E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Cystic Fibrosis |
Fibrosis quística |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Cystic Fibrosis |
Fibrosis quística |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10011762 |
E.1.2 | Term | Cystic fibrosis |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy and pharmacodynamics (PD) of ELX/TEZ/IVA |
Evaluar la eficacia y la farmacodinámica (FD) de ELX/TEZ/IVA |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate safety and tolerability of ELX/TEZ/IVA |
Evaluar la seguridad y tolerabilidad de ELX/TEZ/IVA |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject (or the subject's legally appointed and authorized representative) will sign and date an informed consent form (ICF) and, when appropriate, an assent form. 2. Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, study restrictions, laboratory tests, contraceptive guidelines (as applicable), and other study procedures. . For subjects <18 years of age: as judged by the investigator, parent or legal guardian must be able to understand protocol requirements, restrictions, and instructions and the parent or legal guardian should be able to ensure that the subject will comply with and is likely to complete the study as planned. 3. Subjects (male or female) 6 years of age and older on the date of informed consent. 4. Subjects has an eligible ELX/TEZ/IVA-responsive CFTR mutation listed in Table 15-1 and none of the exclusionary mutations in Table 15-2. 5. Subject has stable CF disease, as deemed by the investigator, before randomization. 6. Forced expiratory volume in 1 second (FEV1) value .40% and .90% of predicted mean for age, sex, and height (equations of the Global Lung Function Initiative [GLI]) at the Screening Visit (spirometry measurements must meet American Thoracic Society/European Respiratory Society criteria for acceptability and repeatability). 7. Subject is able to swallow tablets. |
1. El paciente (o representante legalmente designado y autorizado del paciente) firmará y fechará un formulario de consentimiento informado (FCI) y, cuando corresponda, un formulario de asentimiento. 2. Voluntad y capacidad de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las restricciones del estudio, las pruebas analíticas y las directrices anticonceptivas (según proceda) y otros procedimientos del estudio. Para pacientes <18 años de edad: según el criterio del investigador, progenitor o tutor legal debe ser capaz de entender los requisitos del protocolo, las restricciones y las instrucciones y el progenitor o tutor legal debe ser capaz de garantizar que el paciente cumple con los requisitos del estudio y que está en condiciones de completarlo según lo previsto. 3. Pacientes (de ambos sexos) de 6 años de edad o más en la fecha del consentimiento informado. 4. Pacientes con una mutación apta de RTFQ con respuesta a ELX/TEZ/IVA enumerada en la Tabla 15-1 y ninguna de las mutaciones excluyentes de la Tabla 15-2. 5. El paciente tiene fibrosis quística (FQ) estable, según lo considere el investigador, antes de la aleatorización. 6. Volumen espiratorio máximo en 1 segundo (VEM1) al 40 % y 90 % de la media prevista para la edad, el sexo y la estatura (ecuaciones de la Iniciativa Global para la Función Pulmonar [GLI]) en la visita de selección (las mediciones espirométricas deben cumplir con los criterios de la Sociedad Torácica Estadounidense/Sociedad Respiratoria Europea para la aceptabilidad y la repetibilidad). 7. El paciente puede tragar comprimidos. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of any illness or any clinical condition that might confound the results of the study or pose an additional risk in administering study drug(s) to the subject. This may include, but is not limited to: • Clinically significant liver cirrhosis with or without portal hypertension • Solid organ or hematological transplantation • Alcohol or drug abuse in the past year, including, but not limited to, cannabis, cocaine, and opiates, as deemed by the investigator Cancer, except for squamous cell skin cancer, basal cell skin cancer, and Stage 0 cervical carcinoma in situ (all 3 with no recurrence for the last 5 years).
2. Any clinically significant laboratory abnormalities at the Screening Visit that would interfere with the study assessments or pose an undue risk for the subject (as deemed by the investigator).
3. Any of the following abnormal laboratory values at screening: . Hemoglobin <10 g/dL . Total bilirubin .2 ~ upper limit of normal (ULN) . AST, ALT, gamma-glutamyl transferase (GGT), or alkaline phosphatase (ALP) ≥ 3 x ULN . Abnormal renal function defined as glomerular filtration rate .50 mL/min/1.73 m2 (calculated by the Modification of Diet in Renal Disease Study Equation)for subjects .18 years of age and .45 mL/min/1.73 m2 (calculated by the Counahan-Barratt equation) for subjects <18 years of age.
4. An acute upper or lower respiratory infection, pulmonary exacerbation, or changes in therapy (including antibiotics) for sinopulmonary disease within 28 days before Day 1 (first dose of study drug).
5. Lung infection with organisms associated with a more rapid decline in pulmonary status (including, but not limited to, Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa, and Mycobaterium abscessus). For subjects who have had a history of a positive culture, the investigator will apply the following criteria to establish whether the subject is free of infection with such organisms. . The subject has not had a respiratory tract culture positive for these organisms within the 12 months before the date of informed consent, and . The subject has had at least 2 respiratory tract cultures negative for such organisms within the 12 months before the date of informed consent, with the first and last of these separated by at least 3 months, and the most recent one within the 6 months before the date of informed consent.
6. An acute illness not related to CF (e.g., gastroenteritis) within 14 days before the first dose of study drug (Day 1).
7. Ongoing or prior participation in an investigational drug study within 28 days of the Screening Visit. . A washout period of 5 terminal half-lives of the previous investigational study drug, or 28 days, whichever is longer, must elapse before the Screening Visit. . The duration of the elapsed time may be longer if required by local regulations.
8. Pregnant and breast-feeding females. Female subjects of childbearing potential (Section 11.5.6.1) must have a negative pregnancy test at the Screening Visit and the Day 1 Visit.
9. Use of restricted medication within specified duration before the first dose of study drug as defined in Table 9-3.
10. Subject, or close relative of the subject, is the investigator or a subinvestigator, research assistant, pharmacist, study coordinator, or other staff directly involved with the conduct of the study at that site. However, an adult (aged 18 years or older) who is a relative of a study staff member may be enrolled in the study provided that: • the adult lives independently of and does not reside with the study staff member, and • the adult participates in the study at a site other than the site at which the family member is employed. |
1. Antecedentes de cualquier enfermedad o afección clínica que podría dificultar la interpretación de los resultados del estudio o suponer un riesgo adicional a la hora de administrar el fármaco/los fármacos al paciente. Esto podría incluir, entre otros, lo siguiente: • Cirrosis hepática clínicamente significativa con o sin hipertensión portal. • Trasplante hematológico o de vísceras macizas. • Abuso de alcohol o de estupefacientes el año anterior, entre otros, cannabis, cocaína y opiáceos, según lo considere el investigador. Cáncer, excepto cáncer de piel de células escamosas o basales y carcinoma cervicouterino localizado en estadio 0 (los 3 sin recidiva en los últimos 5 años). 2. Cualquier anomalía analítica de importancia clínica en la visita de selección que pudiera interferir en las evaluaciones del estudio o suponer un riesgo injustificado para el paciente (según lo considere el investigador). 3. Cualquiera de los siguientes valores analíticos anómalos en la selección:-Hemoglobina <10 g/dl. -Bilirrubina total .2 ~ límite superior de la normalidad (LSN).-AST, ALT, γ-glutamil transferasa (GGT) o fosfatasa alcalina(FA) ≥3 x LSN.-Función renal anómala definida como tasa de filtración glomerular .50 ml/min/1,73 m2 (calculada mediante la ecuación del estudio de la modificación de la dieta en la enfermedad renal) para pacientes de .18 años de edad y .45 ml/min/1,73 m2(calculado mediante la ecuación de Counahan-Barratt)para pacientes<18 años de edad. 4. Infección aguda de las vías respiratorias altas o bajas, exacerbación pulmonar o cambios en el tratamiento (incluidos los antibióticos) por enfermedad sinopulmonar en los 28 días anteriores al día 1 (primera dosis del fármaco delestudio). 5. Infección pulmonar por organismos asociados a un deterioro más rápido del estado pulmonar (entre otros, Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa y Mycobacterium abscessus). En los pacientes con antecedentes de cultivo positivo, el investigador aplicará los criterios siguientes para determinar si el paciente está exento de infección por dichos microorganismos: . El paciente no ha tenido un cultivo positivo de las vías respiratorias para estos organismos en los 12 meses anteriores a la fecha del consentimiento informado y. El paciente ha tenido al menos 2 cultivos negativos de las vías respiratorias para tales organismos en los 12 meses anteriores a la fecha del consentimiento informado, el primero y el último separados por un margen de tiempo de al menos 3 meses,y el más reciente en los 6 meses anteriores a la fecha del consentimiento informado. 6. Enfermedad aguda no relacionada con la FQ (p. ej., gastroenteritis) en los 14 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio (día 1). 7. Participación en curso o previa en un estudio con un fármaco en investigación en los 28 días previos a la visita de selección. . Antes de que tenga lugar la visita de selección, se debe respetar un periodo de reposo farmacológico equivalente a 5 semividas terminales del fármaco en investigación del estudio anterior o de 28 días, lo que suponga más tiempo. . La duración del tiempo transcurrido podría ser mayor si las normativas locales lo exigen. 8. Mujeres embarazadas y en periodo de lactancia. Todas las pacientes con capacidad de concebir (Sección 11.5.6.1) deben tener un resultado negativo en una prueba de embarazo en la visita de selección y en la visita del día 1. 9. Uso de medicamentos restringidos durante el periodo especificado antes de la primera dosis del fármaco del estudio, de acuerdo con lo definido en la Tabla 9-3. 10. El paciente o un pariente cercano del paciente es el investigador o un subinvestigador, auxiliar de investigación, farmacéutico, coordinador del ensayo u otro miembro del personal directamente implicado en la realización del estudio en ese centro. Sin embargo, un adulto (de 18 años de edad o más) que sea familiar de un miembro del personal del estudio podrá inscribirse en el estudio siempre que se cumpla lo siguiente:• El adulto vive independientemente del miembro del personal del estudio y no reside con él y• El adulto participa en el estudio en un centro distinto del centro en el que trabaja el familiar. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Absolute change from baseline in percent predicted forced expiratory volume in 1 second (ppFEV1) through Week 24 |
Cambio absoluto en el tanto por ciento previsto de volumen espiratorio forzado en 1 segundo (ppVEF1) desde el inicio hasta la Semana 24 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
From signing of ICF until safety Follow up visit. |
Desde la firma de la hoja de consentimiento informado hasta la visita de seguimiento de la seguridad. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
•Absolute change from baseline in SwCl through Week 24 • Absolute change from baseline in Cystic Fibrosis Questionnaire- Revised respiratory domain (CFQ-R RD) score through Week 24 • Absolute change from baseline in body mass index (BMI) at Week 24 • Absolute change from baseline in weight at Week 24 • Number of pulmonary exacerbations (PEx) through Week 24 • Safety and tolerability assessments based on AE, clinical laboratory values, ECGs, vital signs, and pulse oximetry |
•Cambio absoluto desde el inicio hasta la Semana 24 en la prueba de cloruro en sudor (ClSu) •Cambio absoluto desde el inicio hasta la semana 24 en la puntuación del dominio respiratorio del Cuestionario sobre fibrosis quística revisado [CFQ-R] •Cambio absoluto desde el inicio en el índice de masa corporal (IMC) en la semana 24 •Cambio absoluto desde el inicio en el peso en la semana 24 •Número de exacerbaciones pulmonares (ExP) hasta la semana 24 •Evaluaciones de la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento en función de acontecimientos adversos (AA), valores analíticos clínicos, ECG, constantes vitales y pusioximetría |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
From signing of ICF until safety Follow up visit. |
Desde la firma de la hoja de consentimiento informado hasta la visita de seguimiento de la seguridad. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
tolerability |
tolerabilidad |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 14 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 87 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Austria |
Belgium |
Germany |
Italy |
Netherlands |
Portugal |
Spain |
Switzerland |
France |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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last scheduled visit (or scheduled contact) of the last subject |
última visita programada (o contacto programado) del último sujeto |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 8 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 8 |