| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Symptomatic Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy |
| Cardiomiopatia ipertrofica non-ostruttiva sintomatica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Symptomatic hardening of the left ventricle. |
| Indurimento sintomatico del ventricolo sinistro. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10049813 |
| E.1.2 | Term | Non-obstructive cardiomyopathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10007541 - Cardiac disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10020871 |
| E.1.2 | Term | Hypertrophic cardiomyopathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the efficacy of a 52-week course of mavacamten compared to placebo on patient reported health status
To assess the efficacy of a 52-week course of mavacamten compared to placebo on exercise capacity |
Valutare l’efficacia di un ciclo di 52 settimane di mavacamten rispetto al placebo sullo stato di salute riferito dal paziente
Valutare l’efficacia di un ciclo di 52 settimane di mavacamten rispetto al placebo sulla capacità di esercizio |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Evaluate the effects of mavacamten on exercise capacity as measured by VE/VCO2
Evaluate the effects of mavacamten on NYHA classification
Evaluate the effects of mavacamten on the composite of NYHA and pVO2
Evaluate the effects of mavacamten on cardiac biomarkers
Evaluate the effects of mavacamten on patient reported shortness of breath
Evaluate the effects of mavacamten on composite of cardiovascular events |
Valutare gli effetti di mavacamten sulla capacità di esercizio misurata mediante efficienza ventilatoria (ventilation/volume of exhaled carbon dioxide, [VE/VCO2])
Valutare gli effetti di mavacamten sulla classificazione della New York Heart Association (NYHA)
Valutare gli effetti di mavacamten sull’endpoint composito di NYHA e tensione dell’ossigeno venoso polmonare (pulmonary venous oxygen tension, [pVO2])
Valutare gli effetti di mavacamten sui biomarcatori cardiaci
Valutare gli effetti di mavacamten sul respiro affannoso riferito dal paziente
Valutare gli effetti di mavacamten sull’endpoint composito degli eventi cardiovascolari |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Cardiac magnetic resonance (CMR) imaging sub-study (80 participants)
- Primary endpoint: change in measures of LV mass index
- Exploratory endpoints: changes in myocardial fibrosis
- CMR will be done at randomization and at week 52
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Cardiac magnetic resonance (CMR) imaging sub-study (80 participants)
- Primary endpoint: change in measures of LV mass index
- Exploratory endpoints: changes in myocardial fibrosis
- CMR will be done at randomization and at week 52
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Participants must be 18 years old or local age of majority at the time of signing the informed consent
2. Female participants must adhere to highly effective contraceptive methods or have documented proof that they are not of childbearing potential
3. No additional contraceptive measures are required to be used for male participants
4. Diagnosis of HCM consistent with current American College of Cardiology Foundation/American Heart Association and European Society of Cardiology guidelines.
5. Peak LVOT pressure gradient < 30 mmHg at rest and < 50 mmHg with provocation (Valsalva maneuver and stress echocardiography)
6. CPET: Documented oxygen saturation at rest >90% at Screening. Able to perform an upright cardiopulmonary stress test (CPET) and has a respiratory exchange ratio (RER) = 1.0 at Screening per central reading. If the RER is between 0.91 and 1.0, the participant may be enrolled if the central CPET laboratory determines that peak exercise has been achieved. Participants with subpeak performance may not be enrolled as described in the CPET Laboratory Manual.
7. New York Heart Association (NYHA) Class II or III
8. NT-proBNP=200 pg/mL or BNP=70 pg/mL
9. LVEF =60 % as determined by the echocardiography central laboratory
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1. I partecipanti devono avere raggiunto i 18 anni di età o aver raggiunto la maggiore età locale al momento della firma del consenso informato
2. Le partecipanti di sesso femminile devono attenersi a metodi contraccettivi altamente efficaci o presentare una prova documentata del fatto che non sono in età fertile
3. I partecipanti di sesso maschile non devono adottare misure contraccettive aggiuntive
4. Diagnosi di HCM coerente con le attuali linee guida dell’American College of Cardiology Foundation /American Heart Association e della European Society of Cardiology.
5. Gradiente pressorio di picco a livello del LVOT < 30 mmHg a riposo e < 50 mmHg con provocazione (manovra di Valsalva ed ecocardiografia da stress)
6. Test da sforzo cardiopolmonare (cardiopulmonary exercise test, [CPET]): saturazione di ossigeno a riposo documentata >90% allo screening. È in grado di eseguire un test da sforzo cardiopolmonare (CPET) in posizione eretta e presenta un rapporto di scambio respiratorio (respiratory exchange ratio, [RER]) =1,0 allo screening secondo la lettura centrale. Con un RER compreso tra 0,91 e 1,0, il partecipante può essere arruolato se il laboratorio per il CPET centrale stabilisce che il picco di esercizio fisico è stato raggiunto. I partecipanti con prestazioni al di sotto del picco non possono essere arruolati come descritto nel Manuale di laboratorio del CPET.
7. Classe II o III secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA)
8. Frammento N-terminale del propeptide natriuretico cerebrale (N Terminal proBrain Natriuretic Peptide, [NT-proBNP]) = 200 pg/ml o BNP = 70 pg/ml
9. FEVS = 60% determinata dal laboratorio centrale di ecocardiografia |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Medical Conditions
- Known infiltrative or storage disorder causing cardiac hypertrophy that mimics nHCM such as Fabry disease, amyloidosis, or Noonan syndrome with LV hypertrophy
- History of unexplained syncope within 6 months prior to screening
- History of sustained ventricular tachyarrhythmia (> 30 seconds) within 6 months prior to Screening
- Paroxysmal or persistent (non-permanent) AF detected at the time of screening. Permanent AF or history of paroxysmal or persistent AF is allowed if the participant is anticoagulated and the investigator considers the heart rate adequately controlled
- CV diseases or treatments that in the opinion of the investigator increase the unpredictability of or change the participants’ clinical course.
- Acute heart failure from 4 weeks prior to screening up to randomization
- Myocardial infarction (increase in cardiac enzymes in combination with symptoms of ischemia or new ischemic ECG changes), coronary artery bypass graft surgery, or other major CV surgery, stroke, or transient ischemic attack in the past 90 days
- Women who are breastfeeding or pregnant.
Prior/Concomitant Therapy
- Any adjustments of beta-blockers, verapamil, or diltiazem within 2 weeks prior to Screening and up to the day of randomization
- Concomitant use of strong inhibitors of cytochrome P450 (CYP) 2C19
Other Exclusion Criteria
- Any other serious condition that in the opinion of the investigator could prevent participation in the study and follow-up
- Completed a study with an investigational device or drug < 30 days or 5 half-lives prior to screening
- Participants who have completed a study with mavacamten or aficamten
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Condizioni mediche
¿ Nota patologia infiltrativa o da deposito responsabile di ipertrofia cardiaca che mimi la cardiomiopatia ipertrofica non ostruttiva (non-obstructive hypertrophic cardiomiopathy, [nHCM]), come la malattia di Fabry, l’amiloidosi o la sindrome di Noonan con ipertrofia del VS
¿ Anamnesi di sincope inspiegabile entro i 6 mesi precedenti lo screening
¿ Anamnesi di tachiaritmia ventricolare sostenuta (> 30 secondi) insorta entro i 6 mesi precedenti lo screening
¿ FA parossistica o persistente (non permanente) rilevata al momento dello screening. La FA permanente o l’anamnesi di FA parossistica o persistente è consentita se il partecipante è trattato con anticoagulanti e lo sperimentatore considera la frequenza cardiaca adeguatamente controllata
¿ Malattie cardiovascolari (CV) o trattamenti che, a giudizio dello sperimentatore, aumentano l’imprevedibilità o modificano il decorso clinico dei partecipanti.
¿ Insufficienza cardiaca acuta da 4 settimane prima dello screening fino alla randomizzazione
¿ Infarto miocardico (aumento degli enzimi cardiaci in combinazione con sintomi di ischemia o nuove alterazioni ischemiche rilevate all’ECG), intervento chirurgico di bypass aortocoronarico o altro intervento chirurgico CV maggiore, ictus o attacco ischemico transitorio negli ultimi 90 giorni
¿ Donne in stato di gravidanza e che allattano al seno.
Terapie pregresse/concomitanti
- Eventuali aggiustamenti del dosaggio di beta-bloccanti, verapamil o diltiazem nelle 2 settimane precedenti lo screening e fino al giorno della randomizzazione
- Uso concomitante di forti inibitori del citocromo P450 (CYP) 2C19
Altri criteri di esclusione
- Qualsiasi altra condizione grave che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe impedire la partecipazione allo studio e al follow-up
- Completamento di uno studio con un dispositivo o farmaco sperimentale < 30 giorni o 5 emivite precedenti lo screening
- Partecipanti che abbiano completato uno studio con mavacamten o aficamten |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Change from baseline in KCCQ CSS
2. Change from baseline in pVO2
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1. Variazione rispetto al basale nel riepilogo generale del questionario sulla cardiomiopatia di Kansas City (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Summary, [KCCQ-OS])
2. Variazione rispetto al basale nel pVO2 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Week 52
2. Week 52 |
1. Settimana 52
2. Settimana 52 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Change from baseline in VE/VCO2 slope
2. Proportion of participants with at least 1 class of NYHA improvement
from baseline
3. Proportion of participants with (1) pVO2 = 1.5 mL/kg/min and NYHA
improvement = 1 from baseline ; or (2) pVO2 = 3 mL/kg/min and NYHA
no worsening from baseline
4. Change from baseline in NT-pro BNP
5. Change from baseline in cTn-T
6. Change from baseline in HCMSQ-SoB domain
7. First MACE-Plus events defined as any CV death, non-fatal myocardial
infarction, non-fatal stroke, hospitalization for heart failure, or
hospitalization for arrhythmias |
1. Variazione rispetto al basale della pendenza della curva del rapporto VE/VCO2
2. Percentuale di partecipanti con almeno 1 miglioramento di classe NYHA rispetto al basale
3. Percentuale di partecipanti con (1) pVO2 = 1,5 ml/kg/min e miglioramento secondo la classificazione NYHA = 1 rispetto al basale; o (2) pVO2 = 3 ml/kg/min e assenza di peggioramento secondo la classificazione NYHA rispetto al basale
4. Variazione rispetto al basale nei livelli di NT-proBNP
5. Variazione rispetto al basale nel test della troponina cardiaca T (cardiac troponin-T, [cTn-T])
6. Variazione rispetto al basale del dominio del questionario sui sintomi di cardiomiopatia ipertrofica - respiro affannoso (hypertrophic cardiomyopathy symptom questionnaire-shortness of breath, [HCMSQ-SoB])
7. Primi eventi avversi cardiovascolari maggiori-plus (major adverse cardiovascular events-plus, [MACE-plus]) definiti come qualsiasi decesso per evento cardiovascolare (CV), infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, ricovero in ospedale per insufficienza cardiaca o ricovero in ospedale per aritmie |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Week 52
2. Week 52
3. Week 52
4. Week 52
5. Week 52
6. Week 52
7. From the study drug initiation to occurrence of the first MACE-Plus or
when the last subject reaches Week 52 |
1. Settimana 52
2. Settimana 52
3. Settimana 52
4. Settimana 52
5. Settimana 52
6. Settimana 52
7. Dall’inizio della somministrazione del farmaco in studio al verificarsi del primo MACE-Plus o quando l’ultimo soggetto raggiunge la Settimana 52 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 89 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| United States |
| Austria |
| France |
| Poland |
| Netherlands |
| Spain |
| Czechia |
| Germany |
| Italy |
| Belgium |
| Denmark |
| Hungary |
| Norway |
| Portugal |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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