| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Esophageal Squamous Cell Carcinoma |
| Carcinoma a cellule squamose dell'esofago |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advance esophageal carcinoma |
| Carcinoma esofageo avanzato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10030186 |
| E.1.2 | Term | Oesophageal squamous cell carcinoma NOS |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To evaluate the safety and tolerability of combination treatments that have not been evaluated in Substudy 06A or a separate study.
2. To estimate the objective response rate (ORR) as assessed by blinded independent central review (BICR) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST 1.1).
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1. Valutare la sicurezza e la tollerabilità dei trattamenti combinati che non sono stati valutati nel Sottostudio 06A o in uno studio separato
2. Stimare il tasso di risposta obiettiva (ORR) valutato mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 (RECIST 1.1) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate progression-free survival (PFS) as assessed by BICR per RECIST 1.1.
2. To evaluate the duration of response (DOR) as assessed by BICR per RECIST 1.1.
3. To evaluate overall survival (OS).
4. To evaluate the safety and tolerability of investigational treatment combinations based on the proportion of participants with AEs.
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1. Determinare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata mediante BICR in base ai criteri RECIST 1.1.
2. Determinare la durata della risposta (DOR) valutata mediante BICR secondo i criteri RECIST 1.1.
3. Valutare la sopravvivenza globale (OS).
4. Valutare la sicurezza e la tollerabilità delle combinazioni di trattamento sperimentale in base alla percentuale di partecipanti con eventi avversi (AE). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Histologically or cytologically confirmed diagnosis of locally advanced unresectable or metastatic ESCC
2.Have a life expectancy of >3 months
3.Measurable disease per RECIST 1.1 as determined by the local site investigator/radiology assessment and verified by BICR. A lesion(s) situated in a previously irradiated area can be considered a target lesion(s) if progression has been demonstrated and the lesion(s) is considered measurable per RECIST 1.1 criteria
4.Experienced documented radiographic or clinical disease progression on one prior line of standard therapy that includes a platinum agent and previous exposure to an anti–PD-1/PD-L1 based IO therapy (either as a combination or monotherapy). This study will only include 2L participants who have progressed during or after receiving at least one dose of standard therapy given in a 1L setting
5.Submits an evaluable baseline tumor sample (newly obtained or archival) for analysis. Newly obtained biopsies are preferred to archived tissue
6.Performance status of 0 or 1 on the ECOG Performance Scale before first dose of study intervention.
7.Adequately controlled BP with or without antihypertensive medications, defined as BP <=150/90 mm Hg with no change in antihypertensive medications within 1 week prior to randomization
8.Participants with a feeding tube to maintain adequate nourishment and for the administration of medications are allowed
9.Adequate organ function. Specimens must be collected within 7 days before the start of study intervention
10.Participants are at least 18 years of age on the day of signing the informed consent
11.If male, agrees to the following during the intervention period and for at least the time needed to eliminate each study intervention after the last dose of study intervention. The length of time required to continue contraception for each study intervention is as follows:
-Chemotherapy: 90 days
-Lenvatinib: 7 days
-Pembrolizumab and MK-4830: no contraception requirements
•Refrains from donating sperm
PLUS either:
•Abstains from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle and agrees to remain abstinent
OR
•Uses contraception unless confirmed to be azoospermic as detailed below:
- Uses a male condom plus partner use of an additional contraceptive method when having penile vaginal intercourse with a WOCBP who is not currently pregnant
- Contraceptive use by men should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies. If the contraception requirements in the local label for any of the study interventions is more stringent than the requirements above, the local label requirements are to be followed
For remaining criteria refer to protocol |
1. Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di ESCC localmente avanzato non resecabile o metastatico
2. Aspettativa di vita > 3 mesi
3. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1 determinata dallo sperimentatore del centro locale/valutata radiologicamente e verificata mediante BICR. Una o più lesioni situate in un'area precedentemente irradiata possono essere considerate lesioni bersaglio se la progressione è stata dimostrata e le lesioni sono considerate misurabili secondo i criteri RECIST 1.1
4. Progressione manifesta della malattia, documentata radiograficamente o clinicamente in una precedente linea di terapia standard che include un agente a base di platino e precedente esposizione a una terapia immuno-oncologica a base di anti–PD-1/PD-L1 (sia in associazione che in monoterapia). Questo studio includerà solo partecipanti di seconda linea (2L) la cui malattia è progredita durante o dopo aver ricevuto almeno una dose di terapia standard somministrata in un contesto di prima linea (1L)
5. Inviare un campione tumorale basale valutabile (di nuova acquisizione o archiviato) per l'analisi. Le biopsie di campioni freschi sono preferibili ai tessuti provenienti da archivio
6. Performance status di 0 o 1 sulla scala delle performance ECOG prima della prima dose di trattamento dello studio
7. Pressione arteriosa adeguatamente controllata con o senza farmaci antipertensivi, definita come pressione arteriosa <=150/90 mmHg senza variazione nei farmaci antipertensivi entro una settimana prima della randomizzazione
8. Sono ammessi/e partecipanti con un sondino di alimentazione che garantisce un livello di nutrimento adeguato e che può essere utilizzato anche per la somministrazione di farmaci
9. Funzione d'organo adeguata. I campioni devono essere raccolti nei 7 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio
10. I/Le partecipanti hanno almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato
11. Se di sesso maschile, accetta quanto segue durante il periodo di trattamento e per almeno il periodo di tempo necessario a eliminare ciascun trattamento dello studio dopo l'ultima dose dello stesso. Il tempo necessario di utilizzo di metodi di contraccezione per ciascun trattamento dello studio è il seguente:
- Chemioterapia: 90 giorni
- Lenvatinib: 7 giorni
- Pembrolizumab e MK-4830: non sono necessari requisiti di contraccezione
• Il soggetto deve astenersi dal donare sperma
E inoltre:
• Il soggetto deve praticare l'astinenza dai rapporti eterosessuali come propria scelta di vita e deve acconsentire a rimanere astinente
OPPURE
• Il soggetto deve utilizzare un metodo contraccettivo, a eccezione degli individui con azoospermia confermata, come indicato in dettaglio di seguito:
- Uso di condom maschili in aggiunta a un altro metodo contraccettivo della partner durante i rapporti con penetrazione pene-vagina con donne in età fertile che non sono attualmente in gravidanza.
- L'uso del contraccettivo da parte degli uomini deve essere coerente con le normative locali relative ai metodi di contraccezione per coloro che partecipano agli studi clinici. Se i requisiti di contraccezione riportati nell'etichetta locale per uno qualsiasi dei trattamenti dello studio sono più rigorosi dei requisiti di cui sopra, devono essere seguiti i requisiti riportati nell'etichetta locale
Per i restanti criteri far riferimento al protocollo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Direct invasion into adjacent organs such as the aorta or trachea (T4b disease)
2.Experienced weight loss >10% over approximately 2 months prior to first dose of study therapy
3.Clinically apparent ascites or pleural effusion by physical examination
4.Received prior therapy with:
-Anti-VEGF TKI (including lenvatinib) or anti-VEGF mAb
-Any agent directed to another stimulatory or coinhibitory T-cell receptor (eg, CTLA-4, OX-40, CD137)
- An agent targeting ILT4 or HLA-G
5.Received prior systemic anticancer therapy including investigational agents within 2 weeks before randomization
6.Received prior radiotherapy within 2 weeks of start of study intervention, and have recovered from all radiation-related toxicities, and not required corticosteroids. A 1-week washout is permitted for palliative radiation (<=2 weeks of radiotherapy) for non-CNS disease
7.Received a live or live-attenuated vaccine within 30 days before the first dose of study intervention. Administration of killed vaccines is allowed
8.Currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks before the first dose of study intervention
9.Diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior the first dose of study medication
10.Known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 3 years
11.Known active CNS metastases and/or carcinomatous meningitis. Participants with previously treated brain metastases may participate provided they are radiologically stable, (ie, without evidence of progression) for at least 4 weeks as confirmed by repeat imaging performed during study screening, are clinically stable and have not required steroid treatment for at least 14 days before the first dose of study intervention
12.Severe hypersensitivity (Grade >=3) to any study intervention and/or any of its excipients
13.Active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (ie, with use of disease modifying agents, corticosteroids, or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment and is allowed
14.History of (noninfectious) pneumonitis/interstitial lung disease that required steroids or has current pneumonitis/interstitial lung disease
15.Active infection requiring systemic therapy
16.History of HIV infection. HIV testing is not required unless mandated by local health authority
17.History of Hepatitis B (defined as HBsAg reactive) or known active Hepatitis C virus (defined as detectable HCV RNA [qualitative]) infection
18.History or current evidence of any condition, therapy, laboratory abnormality, or other circumstance that might confound the results of the study or interfere with the participant's enrollment for the full duration of the study, such that it is not in the best interest of the participant, in the opinion of the treating investigator
19.Known psychiatric or substance abuse disorder that would interfere with the participant’s ability to cooperate with the requirements of the study
20.History of allogenic tissue/solid organ transplant
For remaining criteria refer to protocol |
1. Invasione diretta negli organi adiacenti, come l'aorta o la trachea (malattia T4b)
2. Perdita di peso manifesta > 10% in circa 2 mesi prima della prima dose della terapia dello studio
3. Ascite o versamento pleurico clinicamente evidente mediante esame obiettivo
4. Precedente terapia con:
• TKI anti-VEGF (incluso lenvatinib) o mAb anti-VEGF
• Qualsiasi agente diretto verso un altro recettore stimolante o co-inibitorio delle cellule T (es. CTLA-4, OX-40, CD137)
• Un agente mirato a ILT4 o HLA-G
5. Precedente terapia antitumorale sistemica comprendente agenti sperimentali nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione
6. In caso di precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento dello studio, il soggetto deve essersi ripreso da tutte le tossicità correlate alle radiazioni e non ha richiesto corticosteroidi. È consentito un washout di 1 settimana per la radioterapia palliativa (<=2 settimane di radioterapia) per la malattia non a livello del SNC
7. Somministrazione di un vaccino vivo o vivo attenuato nei 30 giorni precedenti la prima dose del trattamento dello studio. È consentita la somministrazione di vaccini inattivati
8. Partecipazione in corso o precedente a uno studio con un agente sperimentale o utilizzo di un dispositivo sperimentale nelle 4 settimane precedenti la prima dose del trattamento dello studio
9. Diagnosi di immunodeficienza o trattamento con terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone o equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti la prima dose del farmaco dello studio
10. Altro tumore maligno accertato che sta progredendo o che ha portato alla necessità di un trattamento attivo negli ultimi 3 anni
11. Metastasi attive note nel SNC e/o meningite carcinomatosa. I/Le partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili (cioè, senza evidenza di progressione) per almeno 4 settimane con conferma mediante imaging ripetuto eseguito durante lo screening dello studio, sono clinicamente stabili e non richiedono trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio
12. Ipersensibilità grave (Grado >=3) a tutti i trattamenti dello studio e/o a uno qualsiasi degli eccipienti
13. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ovvero con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad esempio, tiroxina, insulina o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita
14. Anamnesi di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o presenta polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso
15. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica
16. Anamnesi di infezione da HIV. Non è necessario alcun test per l'HIV, a meno che non sia reso obbligatorio dall'autorità sanitaria locale
17. Anamnesi di infezione da epatite B (definita come HBsAg reattiva) o anamnesi nota di virus attivo dell'epatite C (definita come HCV RNA [qualitativa] rilevabile)
18. Anamnesi o evidenza di qualsiasi condizione, terapia, valori di laboratorio anormali o altre circostanze che potrebbero contraddire i risultati dello studio o interferire con l'arruolamento del/della partecipante per l'intera durata dello studio, così che prendere parte allo studio non è nel migliore interesse del/della partecipante, secondo il parere dello sperimentatore curante
19. Disturbo psichiatrico conclamato o da abuso di sostanze noto che interferirebbe con la capacità del/della partecipante di cooperare con i requisiti dello studio
20. Anamnesi di un trapianto allogenico di tessuto/organo solido
Per i restanti criteri far riferimento al protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Number of participants experiencing dose-limiting toxicities (DLTs) During Safety Lead-in Phase
2. Number of Participants Who experienced an Adverse Event (AE) During Safety Lead-in Phase
3. Number of Participants Who Discontinue Study Treatment Due to an AE During Safety Lead-in Phase
4. Objective Response (OR)
|
1. Numero di partecipanti che hanno sperimentato la Tossicità dose-limitante (DLT) durante la fase lead-in di sicurezza
2. Numero di partecipanti che hanno sperimentato un evento avverso (AE) durante la fase lead-in di sicurezza
3. Numero di partecipanti che hanno interrotto i trattamenti dello studio a causa di eventi avversi durante la fase lead-in di sicurezza
4. Risposta obiettiva (OR) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to ~ 3 weeks
2. Up to ~ 3 weeks
3. Up to ~ 3 weeks
4. Up to ~ 212 weeks
|
1. Fino a circa 3 settimane
2. Fino a circa 3 settimane
3. Fino a circa 3 settimane
4. Fino a circa 212 settimane |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Progression-Free Survival (PFS)
2. Duration of Response (DOR)
3. Overall Survival (OS)
4. Number of Participants Experiencing at Least One Adverse Event (AE) During the Efficacy Phase
5. Number of Participants Who Discontinue Study Treatment Due to An AE During the Efficacy Phase |
1. Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
2. Durata della risposta (DOR)
3. Sopravvivenza globale (OS)
4. Numero di partecipanti che hanno subito almeno un evento avverso (AE) durante la fase di efficacia
5. Numero di partecipanti che interrompono il trattamento in studio a causa di un evento avverso durante la fase di efficacia |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to ~ 212 weeks
2. Up to ~ 212 weeks
3. Up to ~ 212 weeks
4. Up to ~ 212 weeks
5. Up to ~ 140 weeks
|
1. Fino a circa 212 settimane
2. Fino a circa 212 settimane
3. Fino a circa 212 settimane
4. Fino a circa 212 settimane
5. Fino a circa 140 settimane |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| First administration of the investigational agents combination in the specified population |
| Prima somministrazione della combinazione di agenti sperimentali nella popolazione specificata |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Studio con disegno a ombrello, disegno adattativo |
| umbrella platform, adaptive design |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| China |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Singapore |
| Taiwan |
| Thailand |
| Italy |
| Turkey |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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