| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Irritability associated with autistic disorder in children and adolescents with ASD |
| Irritabilità associata a disturbo autistico nei bambini e negli adolescenti con ASD |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Irritability associated with autistic disorder in children and adolescents with ASD |
| Irritabilità associata a disturbo autistico nei bambini e negli adolescenti con ASD |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Mental Disorders [F03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10063844 |
| E.1.2 | Term | Autism spectrum disorder |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the long-term safety and tolerability of pimavanserin after 52 weeks of treatment in children and adolescents with ASD |
| Valutare la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine di pimavanserina dopo 52 settimane di trattamento in bambini e adolescenti con ASD |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the continued response to long-term pimavanserin treatment in children and adolescents with ASD |
| Valutare la risposta continua al trattamento a lungo termine con pimavanserina in bambini e adolescenti con ASD |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Study Population
1. Has completed the treatment period of the antecedent double-blind
study.
2. Informed consent prior to the conduct of any study procedures is required as follows:
a. The subject should provide written or oral assent if deemed able by the Investigator.
b. The subject's parent/LAR must provide written consent. The subject's parent/LAR must be considered reliable by the Investigator, able to complete assessments regarding the subject's development and behavior throughout the study, and able to help ensure compliance with study treatment, study visits, and protocol procedures.
c. If a person other than the parent/LAR has been designated as a caregiver for the purpose of providing input for caregiver-reported scales, that person must also provide written consent. Such a designee should be a family member, adult and responsible, living with or in very frequent contact with the subject participating in the study, who is committed to providing responses for the caregiver-reported scales for the duration of the study.The process of obtaining informed consent will be conducted in accordance with institutional review board (IRB) or ethics committee (EC) policy and applicable local law.
3. In the Investigator's opinion, the subject, to the best of his/her ability, the parent/LAR, and the designated caregiver (if applicable, and in accordance with IRB or EC policy and applicable local law) are able to understand the nature of the study, follow protocol requirements and be willing to comply with study drug administration requirements.
Psychiatric Diagnosis
4. Continues to be both clinically stable and not at imminent risk of suicide or injury to self, others, or property, in the opinion of the Investigator.
5. Continues to be medically stable at enrollment, in the opinion of the Investigator.
Contraceptives
6. Female subjects who participate in this study must either be unable to become pregnant (e.g., premenarchal, surgically sterile, etc.) -OR- must agree to use two clinically acceptable methods of contraception (e.g.,
oral, intrauterine device [IUD], diaphragm plus spermicide, injectable, transdermal or implantable contraception) during the treatment period, and for at least 45 days after last dose. All female subjects of childbearing potential must have a negative urine human chorionic gonadotropin (hCG) pregnancy test at Baseline and all clinic visits. |
Popolazione dello studio
1. Ha completato il periodo di trattamento dello studio in doppio cieco precedente
2. Il consenso informato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura dello studio è richiesto come segue:
a. Il soggetto deve fornire un assenso scritto o orale, se ritenuto capace dallo sperimentatore.
b. Il genitore/LAR del soggetto deve fornire il consenso scritto. Il genitore/LAR del soggetto deve essere considerato affidabile dallo sperimentatore, in grado di completare le valutazioni riguardanti lo sviluppo e il comportamento del soggetto durante lo studio, e in grado di aiutare a garantire la conformità con il trattamento in studio, le visite dello studio e le procedure del protocollo
c. Se come caregiver è stata designata una persona diversa dal genitore/LAR allo scopo di fornire input per le scale riferite dal caregiver, anche questa persona deve fornire il consenso scritto. Tale persona designata deve essere un membro della famiglia, adulto e responsabile, che vive con il soggetto partecipante allo studio o è in contatto molto frequente col soggetto, e che si impegna a fornire risposte per le scale riferite dal caregiver per tutta la durata dello studio
Il processo di ottenimento del consenso informato sarà condotto in conformità con la politica del Comitato di revisione istituzionale (IRB) o del Comitato etico (EC) e la legge locale applicabile.
3. Secondo l'opinione dello sperimentatore, il soggetto, al meglio delle sue capacità, il genitore/LAR e il caregiver designato (se pertinente e in conformità alla politica dell'IRB o del CE e alle leggi locali applicabili) sono in grado di comprendere la natura dello studio, seguire i requisiti del protocollo ed essere disposti a rispettare i requisiti di somministrazione del farmaco in studio.
Diagnosi psichiatrica
4. Secondo l'opinione dello sperimentatore, continua ad essere clinicamente stabile e a non essere a rischio imminente di suicidio o di lesioni a se stesso, agli altri o alla proprietà
5. Secondo l'opinione dello sperimentatore, continua ad essere stabile dal punto di vista medico al momento dell'arruolamento
Contraccezione
6. Le partecipanti a questo studio non devono essere in grado di iniziare una gravidanza (ad esempio, premenarca, chirurgicamente sterili, ecc.) -OPPURE- devono accettare di usare due metodi contraccettivi clinicamente accettabili (per es. contraccettivi orali, dispositivo intrauterino [IUD], diaframma più spermicida, contraccettivi iniettabili, transdermici o impiantabili) durante il periodo di trattamento e per almeno 45 giorni dopo l'ultima dose. Tutti i soggetti di sesso femminile in età fertile devono presentare un test di gravidanza sulle urine con risultato negativo per la gonadotropina corionica umana (hCG) al basale e a tutte le visite cliniche. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Study Population
1. Subject or parent/LAR is judged by the Investigator to be inappropriate for the study (e.g., significantly noncompliant in the antecedent double-blind study).
CNS, Psychiatric, and Illicit Drug Use Criteria
2. Requires treatment with a medication prohibited by the protocol, including concomitant psychotropic drugs targeting irritability, including those used off-label (clonidine, guanfacine, and propranolol; lithium, valproate; stimulant and non-stimulant medications), medications that prolong the QT interval; and strong cytochrome P450 (CYP) 3A4 enzyme (CYP3A4) inhibitors and inducers.
3. Is at a significant risk of suicide, or is a danger to self or others, in the opinion of the Investigator based upon all available sources of information including C-SSRS (positive answer to suicidal ideation questions 4 or 5 [or positive answer to suicidal behavior questions at Baseline]).
4. Is at risk of significant violent behavior to the extent that participation would pose an undue risk to other patients, caregivers, or others in the opinion of the Investigator.
5. Has a positive urine drug test at Baseline. For study eligibility, the urine toxicology (drug) screen (UDS) must be negative for any substance for which the subject does not have a valid prescription.
Medical Criteria
6. Has developed a serious and/or unstable psychiatric, neurologic, cardiovascular (e.g., long QT syndrome, torsade de pointes, unstable cardiac syndrome or syncope, congestive heart failure, ongoing uncorrected hypokalemia or hypomagnesemia, non-sustained or sustained ventricular tachycardia), respiratory, gastrointestinal, renal, hepatic, hematologic, or other medical disorder, including cancer or malignancies that, in the judgment of the Investigator, would jeopardize the safe participation of the subject in the study, or has major surgery planned during the study
7. Has experienced any change in medical or treatment status that may increase the risk associated with taking pimavanserin, would interfere with safety assessments, or would confound the interpretation of study results, based on the Investigator's judgment.
8.For age <13 years, a resting position (sitting or supine) systolic (SBP) and/or diastolic blood pressure (DBP) level =90th percentile for gender specific age and height charts from the National Heart and Lung Institute (NHLI), at Baseline. For age=13 years a resting position (sitting or supine) SBP =120 mmHg and/or a DBP =80 mmHg, at Baseline.
9. Has a clinically significant abnormal ECG at Baseline or any of the following cardiac conduction abnormalities:
a. Corrected QT interval using Fridericia's correction method (QTcF) =450 ms
b. PR interval on ECG >220 ms
c. Evidence of second- or third-degree atrioventricular block
d. Evidence of complete left bundle branch block
e. Intraventricular conduction delay with QRS interval on ECG (QRS) >110 ms
f. QRS or T wave morphology that could, in the Investigator's opinion, render QT interval assessment unreliable
g. Sick sinus syndrome
h. More than one premature ventricular contraction on 12-lead ECG
i. Non-sinus rhythm
j. Resting heart rate <50 beats per minute.
One repeat set of triplicate ECGs is allowed at Baseline.
10. Weight <15 kg. |
Popolazione dello studio
1. Il soggetto o il genitore/LAR è giudicato dallo sperimentatore non idoneo allo studio (per es. significativamente non conforme nello studio in doppio cieco precedente)
Criteri relativi al SNC, psichiatrici e all'uso di sostanze illecite
2. Richiede il trattamento con un farmaco vietato dal protocollo, compresi farmaci psicotropi concomitanti contro l'irritabilità, inclusi quelli usati off-label (clonidina, guanfacina e propranololo; litio, valproato; farmaci stimolanti e non stimolanti), farmaci che prolungano l'intervallo QT e forti inibitori e induttori dell'enzima del citocromo P450 (CYP)
3A4 (CYP3A4)
3. È a rischio significativo di suicidio, o è un pericolo per sé o per gli altri, secondo l'opinione dello sperimentatore sulla base di tutte le fonti di informazione disponibili, compresa la C-SSRS (risposta positiva alle domande 4 o 5 sull'ideazione suicidaria [o risposta positiva alle domande sull'ideazione suicidaria al basale])
4. È a rischio di comportamento violento significativo al punto che la partecipazione rappresenterebbe un rischio indebito per altri pazienti, per i caregiver o per altre persone, secondo l'opinione dello sperimentatore
5. Presenta un test tossicologico delle urine positivo al basale. Per l'eleggibilità allo studio, lo screening tossicologico delle urine (UDS) deve essere negativo per qualsiasi sostanza per cui il soggetto non abbia una prescrizione valida.
Criteri medici
6. Ha sviluppato un disturbo psichiatrico, neurologico, cardiovascolare (per es. sindrome del QT lungo, torsione di punta, sindrome cardiaca instabile o sincope, insufficienza cardiaca congestizia, ipokaliemia o ipomagnesiemia non corretta in corso, tachicardia ventricolare non sostenuta o sostenuta), respiratorio, gastrointestinale, renale, epatico, ematologico serio e/o instabile o altri disturbi medici, compreso il cancro o i tumori maligni che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero compromettere la partecipazione sicura del soggetto allo studio oppure ha pianificato un intervento chirurgico importante durante lo studio
7. Ha manifestato qualsiasi variazione dello stato medico o del trattamento che possa aumentare il rischio associato all'assunzione di pimavanserina, che possa interferire con le valutazioni di sicurezza o che possa confondere l'interpretazione dei risultati dello studio, in base al giudizio dello sperimentatore
8. Per età <13 anni, livello di pressione sanguigna sistolica (SBP) in posizione di riposo (seduto o supino) e/o pressione sanguigna diastolica (DBP) =90° percentile in base alle tabelle di età e altezza specifiche del sesso secondo l’Istituto Nazionale Cuore e Polmoni (National Heart and Lung Institute - NHLI) al basale. Per età =13 anni SBP in posizione di riposo (seduto o supino) =120 mmHg e/o DBP =80 mmHg, al basale.
9. Presenta un ECG anomalo clinicamente significativo al basale o una qualsiasi delle seguenti anomalie della conduzione cardiaca:
a. Intervallo QT corretto con il metodo di correzione di Fridericia (QTcF) = 450 ms
b. Intervallo PR sull'ECG > 220 ms
c. Evidenza di blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado
d. Evidenza di blocco di branca sinistro completo
e. Ritardo di conduzione intraventricolare con intervallo QRS sull'ECG (QRS) > 110 ms
f. Morfologia del QRS o dell'onda T che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, rendere inaffidabile la valutazione dell'intervallo QT
g. Sindrome del seno malato
h. Più di una contrazione ventricolare prematura sull'ECG a 12 derivazioni
i. Ritmo non sinusale
j. Frequenza cardiaca a riposo < 50 battiti per minuto
È consentita una serie ripetuta di ECG in triplicato al basale.
10. Peso <15 kg |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Treatment-emergent adverse events (TEAEs)
Safety will also be evaluated by analyses of the following:
• Vital signs
• Weight and body mass index (BMI)
• 12-lead electrocardiograms (ECGs)
• Physical examination results
• Clinical laboratory tests (including urinalysis) and hormonal
assessments
• Columbia–Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)
• Extrapyramidal Symptom Rating Scale Abbreviated (ESRS-A). |
• Eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE)
La sicurezza verrà inoltre valutata mediante l'analisi dei seguenti fattori:
• Funzioni vitali
• Peso e indice di massa corporea (BMI)
• Elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni
• Risultati dell'esame obiettivo
• Esami clinici di laboratorio (compresa l'analisi delle urine) e valutazioni ormonali
• Scala di Valutazione del rischio di suicidio Columbia (Colombia Suicide Severity Rating Scale [C-SSRS])
• Scala di valutazione dei sintomi extrapiramidali-abbreviata (ESRS-A) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At week 52 |
| Alla 52esima settimana |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Proportion of subjects who have at least 25% reduction in the Aberrant Behavior Checklist– Irritability (ABC-I) subscale score AND a Clinical Global Impression–Improvement (CGI-I) of irritability score of 1 (very much improved) or 2 (much improved) compared to the antecedent study baseline status at Week 52. |
| Percentuale di soggetti che hanno almeno il 25% di riduzione nel punteggio della sottoscala della Checklist per il comportamento aberrante-Irritabilità (ABC-I) E un punteggio di Impressione clinica globale-Miglioramento (CGI-I) relativo all'irritabilità pari a 1 (estremamente migliorato) o 2 (molto migliorato) rispetto allo stato basale dello studio precedente alla Settimana 52 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At week 52 |
| Alla 52esima settimana |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 36 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| United States |
| France |
| Poland |
| Spain |
| Italy |
| Hungary |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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