| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Irritability associated with autistic disorder in children and adolescents with ASD |
| Irritabilité associée au trouble du spectre de l’autisme (TSA) chez les enfants et les adolescents |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Irritability associated with autistic disorder in children and adolescents with ASD |
| Irritabilité associée au trouble du spectre de l’autisme (TSA) chez les enfants et les adolescents |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Mental Disorders [F03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10063844 |
| E.1.2 | Term | Autism spectrum disorder |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary objective
• To evaluate the long-term safety and tolerability of pimavanserin after 52 weeks of treatment in children and adolescents with ASD |
Objectif principal
•Évaluer la sécurité et la tolérabilité à long terme de la pimavansérine après 52 semaines de traitement chez les enfants et adolescents atteints de TSA
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objective
• To evaluate the continued response to long-term pimavanserin treatment in children and adolescents with ASD |
Objectifs secondaires
•Évaluer la réponse continue au traitement à long terme par la pimavansérine chez les enfants et les adolescents atteints de TSA.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Study Population
1. Has completed the treatment period of the antecedent double-blind study.
2. Informed consent prior to the conduct of any study procedures is required as follows:
a. The subject should provide written or oral assent if deemed able by the Investigator.
b. The subject’s parent/LAR must provide written consent. The subject’s parent/LAR must be considered reliable by the Investigator, able to complete assessments regarding the subject's development and behavior throughout the study, and able to help ensure compliance with study treatment, study visits, and protocol procedures.
c. If a person other than the parent/LAR has been designated as a caregiver for the purpose of providing input for caregiver-reported scales, that person must also provide written consent. Such a designee should be a family member, adult and responsible, living with or in very frequent contact with the subject participating in the study, who is committed to providing responses for the caregiver-reported scales for the duration of the study.
The process of obtaining informed consent will be conducted in accordance with institutional review board (IRB) or ethics committee (EC) policy and applicable local law.
3. In the Investigator’s opinion, the subject, to the best of his/her ability, the parent/LAR, and the designated caregiver (if applicable, and in accordance with IRB or EC policy and applicable local law) are able to understand the nature of the study, follow protocol requirements and be willing to comply with study drug administration requirements.
Psychiatric Diagnosis
4. Continues to be both clinically stable and not at imminent risk of suicide or injury to self, others, or property, in the opinion of the Investigator.
5. Continues to be medically stable at enrollment, in the opinion of the Investigator.
Contraceptives
6. Female subjects who participate in this study must either be unable to become pregnant (e.g., premenarchal, surgically sterile, etc.) -OR- must agree to use two clinically acceptable methods of contraception (e.g., oral, intrauterine device [IUD], diaphragm plus spermicide, injectable, transdermal or implantable contraception) during the treatment period, and for at least 45 days after last dose. All female subjects of childbearing potential must have a negative urine human chorionic gonadotropin (hCG) pregnancy test at Baseline and all clinic visits. |
Population de l’étude
1.Avoir terminé la période de traitement de la précédente étude en double-aveugle
2.Avoir donné son consentement éclairé à la réalisation des procédures de l’étude, comme suit :
a.Le sujet doit fournir un assentiment écrit ou oral si l’investigateur juge qu’il en est capable.
b.Le parent/représentant légal (RL) du sujet doit fournir un consentement écrit. Le parent/RL du sujet doit être jugé fiable par l’investigateur, capable d’effectuer les évaluations relatives au développement et au comportement du sujet tout au long de l’étude et capable de veiller à l’observance du traitement de l'étude, à la présence aux visites de l'étude et au respect des procédures du protocole.
c.Si une personne autre que le parent/RL a été désignée comme aidant dans le but de fournir des réponses pour les échelles rapportées par l’aidant, cette personne doit également fournir un consentement écrit. Cette personne désignée doit être un membre de la famille, adulte et responsable, vivant avec le sujet participant à l’étude ou en contact très fréquent avec lui, qui s’engage à fournir des réponses pour les échelles rapportées par l’aidant pendant toute la durée de l’étude.
Le processus d’obtention du consentement éclairé sera mené conformément à la politique du comité d’éthique de l’établissement ou du Comité de Protection des Personnes (CPP) et des lois locales en vigueur.
3. Selon l’avis de l’investigateur, le sujet au mieux de sa capacité, le parent/RL et l’aidant désigné (le cas échéant, et conformément avec la politique du comité d’éthique de l’établissement ou du CPP et les lois locales en vigueur) sont capables de comprendre la nature de l’étude, sont capables de satisfaire aux exigences du protocole et sont désireux de satisfaire aux exigences relatives à l’administration du médicament à l’étude.
Diagnostic psychiatrique
4. Continuer d'être cliniquement stable et ne présente pas de risque imminent de suicide ou de blessure à soi-même, à autrui ou à la propriété, de l'avis de l'investigateur.
5. Continuer d’être médicalement stable au moment de l'inscription, de l'avis de l'investigateur.
Contraceptifs
6. Les femmes qui participent à cette étude ne doivent pas être aptes à procréer (par exemple, préménarche, stérilité chirurgicale, etc.) -OU- elles doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception cliniquement acceptables (orale, dispositif intra-utérin [DIU], diaphragme et spermicide, contraception injectable, transdermique ou implantable) pendant la période de traitement et pendant au moins 45 jours après la dernière dose.
Toutes les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif à la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) lors de la visite de référence et lors de toutes les visites cliniques.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Study Population
1. Subject or parent/LAR is judged by the Investigator to be inappropriate for the study (e.g., significantly noncompliant in the antecedent double-blind study).
CNS, Psychiatric, and Illicit Drug Use Criteria
2. Requires treatment with a medication prohibited by the protocol, including concomitant psychotropic drugs targeting irritability, including those used off-label (clonidine, guanfacine, and propranolol; lithium, valproate; stimulant and non-stimulant medications), medications that prolong the QT interval; and strong cytochrome P450 (CYP) 3A4 enzyme (CYP3A4) inhibitors and inducers.
3. Is at a significant risk of suicide, or is a danger to self or others, in the opinion of the Investigator based upon all available sources of information including C-SSRS (positive answer to suicidal ideation questions 4 or 5 [or positive answer to suicidal behavior questions at Baseline]).
4. Is at risk of significant violent behavior to the extent that participation would pose an undue risk to other patients, caregivers, or others in the opinion of the Investigator.
5. Has a positive urine drug test at Baseline. For study eligibility, the urine toxicology (drug) screen (UDS) must be negative for any substance for which the subject does not have a valid prescription.
Medical Criteria
6. Has developed a serious and/or unstable psychiatric, neurologic, cardiovascular (e.g., long QT syndrome, torsade de pointes, unstable cardiac syndrome or syncope, congestive heart failure, ongoing uncorrected hypokalemia or hypomagnesemia, non-sustained or sustained ventricular tachycardia), respiratory, gastrointestinal, renal, hepatic, hematologic, or other medical disorder, including cancer or malignancies that, in the judgment of the Investigator, would jeopardize the safe participation of the subject in the study, or has major surgery planned during the study.
7. Has experienced any change in medical or treatment status that may increase the risk associated with taking pimavanserin, would interfere with safety assessments, or would confound the interpretation of study results, based on the Investigator’s judgment.
8. For age <13 years, a resting position (sitting or supine) systolic (SBP) and/or diastolic blood pressure (DBP) level ≥90th percentile for gender-specific age and height charts
from the National Heart and Lung Institute (NHLI), at Baseline. For age ≥13 years a resting position (sitting or supine) SBP ≥120 mmHg and/or a DBP ≥80 mmHg, at
Baseline.
9. Has a clinically significant abnormal ECG at Baseline or any of the following cardiac conduction abnormalities:
a. Corrected QT interval using Fridericia’s correction method (QTcF) ≥450 ms
b. PR interval on ECG >220 ms
c. Evidence of second- or third-degree atrioventricular block
d. Evidence of complete left bundle branch block
e. Intraventricular conduction delay with QRS interval on ECG (QRS) >110 ms
f. QRS or T wave morphology that could, in the Investigator’s opinion, render QT interval
assessment unreliable
g. Sick sinus syndrome
h. More than one premature ventricular contraction on 12-lead ECG
i. Non-sinus rhythm
j. Resting heart rate <50 beats per minute.
One repeat set of triplicate ECGs is allowed at Baseline.
10. Weight <15 kg.
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Population de l’étude
1.Le sujet ou le parent/RL est considéré par l'investigateur comme inapproprié pour l'étude (par exemple, non-conformité significative dans l'étude en double aveugle précédente).
Critères relatifs au système nerveux central, à la psychiatrie et à la consommation de drogues illicites
2.Nécessite un traitement par un médicament non autorisé par le protocole, comprenant les médicaments psychotropes concomitants ciblant l’irritabilité, y compris ceux utilisés hors AMM (clonidine, guanfacine et propranolol ; lithium, valproate ; médicaments stimulants et non stimulants), les médicaments qui allongent l’intervalle QT ainsi que les puissants inhibiteurs et inducteurs de l’enzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4) (voir Annexe A et Annexe B).
3.Présente un risque significatif de suicide, d’automutilation, de préjudice à autrui, selon l’avis de l’investigateur, d’après toutes les sources d’information à disposition, notamment le C-SSRS (réponse positive aux questions 4 ou 5 relatives aux idées suicidaires [ou réponse positive aux questions relatives aux comportements suicidaires lors de la référence].
4.Présente un risque de comportement très violent, à tel point que la participation à l’étude présenterait un risque inconsidéré pour les autres patients, le personnel soignant ou d’autres personnes, de l’avis de l’investigateur
5.Test de dépistage de drogues par analyse d’urine positif lors de la référence. Pour l’éligibilité à l’étude, le test de dépistage urinaire de drogues doit être négatif pour toute substance pour laquelle le sujet ne dispose pas de prescription valide
Critères médicaux
6.A développé un trouble psychiatrique, neurologique ou cardiovasculaire grave et/ou instable (par ex, syndrome d’allongement de l’intervalle QT, torsades de pointes, syndrome cardiaque instable ou syncope, insuffisance cardiaque congestive, hypokaliémie ou hypomagnésémie non corrigée, tachycardie ventriculaire continue ou non continue), respiratoire, gastro-intestinal, rénal, hépatique, hématologique ou autre trouble médical, notamment un cancer ou des tumeurs malignes qui, de l'avis de l'investigateur, compromettraient la sécurité de la participation du sujet à l'étude, ou une intervention chirurgicale majeure est prévue pendant l'étude.
7.A subi un changement dans son état de santé ou son traitement qui pourrait augmenter le risque associé à la prise de pimavansérine, interférer avec les évaluations de la sécurité ou fausser l'interprétation des résultats de l'étude, selon le jugement de l'investigateur.
8.Pour les participants âgés de moins de 13 ans, une pression artérielle systolique (PAS) et/ou une pression artérielle diastolique (PAD) au repos (position assise ou décubitus dorsal) > 90e centile des courbes de croissance spécifiques au sexe et à l’âge publiées par le National Heart and Lung Institure (NHLI) , lors de la visite de référence. Pour les participants âgés de 13 ans et plus, une PAS ≥ 120 mmHg et/ou une PAD ≥ 80 mmHg au repos (position assise ou décubitus dorsal), lors de la visite de référence.
9.Présence sur l’ECG de référence, de l’une des anomalies de conduction cardiaque suivantes :
a. Intervalle QT corrigé par la méthode de correction de Fridericia (QTcF) ≥450 ms
b. Intervalle PR >220 ms à l’ECG
c. Preuve de bloc auriculo-ventriculaire de 2ème ou 3ème degré
d. Preuve de bloc de branche gauche complet
e. Retard de conduction intraventriculaire avec QRS > 110 ms
f. Morphologie du QRS ou de l’onde T qui pourrait, de l’avis de l’investigateur, rendre l’évaluation de l’intervalle QT non fiable
g. Syndrome de sinus malade
h. Plus d’une contraction ventriculaire prématurée sur l’ECG à 12 dérivations
i. Rythme non sinusal
j. Fréquence cardiaque au repos < 50 battements par minute
La répétition de l’ECG en trois exemplaires est autorisée à la visite de référence.
10. Poids < 15 kg
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Treatment-emergent adverse events (TEAEs)
Safety will also be evaluated by analyses of the following:
• Vital signs
• Weight and body mass index (BMI)
• 12-lead electrocardiograms (ECGs)
• Physical examination results
• Clinical laboratory tests (including urinalysis) and hormonal assessments
• Columbia–Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)
• Extrapyramidal Symptom Rating Scale Abbreviated (ESRS-A).
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•Effets indésirables apparus pendant le traitement (EIAT)
La sécurité sera également évaluée par l’analyse des éléments suivants :
•Signes vitaux
•Poids et indice de masse corporelle (IMC)
•Electrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations
•Résultats des examens physiques
•Analyses biologiques cliniques (comprenant des analyses d’urine) et évaluations hormonales
•Échelle d’évaluation de la gravité du risque de suicide de Columbia (C-SSRS, Columbia – Suicide Severity Rating Scale)
•Échelle abrégée d’évaluation des symptômes extrapyramidaux (ESRS-A, Extrapyramidal Symptom Rating Scale – Abbreviated)
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At week 52 |
| À la semaine 52 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| • Proportion of subjects who have at least 25% reduction in the Aberrant Behavior Checklist– Irritability (ABC-I) subscale score AND a Clinical Global Impression–Improvement (CGI-I) of irritability score of 1 (very much improved) or 2 (much improved) compared to the antecedent study baseline status at Week 52. |
| •Proportion de sujets présentant une réduction d'au moins 25 % du score d’irritabilité de la sous-échelle ABC-I (Aberrant Behavior Checklist- Irritability) ET un score CGI-I (Clinical global impression – Improvement) d’amélioration de l’irritabilité de 1 (très forte amélioration) ou 2 (forte amélioration) à la semaine 52 par rapport aux valeurs de référence antérieures à l’étude. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At week 52 |
| À la semaine 52 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 32 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| United States |
| France |
| Poland |
| Spain |
| Italy |
| Hungary |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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