E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Irritability associated with autistic disorder in children and adolescents with ASD |
Irritabilidad asociada al trastorno autista en niños y adolescentes con TEA |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Irritability associated with autistic disorder in children and adolescents with ASD |
Irritabilidad asociada al trastorno autista en niños y adolescentes con TEA |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Mental Disorders [F03] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10063844 |
E.1.2 | Term | Autism spectrum disorder |
E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary objective
• To evaluate the long-term safety and tolerability of pimavanserin after 52 weeks of treatment in children and adolescents with ASD |
Objetivo principal
• Evaluar la seguridad y tolerabilidad a largo plazo de la pimavanserina en niños y adolescentes con TEA tras 52 semanas de tratamiento. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objective
• To evaluate the continued response to long-term pimavanserin treatment in children and adolescents with ASD |
Objetivo secundario
• Evaluar la respuesta continuada al tratamiento a largo plazo con pimavanserina en niños y adolescentes con TEA. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Study Population 1. Has completed the treatment period of the antecedent double-blind study. 2. Informed consent prior to the conduct of any study procedures is required as follows: a. The subject should provide written or oral assent if deemed able by the Investigator. b. The subject’s parent/LAR must provide written consent. The subject’s parent/LAR must be considered reliable by the Investigator, able to complete assessments regarding the subject's development and behavior throughout the study, and able to help ensure compliance with study treatment, study visits, and protocol procedures. c. If a person other than the parent/LAR has been designated as a caregiver for the purpose of providing input for caregiver-reported scales, that person must also provide written consent. Such a designee should be a family member, adult and responsible, living with or in very frequent contact with the subject participating in the study, who is committed to providing responses for the caregiver-reported scales for the duration of the study. The process of obtaining informed consent will be conducted in accordance with institutional review board (IRB) or ethics committee (EC) policy and applicable local law. 3. In the Investigator’s opinion, the subject, to the best of his/her ability, the parent/LAR, and the designated caregiver (if applicable, and in accordance with IRB or EC policy and applicable local law) are able to understand the nature of the study, follow protocol requirements and be willing to comply with study drug administration requirements. Psychiatric Diagnosis 4. Continues to be both clinically stable and not at imminent risk of suicide or injury to self, others, or property, in the opinion of the Investigator. 5. Continues to be medically stable at enrollment, in the opinion of the Investigator. Contraceptives 6. Female subjects who participate in this study must either be unable to become pregnant (e.g., premenarchal, surgically sterile, etc.) -OR- must agree to use two clinically acceptable methods of contraception (e.g., oral, intrauterine device [IUD], diaphragm plus spermicide, injectable, transdermal or implantable contraception) during the treatment period, and for at least 45 days after last dose. All female subjects of childbearing potential must have a negative urine human chorionic gonadotropin (hCG) pregnancy test at Baseline and all clinic visits. |
Población del estudio 1. Participantes que completaron el período de tratamiento del estudio previo con doble enmascaramiento. 2. Según lo indicado a continuación, deberá obtenerse el consentimiento informado del participante antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio: a. El participante deberá proporcionar su asentimiento escrito o verbal si el investigador considera que es capaz. b. El padre/la madre/el RL del participante debe otorgar su consentimiento por escrito. El investigador debe considerar que el padre/la madre/el RL es fiable, capaz de completar valoraciones sobre el desarrollo y comportamiento del participante durante el transcurso del estudio, y capaz de asegurar el cumplimiento de este del tratamiento del estudio, las visitas del estudio y los procedimientos establecidos por el protocolo. c. Si se designó a otra persona que no fuese el padre/la madre/el RL como cuidador con el fin de facilitar información para las escalas cuyos resultados se notifican por los cuidadores, esta persona también deberá otorgar su consentimiento por escrito. Dicha persona designada debe ser un familiar adulto, responsable, que viva con el participante en el estudio o en contacto frecuente con él y que esté comprometido a proporcionar respuestas para las escalas cuyos resultados se notifican por los cuidadores durante el transcurso del estudio. El proceso de obtención del consentimiento informado se realizará de conformidad con las normas del comité de ética (CE) y la legislación local pertinente. 3. En opinión del investigador, el participante, en la medida de sus posibilidades, el padre/la madre/el RL y el cuidador designado (de proceder, y de conformidad con las normas del CE y la legislación local pertinente) son capaces de entender la naturaleza del estudio, cumplir los requisitos del protocolo y estar dispuestos a cumplir los requisitos de administración del fármaco en estudio. Diagnóstico psiquiátrico 4. En opinión del investigador, el participante se mantiene estable desde un punto de vista clínico y no presenta un riesgo inminente de suicidio, autolesión, lesión a otras personas o a la propiedad. 5. En opinión del investigador, el participante se mantiene estable desde un punto de vista médico en el momento de su inscripción. Anticonceptivos 6. Las mujeres que participen en este estudio deben ser incapaces de quedarse embarazadas (p. ej., premenárquicas, quirúrgicamente estériles, etc.) O aceptar utilizar dos métodos anticonceptivos aceptables desde un punto de vista clínico (p. ej., anticonceptivos orales; dispositivos intrauterinos [DIU]; diafragma junto con espermicida; y anticonceptivos inyectables, transdérmicos o implantables) durante el período de tratamiento y durante al menos 45 días después de la administración de la última dosis. Todas las mujeres capaces de quedarse embarazadas deben obtener una prueba de embarazo en orina negativa para la gonadotropina coriónica humana (GCh) al inicio del estudio y durante todas las visitas al centro del estudio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Study Population 1. Subject or parent/LAR is judged by the Investigator to be inappropriate for the study (e.g., significantly noncompliant in the antecedent double-blind study). CNS, Psychiatric, and Illicit Drug Use Criteria 2. Requires treatment with a medication prohibited by the protocol, including concomitant psychotropic drugs targeting irritability, including those used off-label (clonidine, guanfacine, and propranolol; lithium, valproate; stimulant and non-stimulant medications), medications that prolong the QT interval; and strong cytochrome P450 (CYP) 3A4 enzyme (CYP3A4) inhibitors and inducers. 3. Is at a significant risk of suicide, or is a danger to self or others, in the opinion of the Investigator based upon all available sources of information including C-SSRS (positive answer to suicidal ideation questions 4 or 5 [or positive answer to suicidal behavior questions at Baseline]). 4. Is at risk of significant violent behavior to the extent that participation would pose an undue risk to other patients, caregivers, or others in the opinion of the Investigator. 5. Has a positive urine drug test at Baseline. For study eligibility, the urine toxicology (drug) screen (UDS) must be negative for any substance for which the subject does not have a valid prescription. Medical Criteria 6. Has developed a serious and/or unstable psychiatric, neurologic, cardiovascular (e.g., long QT syndrome, torsade de pointes, unstable cardiac syndrome or syncope, congestive heart failure, ongoing uncorrected hypokalemia or hypomagnesemia, non-sustained or sustained ventricular tachycardia), respiratory, gastrointestinal, renal, hepatic, hematologic, or other medical disorder, including cancer or malignancies that, in the judgment of the Investigator, would jeopardize the safe participation of the subject in the study, or has major surgery planned during the study. 7. Has experienced any change in medical or treatment status that may increase the risk associated with taking pimavanserin, would interfere with safety assessments, or would confound the interpretation of study results, based on the Investigator’s judgment. 8. For age <13 years, a resting position (sitting or supine) systolic (SBP) and/or diastolic blood pressure (DBP) level ≥90th percentile for gender-specific age and height charts from the National Heart and Lung Institute (NHLI), at Baseline. For age ≥13 years a resting position (sitting or supine) SBP ≥120 mmHg and/or a DBP ≥80 mmHg, at Baseline. 9. Has a clinically significant abnormal ECG at Baseline or any of the following cardiac conduction abnormalities: a. Corrected QT interval using Fridericia’s correction method (QTcF) ≥450 ms b. PR interval on ECG >220 ms c. Evidence of second- or third-degree atrioventricular block d. Evidence of complete left bundle branch block e. Intraventricular conduction delay with QRS interval on ECG (QRS) >110 ms f. QRS or T wave morphology that could, in the Investigator’s opinion, render QT interval assessment unreliable g. Sick sinus syndrome h. More than one premature ventricular contraction on 12-lead ECG i. Non-sinus rhythm j. Resting heart rate <50 beats per minute. One repeat set of triplicate ECGs is allowed at Baseline. 10. Weight <15 kg. |
Población del estudio 1. El investigador considera que el participante o su padre/madre/RL es inadecuado/a para participar en el estudio (p. ej., incumple de manera significativa los criterios del estudio previo con doble enmascaramiento). Criterios psiquiátricos, relativos al sistema nervioso central y de consumo de drogas ilícitas 2. El participante requiere tratamiento con un medicamento prohibido por el protocolo, como fármacos psicotrópicos concomitantes empleados para tratar la irritabilidad, incluidos aquellos empleados para una indicación no recogida en la ficha técnica (clonidina, guanfacina y propranolol; litio o valproato; así como medicamentos estimulantes y no estimulantes), medicamentos que prolongan el intervalo QT e inhibidores e inductores potentes de la enzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4) (consulte el Anexo A y el Anexo B). 3. En opinión del investigador en base a todas las fuentes de información disponibles, incluidos los resultados de la escala C-SSRS (respuesta positiva a las preguntas 4 o 5 sobre ideación suicida [o una respuesta positiva a las preguntas sobre comportamientos suicidas al inicio del estudio]), el participante presenta un riesgo significativo de suicidio o supone un peligro para sí mismo u otras personas. 4. En opinión del investigador, el participante está en riesgo de presentar un comportamiento violento significativo, hasta el extremo en el que supondría un riesgo indebido para otros participantes, cuidadores u otras personas. 5. El participante tiene una prueba toxicológica en orina positiva al inicio del estudio. Para poder participar en el estudio, la prueba toxicológica (drogas) en orina (PTO) debe ser negativa para cualquier sustancia para la cual el participante no dispone de una receta médica válida. Criterios médicos 6. El participante desarrolló un trastorno psiquiátrico, neurológico, cardiovascular (p. ej., síndrome de QT largo, torsade de pointes, síndrome cardíaco inestable o síncope, insuficiencia cardíaca congestiva, hipopotasemia o hipomagnesemia, o bien taquicardia ventricular no sostenida o sostenida), respiratorio, gastrointestinal, renal, hepático, hematológico grave y/o inestable; otro trastorno médico, incluido cáncer o neoplasias que, a juicio del investigador, pondría en peligro la participación segura del participante en el estudio; o bien una intervención quirúrgica mayor que se prevé realizar durante el período del estudio. 7. El participante presentó algún cambio en su estado médico o de tratamiento que, a criterio del investigador, aumentaría el riesgo asociado al tratamiento con pimavanserina, interferiría en la realización de las evaluaciones de la seguridad o podría generar errores en la interpretación de los resultados del estudio. 8. En pacientes <13 años, una presión sanguínea sistólica (PSS) o una presión sanguínea diastólica (PSD) en estado de reposo (posición sentada o tumbada) ≥90º percentil según las gráficas de edad y altura específicas para cada sexo del Instituto Nacional del Corazón y el Pulmón (NHLI, National Heart and Lung Institute) al inicio del estudio. En pacientes ≥13 años, una PSS ≥120 mmHg o una PSD ≥80 mmHg en estado de reposo (posición sentada o tumbada) al inicio del estudio. 9. El participante presenta una lectura de ECG con anomalías de trascendencia clínica al inicio del estudio o cualquiera de las siguientes anomalías en la conducción cardíaca: a. Intervalo QT corregido mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥450 ms. b. Intervalo PR >220 ms en el ECG. c. Signos de bloqueo auriculoventricular de primer o segundo grado. d. Signos de bloqueo completo de la rama izquierda. e. Retraso de la conducción intraventricular, con un intervalo QRS >110 ms en el ECG. f. Morfología del complejo QRS o de la onda T que, en opinión del investigador, podría provocar que la valoración del intervalo QT no fuese fiable. g. Síndrome del seno enfermo. h. Detección de más de una contracción ventricular prematura en un ECG de 12 derivaciones. i. Ritmo no sinusal. j. Frecuencia cardíaca en reposo <50 pulsaciones por minuto. Puede obtenerse un conjunto repetido de ECG por triplicado al inicio del estudio. 10. Peso <15 kg. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
• Treatment-emergent adverse events (TEAEs) Safety will also be evaluated by analyses of the following: • Vital signs • Weight and body mass index (BMI) • 12-lead electrocardiograms (ECGs) • Physical examination results • Clinical laboratory tests (including urinalysis) and hormonal assessments • Columbia–Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) • Extrapyramidal Symptom Rating Scale Abbreviated (ESRS-A). |
• Acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST) También se evaluará la seguridad mediante un análisis de los siguientes parámetros: • Constantes vitales • Peso e índice de masa corporal (IMC) • Electrocardiogramas (ECG) de 12 derivaciones • Resultados de una exploración física • Pruebas analíticas clínicas (incluido un análisis de orina) y evaluaciones hormonales • Escala Columbia de valoración de la gravedad de la ideación suicida (C SSRS, por su sigla en inglés) • Versión abreviada de la escala de valoración de los síntomas extrapiramidales (ESRS-A, por su sigla en inglés) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At week 52 |
En la semana 52 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Proportion of subjects who have at least 25% reduction in the Aberrant Behavior Checklist– Irritability (ABC-I) subscale score AND a Clinical Global Impression–Improvement (CGI-I) of irritability score of 1 (very much improved) or 2 (much improved) compared to the antecedent study baseline status at Week 52. |
• Proporción de participantes que presenten una reducción de al menos el 25 % en la puntuación de la subescala de irritabilidad de la lista de comprobación de conductas aberrantes (ABC-I, por su sigla en inglés) Y una puntuación de irritabilidad en la escala de impresión clínica global de la mejoría (CGI-I, por su sigla en inglés) de 1 (muchísima mejoría) o 2 (mucha mejoría) en la semana 52 en comparación con el estado al inicio del estudio previo. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At week 52 |
En la semana 52 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 32 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
United States |
France |
Poland |
Spain |
Italy |
Hungary |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
última visita último paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |