| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| First-line treatment of advanced High Grade Serous Ovarian Cancer |
| Tratamiento de primera línea del Carcinoma seroso de ovario de alto grado avanzado |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| High Grade Serous Ovarian Cancer |
| Carcinoma seroso de ovario de alto grado |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10033128 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| 1. Among patients with detectable ctDNA at baseline, to evaluate whether the reduction from baseline in circulating tumor DNA at Cycle 3 (ΔctDNA) is larger in participants receiving MK-4830 + pembrolizumab in combination with standard of care (SOC) chemotherapy than in those receiving pembrolizumab + SOC. |
| 1.En las pacientes con ADNtc detectable en el momento basal, determinar si la reducción del ADN tumoral circulante (ΔADNtc) entre el momento basal y el ciclo 3 es mayor en las participantes que reciban MK-4830 + pembrolizumab en combinación con quimioterapia de referencia que en las que reciban pembrolizumab + quimioterapia de referencia. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Among patients with detectable ctDNA at baseline, to evaluate the association between neoadjuvant ΔctDNA at Cycle 3 from baseline and surgical outcomes
2. To estimate the difference in pCR and CRS following neoadjuvant treatment between arms
3. To evaluate the safety and tolerability of MK-4830 administered with pembrolizumab and chemotherapy |
1. En las pacientes con ADNtc detectable en el momento basal, evaluar la asociación entre la ΔADNtc entre el momento basal y el ciclo 3 con el tratamiento neoadyuvante y los resultados quirúrgicos.
2.Calcular la diferencia entre los grupos en cuanto a RCap y puntuación CRS después del tratamiento neoadyuvante.
3.Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de MK-4830 administrado con pembrolizumab y quimioterapia. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Has histologically-confirmed FIGO Stage III or Stage IV HGSOC, primary peritoneal cancer, or fallopian tube cancer
2. Is a candidate for carboplatin and paclitaxel chemotherapy, to be administered in the neoadjuvant and adjuvant setting
3. Is a candidate for interval debulking surgery
4. Has either a CA-125 (kilounits/L):CEA (ng/mL) ratio ≥25 or, if the CA-125:CEA ratio is <25, then a workup should be negative for the presence of a non-OC tumor (eg, breast or GI cancers including CRC)
5. Is able to provide archival tissue or newly obtained core, incisional, or excisional biopsy of a tumor lesion
6. Is female and at least 18 years of age on the day of providing documented informed consent
7. Has an ECOG PS of 0 or 1, as assessed within 7 days prior to the first dose of study intervention on Day 1 of Cycle 1
8. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
• Is not a WOCBP
OR
• Is a WOCBP and:
- Uses a contraceptive method that is highly effective, with low user dependency, or be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle, during the intervention period and for at least the time needed to eliminate each study intervention after the last dose of study intervention and agrees not to donate eggs to others or freeze/store for her own use for the purpose of reproduction during this period. The length of time required to continue contraception for each study intervention is as follows:
◦ MK-4830: 180 days
◦ Pembrolizumab: 120 days
◦ Chemotherapy: 180 days
◦ Avastin (or biosimilar if administered): 120 days
The investigator should evaluate the potential for contraceptive method failure in relationship to the first dose of study intervention. Contraceptive use by women should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies. If the contraception requirements in the local label for any of the study interventions is more stringent than the requirements above, the local label requirements are to be followed
- Has a negative highly sensitive pregnancy test within either 24 hours (urine) or 72 hours (serum) before the first dose of study intervention. If a urine test cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test is required. In such cases, the participant must be excluded from participation if the serum pregnancy result is positive
- Has had her medical history, menstrual history, and recent sexual activity reviewed by the investigator to decrease the risk for inclusion of a woman with an early undetected pregnancy
9.The participant (or legally acceptable representative) has provided documented informed consent for the study. The participant may also provide consent for FBR. However, the participant may participate in the study without participating in FBR
10. Has an adequate organ function; all screening laboratory tests should be performed within 7 days prior to the first dose of study intervention on Day 1 of Cycle 1 |
1. Presencia de un CSOAG, cáncer peritoneal primario o cáncer de trompas de Falopio en estadio III o IV de la FIGO confirmado histológicamente.
2. La posible participante es candidata a recibir quimioterapia con carboplatino y paclitaxel, que se administrarán en el contexto adyuvante y neoadyuvante.
3. La posible participante es candidata a la cirugía citorreductora de intervalo.
4. Cociente CA-125 (kilounidades/l):CEA (ng/ml) ≥25 o, si el cociente CA-125:CEA es <25, la evaluación diagnóstica debe ser negativa en cuanto a la presencia de un tumor distinto del CO (por ejemplo, cánceres de mama o digestivos, incluido un CCR).
5. Capacidad de proporcionar tejido de archivo o una biopsia reciente, con aguja gruesa o por incisión o escisión, de una lesión tumoral.
6. La posible participante es una mujer mayor de 18 años el día que otorga su consentimiento informado documentado.
7. Estado funcional del ECOG de 0 o 1, evaluado en los 7 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio el día 1 del ciclo 1.
8. Podrán participar mujeres que no estén embarazadas ni en período de lactancia y que cumplan al menos una de las condiciones siguientes:
• No es una mujer en edad fértil.
O
•Es una mujer en edad fértil y:
- Utiliza un método anticonceptivo muy eficaz, con baja dependencia de la usuaria, o practica la abstinencia de relaciones heterosexuales como modo de vida preferido y habitual, durante el período de intervención y durante, como mínimo, el tiempo necesario para eliminar cada intervención del estudio después de recibir la última dosis de la misma y se compromete a no donar óvulos a otras personas ni congelarlos o conservarlos para su propio uso con fines de reproducción durante este período. El tiempo que tendrá que mantenerse la anticoncepción con cada intervención del estudio es el siguiente:
◦ MK-4830: 180 días.
◦ Pembrolizumab: 120 días.
◦ Quimioterapia: 180 días
◦ Avastin (o biosimilar, si se administra): 120 días
El investigador deberá evaluar la posibilidad de fracaso del método anticonceptivo en relación con la primera dosis de la intervención del estudio. El uso de anticonceptivos por las mujeres deberá cumplir la normativa local sobre métodos anticonceptivos para participantes en estudios clínicos. Si los requisitos de anticoncepción de la ficha técnica local de cualquiera de las intervenciones del estudio son más estrictos que los requisitos anteriores, deberán seguirse los requisitos de la ficha técnica local.
- Resultado negativo en una prueba de embarazo de alta sensibilidad realizada en las 24 horas (orina) o 72 horas (suero) previas a la primera dosis de la intervención del estudio. Cuando no pueda confirmarse que el resultado de una prueba en orina es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero. En tales casos, la posible participante será excluida si el resultado de la prueba de embarazo en suero es positivo.
- El investigador ha revisado los antecedentes médicos, los antecedentes menstruales y la actividad sexual reciente para reducir el riesgo de incluir a una mujer con un embarazo de poco tiempo no detectado.
9. La participante (o su representante legal) ha otorgado su consentimiento informado documentado para el estudio. La participante también podrá otorgar su consentimiento para investigaciones biomédicas futuras. No obstante, podrá participar en el estudio principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras.
10. Presencia de una función orgánica adecuada; todas las determinaciones analíticas de selección deberán realizarse en los siete días previos a la primera dosis de la intervención del estudio el día 1 del ciclo 1. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has a non-HGSOC histology
2. Has a history of (noninfectious) pneumonitis/interstitial lung disease that required steroids or has current pneumonitis/interstitial lung disease
3 .Has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 3 years
4. Has received prior treatment for any stage of OC, including radiation or systemic anticancer therapy (eg, chemotherapy, hormonal therapy, immunotherapy, investigational therapy)
5. Is a participant for whom intraperitoneal chemotherapy is planned or has been administered as first-line therapy
6. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-ILT4, or anti-HLA-G agent or with an agent directed to another stimulatory or coinhibitory T-cell receptor (eg, CTLA-4, OX-40, CD137) or MDSC-directed therapy
7. Has received a live or live-attenuated vaccine within 30 days before the first dose of study intervention. Administration of killed vaccines is allowed
8. Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks before the first dose of study intervention
9. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (indosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior the first dose of study medication
10. Has known active CNS metastases and/or carcinomatous meningitis. Participants with previously treated brain metastases may participate provided they are radiologically stable, (ie, without evidence of progression) for at least 4 weeks by repeat imaging , clinically stable, and without requirement of steroid treatment for at least 14 days before the first dose of study intervention
11. Has resting ECG indicating uncontrolled, potentially reversible cardiac conditions, as judged by the investigator (eg, unstable ischemia, uncontrolled symptomatic arrhythmia, congestive heart failure, QTcF prolongation >500 msec, electrolyte disturbances, etc.), or participant has congenital long QT syndrome
12. Has severe hypersensitivity (≥Grade 3) to pembrolizumab, carboplatin, paclitaxel (or docetaxel, if applicable), Avastin or biosimilar (if using) and/or any of their excipients
13. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (ie, with use of disease-modifying agents, corticosteroids, or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment and is allowed
14. Has an active infection, requiring systemic therapy
15. Has a known history of HIV infection
16. Has a known history of hepatitis B (defined as HBsAg reactive) or known active hepatitis C virus (defined as HCV RNA [qualitative] is detected) infection
17. Has received colony-stimulating factors (eg, G-CSF, GM-CSF, or recombinant erythropoietin) within 4 weeks (28 days) prior to receiving study intervention on Day 1 of Cycle 1
18. Has had surgery <6 months prior to Screening to treat borderline ovarian tumors, early-stage OC, or early-stage fallopian tube cancer
19. Has a history or current evidence of any condition, therapy, laboratory abnormality, or other circumstance that might confound the results of the study or interfere with the participant's participation for the full duration of the study, such that it is not in the best interest of the participant to participate, in the opinion of the treating investigator
20. Has a known psychiatric or substance abuse disorder that would interfere with the participant's ability to cooperate with the requirements of the study
21. Has current, clinically relevant bowel obstruction (including subocclusive disease), abdominal fistula, or Gl perforation, related to underlying epithelial OC
22. Has a history of hemorrhage, hemoptysis, or active GI bleeding within 6 months prior to randomization
23. Has uncontrolled hypertension
24. Has had an allogenic tissue/solid organ transplant
25. Has either had major surgery within 3 weeks of randomization or has not recovered from any effects of any major surgery
26. In the judgment of the investigator, is unlikely to comply with the study procedures, restrictions, and requirements of the study |
1. Histología distinta de CSOAG.
2. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) /neumopatía intersticial con necesidad de corticoides o presencia de neumonitis/neumopatía intersticial.
3. Presencia de otra neoplasia maligna conocida que esté en progresión o que haya precisado tto. activo en los últimos 3 años.
4. Recepción de tto. previo contra cualquier estadio del CO, incluida radioterapia o tto. antineoplásico sistémico (Ej: quimioterapia, hormonoterapia, inmunoterapia o tto. experimental).
5. Previsión de uso o administración previa de quimioterapia intraperitoneal como tto. de 1ª línea.
6. Recepción de tto. previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-ILT4 o anti-HLA-G o con un fármaco dirigido contra otro receptor de los linfocitos T estimulador o coinhibidor (como CTLA-4, OX-40 o CD137) o dirigido contra las CSOM.
7. Recepción de 1 vacuna de microorganismos vivos o atenuados en los 30 días previos a la 1ª dosis de la intervención del estudio. Se permite la administración de vacunas inactivadas.
8. Participación o pasada en un estudio de un fármaco en investigación o uso de un dispositivo en investigación en las 4 semanas previas a la administración de la 1ª dosis de la intervención del estudio.
9. Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de tto. sistémico crónico con corticoides (en dosis superiores a 10 mg diarios de prednisona o equivalente) o cualquier otra forma de tto. inmunodepresor en los 7 días previos a la 1ª dosis de la intervención del estudio.
10. Presencia de metástasis activas en el SNC y/o meningitis carcinomatosa conocidas. Podrán participar pacientes con metástasis cerebrales tratadas previamente, siempre que se encuentren radiológicamente estables (es decir, sin signos de progresión) durante al menos 4 semanas según estudios de imagen repetidos, se encuentren clínicamente estables y no necesiten tto. con corticoides durante al menos 14 días antes de la 1ª dosis de la intervención del estudio.
11. Electrocardiograma (ECG) en reposo que indica la existencia de cardiopatías no controladas y potencialmente reversibles, según el criterio del IP. (Ej: isquemia inestable, arritmia sintomática no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, prolongación del QTcF >500 ms, trastornos electrolíticos, etc.), o existencia de un síndrome de QT largo congénito.
12. Presencia de hipersensibilidad grave (grado ≥3) a pembrolizumab, carboplatino, paclitaxel (o docetaxel, si procede), Avastin o biosimilar (si se utiliza) y/o a cualquiera de sus excipientes.
13. Presencia de una enfermedad autoinmunitaria activa que haya precisado tto. sistémico (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticoides o inmunodepresores) en los 2 últimos años. El tto. de reposición (Ej: tiroxina, insulina o corticoides en dosis fisiológicas por insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se considera una forma de tto. sistémico y se permite su uso.
14. Presencia de una infección activa con necesidad de tto. sistémico.
15. Antecedentes conocidos de infección por el VIH.
16. Antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B (reactividad del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg]) o de infección activa por el virus de la hepatitis C (definida como detección de ARN del virus de la hepatitis C [VHC] [cualitativo]).
17. Recepción de factores estimuladores de colonias (Ej: G-CSF, GM-CSF o eritropoyetina recombinante) en las 4 semanas (28 días) previas a la administración de la intervención del estudio el día 1 del ciclo 1.
18. Intervención quirúrgica en los 6 meses previos a la selección para tratar tumores ováricos limítrofes, CO en estadio inicial o cáncer de trompas de Falopio en estadio inicial.
19. Antecedentes o datos presentes de cualquier proceso, tto., anomalía analítica u otra circunstancia que, en opinión del investigador responsable del tto., pueda confundir los resultados del estudio o dificultar la participación durante la totalidad del estudio, haciendo que la participación no sea lo más conveniente para la posible participante.
20. Presencia de un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que podría dificultar la capacidad de la participante para colaborar en el cumplimiento de los requisitos del estudio.
21. Presencia de una obstrucción intestinal (incluida enfermedad suboclusiva), fístula abdominal o perforación digestiva clínicamente importante relacionada con el CO epitelial subyacente.
22. Antecedentes de hemorragia, hemoptisis o hemorragia digestiva activa en los seis meses previos a la aleatorización.
23. Presencia de hipertensión no controlada.
24. Recepción de un alotrasplante de órgano sólido o tejidos.
25. Intervención de cirugía mayor en las 3 semanas previas a la aleatorización o ausencia de recuperación de los efectos de una intervención de cirugía mayor.
26.En opinión del investigador, es improbable que la participante cumpla los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1. Change from Baseline in Circulating Tumor Deoxyribonucleic Acid (ctDNA) |
| 1.Cambio desde el momento basal en el ácido desoxirribonucleico tumoral circulante (ctDNA) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1. Baseline and Week 7 |
| 1.Momento basal y semana 7 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Change from Baseline in Neoadjuvant ctDNA
2. Pathological Complete Response (pCR) Rate
3. Chemotherapy Response Score (CRS)
4. Number of Participants Who Experienced an Adverse Event (AE)
5. Number of Participants Who Discontinued Study Treatment Due to an AE |
1. Cambio desde el momento basal en ctDNA neoadyuvante
2. Índice de respuesta patológica completa (RPC)
3. Puntaje de respuesta a la quimioterapia (PRQ)
4. Número de participantes que experimentaron un evento adverso (EA)
5. Número de Participantes que interrumpieron el tratamiento del estudio debido a un EA |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Baseline and Week 7
2. Up to approximately 12 Weeks
3. Up to approximately 12 Weeks
4. Up to approximately 40 Weeks
5. Up to approximately 28 Weeks |
1. Momento basal y semana 7
2. Hasta aproximadamente 12 Semanas
3. Hasta aproximadamente 12 Semanas
4. Hasta aproximadamente 40 Semanas
5. Hasta aproximadamente 28 Semanas |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 28 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| Chile |
| France |
| Israel |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Poland |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 15 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 29 |
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