Se un paziente riceve la terapia di up-regolazione di SMN a base di risdiplam, deve aver completato almeno 6 mesi di trattamento prima dello screening.
8.Punteggio relativo alla funzione motore (HFMSE) >10 e <45 alla Visita di screening.
9.Assenza di limitazioni fisiche che impedirebbero al paziente di sottoporsi alle misure di esito relative alla funzione motoria durante lo studio.
10.Capacità di ricevere infusioni del farmaco in studio e fornire campioni di sangue mediante un dispositivo di accesso endovenoso periferico o a lungo termine inserito al paziente per motivi indipendenti dallo studio (vale a dire, per cure mediche di base e non allo scopo di ricevere apitegromab nell'ambito della sperimentazione), per l'intero studio.
11.Capacità di soddisfare i requisiti del protocollo, tra cui recarsi al centro sperimentale e completare tutte le procedure e le visite dello studio.
12.Le donne potenzialmente fertili devono presentare un test di gravidanza negativo allo screening e accettare di utilizzare almeno 1 metodo contraccettivo accettabile durante lo studio e per 20 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Le pazienti di sesso femminile che si prevede che raggiungeranno la maturità riproduttiva entro la fine dello studio devono accettare di rispettare i requisiti contraccettivi specifici dello studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Received ZOLGENSMA® (onasemnogene abeparvovec-xioi) at any time
2. Previous treatment with apitegromab
3. Prior history of severe hypersensitivity reaction or intolerance to SMN upregulator therapies
4. Prior history of a hypersensitivity reaction to a mAb or recombinant protein bearing an Fc domain (e.g., a soluble receptor-Fc fusion protein), apitegromab, or excipients of apitegromab
5. Require invasive ventilation or tracheostomy
6. Nutritional status that was not stable over the past 6 months and is not anticipated to be stable throughout the trial or medical necessity for a gastric/nasogastric feeding tube, where the majority of feeds are given by this route, as assessed by the Investigator
7. Major orthopedic or other interventional procedure, including spine or hip surgery, considered to have the potential to substantially limit the ability of the patient to be evaluated on any motor function outcome measures, within 6 months before Screening or anticipated during the trial
8. Treatment with other investigational drugs in a clinical trial within 3 months or 5 half-lives, whichever is longer, before Screening
9. Use of valproic acid or hydroxyurea within 90 days before Screening
10. Use of therapies with potentially significant muscle effects (e.g.,androgens, insulin like growth factor, growth hormone, systemic betaagonist, botulinum toxin, or muscle relaxants or muscle-enhancing supplements) or potentially significant neuromuscular effects (e.g., acetylcholinesterase inhibitors) other than approved SMN upregulator therapy within 60 days before Screening
11. Use of systemic corticosteroids within 60 days before Screening. Inhaled or topical steroids are allowed.
12. Any acute or comorbid condition interfering with the well-being of the patient within 7 days before Screening, including active systemic infection, the need for acute treatment, or inpatient observation due to any reason
13. Severe contractures (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]) or scoliosis (general guideline for Grade 3) at Screening. Based on clinical judgment, any contractures or scoliosis present must be stable over the past 6 months, anticipated to be stable throughout the trial, and not prevent the patient from being evaluated on any motor function outcome measures
throughout the trial.
14. Use of chronic daytime noninvasive ventilatory support for >16 hours daily in the 2 weeks before dosing, or anticipated to regularly receive such daytime ventilator support chronically throughout the trial
15. Pregnant or breastfeeding
16. Any other condition or clinically significant laboratory result or ECG value that, in the opinion of the Investigator, may compromise safety or compliance, would preclude the patient from successful completion of the trial, or interfere with the interpretation of the results |
1. Assunzione di Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec-xioi) in qualsiasi momento.
2.Precedente trattamento con apitegromab.
3.Anamnesi di grave reazione di ipersensibilità o intolleranza alle terapie di up-regolazione di SMN.
4.Anamnesi di reazione di ipersensibilità a un anticorpo monoclonale (mAb) o a una proteina ricombinante recante un dominio Fc (ad es., una proteina di fusione del recettore Fc solubile), ad apitegromab o a eccipienti di apitegromab.
5.Necessità di ventilazione invasiva o tracheostomia.
6.Stato nutrizionale non stabile negli ultimi 6 mesi e che non si prevede che sarà stabile durante lo studio, oppure necessità medica di un sondino gastrico/nasogastrico per l'alimentazione, con la maggior parte dell'alimentazione assunta mediante questa via, secondo la valutazione dello sperimentatore.
7.Procedura ortopedica o altro intervento maggiore, tra cui interventi alla colonna vertebrale o all'anca, considerato in grado di limitare sostanzialmente la capacità del paziente di essere valutato riguardo a qualsiasi misura di esito relativa alla funzione motoria, eseguito entro 6 mesi prima dello screening o previsto durante lo studio.
8.Trattamento con altri farmaci sperimentali nell'ambito di uno studio clinico entro 3 mesi o 5 emivite prima dello screening, a seconda di quale sia più lungo.
9.Uso di acido valproico o idrossiurea entro 90 giorni prima dello screening.
10.Uso di terapie con effetti muscolari potenzialmente significativi (ad es., androgeni, fattore di crescita insulino-simili, ormone della crescita, beta-agonista sistemico, tossina botulinica o integratori miorilassanti o di potenziamento muscolare) o effetti neuromuscolari potenzialmente significativi (ad es., inibitori dell'acetilcolinesterasi), esclusa la terapia approvata di up-regulazione di SMN, entro 60 giorni prima dello screening.
11.Uso di corticosteroidi sistemici entro 60 giorni prima dello screening. Sono ammessi steroidi topici o per via inalatoria.
12.Qualsiasi condizione acuta o comorbilità che interferisca con il benessere del paziente entro 7 giorni prima dello screening, tra cui infezione sistemica attiva, necessità di un trattamento acuto o osservazione in regime di ricovero ospedaliero per qualsiasi motivo.
13.Contratture gravi (Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute) o scoliosi (linee guida generali per il grado 3) allo screening. Sulla base del giudizio clinico, eventuali contratture o scoliosi presenti dovranno essere state stabili negli ultimi 6 mesi, essere previsibilmente stabili per l'intera durata dello studio e non impedire che il paziente venga valutato riguardo a misure di esito relative alla funzione motoria durante lo studio.
14.Uso di supporto ventilatorio non invasivo diurno cronico per >16 ore al giorno nelle 2 settimane precedenti alla somministrazione, o previsione dell'uso regolare di tale supporto ventilatorio diurno cronico durante lo studio.
15.Gravidanza o allattamento.
16.Qualsiasi altra condizione o risultato di laboratorio clinicamente significativo o valore dell'elettrocardiogramma che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza o l'aderenza, impedire al paziente di completare con successo lo studio o interferire con l'interpretazione dei risultati. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Primary Efficacy: Change from Baseline in HFMSE total score at 12 months |
| Efficacia primaria: Variazione rispetto al basale nel punteggio totale all'HFMSE a 12 mesi |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary Efficacy:
- Proportion of patients with =3-point change from Baseline in the HFMSE total score at 12 months
- Change from Baseline in RULM total score at 12 months
- Change from Baseline in number of WHO motor development milestones attained at 12 months
Other Secondary Efficacy:
- Proportion of patients achieving various magnitudes of change in HFMSE score from Baseline at 12 months
- Proportion of patients achieving various magnitudes of change in RULM score from Baseline at 12 months
- Proportion of patients who attain a new WHO motor development milestone relative to Baseline at 12 months
- Change from Baseline in HFMSE total score at other prespecified time points
- Change from Baseline in RULM total score at other prespecified time points
- Change from Baseline in number of WHO motor development milestones attained at other prespecified time points
Main Efficacy/Exploratory Subpopulation Combined Secondary
- Incidence of TEAEs and SAEs by severity
- Apitegromab concentrations in serum from blood samples
- Circulating latent myostatin concentrations in blood samples
- Presence or absence of ADA against apitegromab in serum from blood samples |
Endpoint di efficacia secondari chiave
- Percentuale di pazienti con una variazione rispetto al basale >3 punti nel punteggio totale all'HFMSE a 12 mesi
- Variazione rispetto al basale nel punteggio totale al RULM a 12 mesi
- Variazione rispetto al basale del numero di tappe dello sviluppo motorio secondo l'OMS raggiunte a 12 mesi
Altri endpoint di efficacia secondari:
- Percentuale di pazienti che hanno ottenuto variazioni di varia entità nel punteggio all'HFMSE dal basale a 12 mesi
- Percentuale di pazienti che hanno ottenuto variazioni di varia entità nel punteggio al RULM dal basale a 12 mesi
- Percentuale di pazienti che raggiungono una nuova tappa dello sviluppo motorio secondo l'OMS rispetto al basale a 12 mesi
- Variazione del punteggio totale all'HFMSE rispetto al basale in altri punti temporali prestabiliti
- Variazione del punteggio totale al RULM rispetto al basale in altri punti temporali prestabiliti
- Variazione rispetto al basale del numero di tappe dello sviluppo motorio secondo l'OMS raggiunte in altri punti temporali prestabiliti
Popolazione di efficacia principale/sottopopolazione esplorativa - endpoint secondari combinati:
- Incidenza degli eventi avversi emergenti dal trattamento (Treatment-Emergent Adverse Events, TEAE) e degli eventi avversi gravi (Serious Adverse Events, SAE) per gravità
- Concentrazioni sieriche di apitegromab in campioni di sangue
- Concentrazioni di miostatina latente circolante in campioni di sangue
- Presenza o assenza di anticorpi anti-farmaco (Anti-Drug Antibody, ADA) contro apitegromab nel siero in campioni di sangue |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to the protocol. |
| Per favore fare riferimento al protocollo. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 24 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| United Kingdom |
| Netherlands |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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