| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| First-line treatment of advanced High Grade Serous Ovarian Cancer |
| Trattamento di prima linea del carcinoma ovarico sieroso avanzato di grado alto |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| High Grade Serous Ovarian Cancer |
| carcinoma ovarico sieroso avanzato di grado alto |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10033128 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| 1. Among patients with detectable ctDNA at baseline, to evaluate whether the reduction from baseline in circulating tumor DNA at Cycle 3 (ΔctDNA) is larger in participants receiving MK-4830 + pembrolizumab in combination with standard of care (SOC) chemotherapy than in those receiving pembrolizumab + SOC |
| 1. Tra le pazienti con ctDNA rilevabile al basale, valutare se la riduzione dal basale nel DNA tumorale circolante al Ciclo 3 (ΔctDNA) sia maggiore nelle partecipanti che ricevono MK-4830 + pembrolizumab in combinazione con chemioterapia standard di cura (SOC) rispetto a quelle che ricevono pembrolizumab + SOC. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Among patients with detectable ctDNA at baseline, to evaluate the association between neoadjuvant ΔctDNA at Cycle 3 from baseline and surgical outcomes
2. To estimate the difference in pCR and CRS following neoadjuvant treatment between arms
3. To evaluate the safety and tolerability of MK-4830 administered with pembrolizumab and chemotherapy
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1. Tra le pazienti con ctDNA rilevabile al basale, valutare l'associazione tra ΔctDNA neoadiuvante al Ciclo 3 dal basale e gli esiti chirurgici
2. Stimare la differenza di pCR e CRS dopo il trattamento neoadiuvante tra i bracci
3. Valutare la sicurezza e la tollerabilità di MK-4830 somministrato con pembrolizumab e chemioterapia
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Has histologically-confirmed FIGO Stage III or Stage IV HGSOC, primary peritoneal cancer, or fallopian tube cancer
2. Is a candidate for carboplatin and paclitaxel chemotherapy, to be administered in the neoadjuvant and adjuvant setting
3. Is a candidate for interval debulking surgery
4. Has either a CA-125 (kilounits/L):CEA (ng/mL) ratio ≥25 or, if the CA-125:CEA ratio is <25, then a workup should be negative for the presence of a non-OC tumor (eg, breast or GI cancers including CRC)
5. Is able to provide archival tissue or newly obtained core, incisional, or excisional biopsy of a tumor lesion
6. Is female and at least 18 years of age on the day of providing documented informed consent
7. Has an ECOG PS of 0 or 1, as assessed within 7 days prior to the first dose of study intervention on Day 1 of Cycle 1
8. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
• Is not a WOCBP
OR
• Is a WOCBP and:
- Uses a contraceptive method that is highly effective, with low user dependency, or be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle, during the intervention period and for at least the time needed to eliminate each study intervention after the last dose of study intervention and agrees not to donate eggs to others or freeze/store for her own use for the purpose of reproduction during this period. The length of time required to continue contraception for each study intervention is as follows:
◦ MK-4830: 180 days
◦ Pembrolizumab: 120 days
◦ Chemotherapy: 180 days
◦ Avastin (or biosimilar if administered): 120 days
The investigator should evaluate the potential for contraceptive method failure in relationship to the first dose of study intervention. Contraceptive use by women should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies. If the contraception requirements in the local label for any of the study interventions is more stringent than the requirements above, the local label requirements are to be followed
- Has a negative highly sensitive pregnancy test within either 24 hours (urine) or 72 hours (serum) before the first dose of study intervention. If a urine test cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test is required. In such cases, the participant must be excluded from participation if the serum pregnancy result is positive
- Has had her medical history, menstrual history, and recent sexual activity reviewed by the investigator to decrease the risk for inclusion of a woman with an early undetected pregnancy
9.The participant (or legally acceptable representative) has provided documented informed consent for the study. The participant may also provide consent for FBR. However, the participant may participate in the study without participating in FBR
10. Has an adequate organ function; all screening laboratory tests should be performed within 7 days prior to the first dose of study intervention on Day 1 of Cycle 1 |
1. Presenta una diagnosi istologicamente confermata di HGSOC allo stadio FIGO III o IV, di carcinoma peritoneale primario o di carcinoma delle tube di Falloppio
2. È una candidata per la chemioterapia con carboplatino e paclitaxel, da somministrare E.3 Criteri di inclusione principali(elencare i più importanti):
1. Presenta una diagnosi istologicamente confermata di HGSOC allo stadio FIGO III o IV, di carcinoma peritoneale primario o di carcinoma delle tube di Falloppio
2. È una candidata per la chemioterapia con carboplatino e paclitaxel, da somministrare in ambito neoadiuvante e adiuvante
3. È una candidata per la chirurgia di citoriduzione a intervalli
4. Presenta un rapporto CA-125 (chilounità/l) : CEA (ng/ml) ≥25 o, se il rapporto CA-125:CEA è <25, presenta un iter diagnostico negativo per la presenza di un tumore non-OC (ad es., carcinomi mammari o GI, incluso CRC)
5. È in grado di fornire tessuto di archivio o fresco ottenuto tramite biopsia core, incisionale o escissionale di una lesione tumorale
6. La partecipante deve avere almeno 18 anni il giorno in cui fornisce il consenso informato documentato
7. Presenta un PS ECOG pari a 0 o 1, come valutato nei 7 giorni precedenti la prima dose del trattamento dello studio il Giorno 1
del Ciclo 1
8. Una partecipante è ritenuta idonea alla partecipazione se non è in gravidanza o in allattamento e soddisfa almeno una delle seguenti condizioni:
• Non è una donna in età fertile
OPPURE
• È una donna in età fertile e:
- Utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace con una bassa dipendenza dell'utilizzatore o si astiene da rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale durante il periodo di trattamento e per almeno il periodo di tempo necessario a eliminare ciascun trattamento dello studio dopo l'ultima dose di trattamento dello studio e accetta di non donare ovuli ad altri o di congelarli/conservarli per uso personale a scopo di riproduzione durante questo periodo. Il periodo di tempo necessario per continuare la contraccezione per ciascun trattamento dello studio è il seguente:
◦ MK-4830: 180 giorni
◦ Pembrolizumab: 120 giorni
◦ Chemoterapia: 180 giorni
◦ Avastin (o biosimilare se somministrato): 120 giorni
Lo sperimentatore deve valutare il potenziale insuccesso del metodo contraccettivo rispetto alla prima dose dell'intervento dello studio.
L'uso del contraccettivo da parte delle donne deve essere coerente con le normative locali relative ai metodi di contraccezione per coloro che partecipano agli studi clinici. Se i requisiti di contraccezione riportati nell'etichetta locale per uno qualsiasi degli interventi dello studio sono più rigorosi dei requisiti di cui sopra, devono essere seguiti i requisiti riportati nell'etichetta locale
- Ha un test di gravidanza negativo altamente sensibile entro
24 ore (per le urine) o 72 ore (per il siero) prima della prima dose del trattamento dello studio. Se non è possibile confermare un risultato negativo con l'analisi delle urine, è necessario eseguire un test di gravidanza sierico. In questi casi, la partecipante deve essere esclusa dallo studio se il risultato del test di gravidanza sul siero è positivo
- Lo sperimentatore deve avere valutato l'anamnesi medica, l'anamnesi mestruale e la recente attività sessuale della partecipante per ridurre il rischio di includere nello studio
una donna con una gravidanza allo stato iniziale non rilevata
9. La partecipante (o un rappresentante legalmente accettabile) ha fornito
il consenso informato documentato per lo studio. La partecipante può anche
fornire il proprio consenso per la FBR. Tuttavia, la partecipante può partecipare allo
studio anche senza partecipare alla FBR
10. Ha una funzione d'organo adeguata; tutti gli esami di laboratorio di screening
devono essere eseguiti nei 7 giorni precedenti la prima dose del trattamento dello studio nel Giorno 1 del Ciclo 1
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has a non-HGSOC histology
2. Has a history of (noninfectious) pneumonitis/interstitial lung disease that required steroids or has current pneumonitis/interstitial lung disease
3 .Has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 3 years
4. Has received prior treatment for any stage of OC, including radiation or systemic anticancer therapy (eg, chemotherapy, hormonal therapy, immunotherapy, investigational therapy)
5. Is a participant for whom intraperitoneal chemotherapy is planned or has been administered as first-line therapy
6. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-ILT4, or anti-HLA-G agent or with an agent directed to another stimulatory or coinhibitory T-cell receptor (eg, CTLA-4, OX-40, CD137) or MDSC-directed therapy
7. Has received a live or live-attenuated vaccine within 30 days before the first dose of study intervention. Administration of killed vaccines is allowed
8. Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks before the first dose of study intervention
9. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (indosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior the first dose of study medication
10. Has known active CNS metastases and/or carcinomatous meningitis. Participants with previously treated brain metastases may participate provided they are radiologically stable, (ie, without evidence of progression) for at least 4 weeks by repeat imaging , clinically stable, and without requirement of steroid treatment for at least 14 days before the first dose of study intervention
11. Has resting ECG indicating uncontrolled, potentially reversible cardiac conditions, as judged by the investigator (eg, unstable ischemia, uncontrolled symptomatic arrhythmia, congestive heart failure, QTcF prolongation >500 msec, electrolyte disturbances, etc.), or participant has congenital long QT syndrome
12. Has severe hypersensitivity (≥Grade 3) to pembrolizumab, carboplatin, paclitaxel (or docetaxel, if applicable), Avastin or biosimilar (if using) and/or any of their excipients
13. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (ie, with use of disease-modifying agents, corticosteroids, or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment and is allowed
14. Has an active infection, requiring systemic therapy
15. Has a known history of HIV infection
16. Has a known history of hepatitis B (defined as HBsAg reactive) or known active hepatitis C virus (defined as HCV RNA [qualitative] is detected) infection
17. Has received colony-stimulating factors (eg, G-CSF, GM-CSF, or recombinant erythropoietin) within 4 weeks (28 days) prior to receiving study intervention on Day 1 of Cycle 1
18. Has had surgery <6 months prior to Screening to treat borderline ovarian tumors, early-stage OC, or early-stage fallopian tube cancer
19. Has a history or current evidence of any condition, therapy, laboratory abnormality, or other circumstance that might confound the results of the study or interfere with the participant's participation for the full duration of the study, such that it is not in the best interest of the participant to participate, in the opinion of the treating investigator
20. Has a known psychiatric or substance abuse disorder that would interfere with the participant's ability to cooperate with the requirements of the study
21. Has current, clinically relevant bowel obstruction (including subocclusive disease), abdominal fistula, or Gl perforation, related to underlying epithelial OC
22. Has a history of hemorrhage, hemoptysis, or active GI bleeding within 6 months prior to randomization
23. Has uncontrolled hypertension
24. Has had an allogenic tissue/solid organ transplant
25. Has either had major surgery within 3 weeks of randomization or has not recovered from any effects of any major surgery
26. In the judgment of the investigator, is unlikely to comply with the study procedures, restrictions, and requirements of the study |
1. Presenta un'istologia non HGSOC
2. Presenta un'anamnesi di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o presenta polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso.
3. Presenta un ulteriore tumore maligno accertato che sta progredendo o che ha portato alla necessità di un trattam attivo negli ultimi 3 anni.
4. Ha ricevuto un prec trattam per il tumore dell'ovaio di qualsiasi stadio, incluse radioterapia o terapia antitumorale sistemica (ad es., chemio, terapia ormonale, immunoterapia, terapia sperimentale).
5. È una partecipante per la quale è prevista, o a cui è stata somministrato, la chemioterapia intraperitoneale come terapia
di prima linea.
6. Ha ricevuto una terapia precedente con un agente anti PD-1, anti PD-L1, anti-PD-L2, anti-ILT4 o anti-HLA-G o con un agente diretto contro un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T (ad es. CTLA-4, OX-40, CD137) o una terapia mirata a MDSC.
7. Ha ricevuto un vaccino vivo o vivo attenuato nei 30 giorni precedenti la prima dose del trattamento dello studio. È consentita la somministrazione di vaccini inattivati.
8. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio con un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale nelle 4 settimane precedenti la prima dose del trattamento dello studio.
9. Presenta una diagnosi di immunodef o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al
giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosop nei 7 gg prima della prima dose del farmaco dello studio.
10. Presenta metastasi attive note nel SNC e/o meningite carcinomatosa. Le partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili (ovvero senza evidenza di progressione) per almeno 4 settimane, con conferma mediante imaging ripetuto, clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio.
11. Presenta un EGC a riposo che indica condizioni cardiache incontrollate, potenzialmente reversibili, come giudicato dallo sperimentatore (ad es. ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, prolungamento del QTcF >500 msec, alterazione elettrolitica, ecc.) o partecipanti con sindrome del QT lungo congenita.
12. Presenta grave ipersensibilità (grado ≥3) a pembro, carboplatino, paclitaxel (o docetaxel, se applicabile), Avastin o biosimilare (se utilizzato) e/o a uno qualsiasi dei loro eccipienti.
13. Presenta una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ovvero con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosop). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita
14. Presenta un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
15. Il sogg presenta un'anamnesi nota di infezione da HIV
16. Presenta un'anamnesi nota di infezione da epatite B (definita come HBsAg reattiva) o un'anamnesi nota di virus dell'epatite C (definita come HCV RNA [qualitativa] individuata)
17. Ha ricevuto fattori stimolanti le colonie (ad es., G-CSF, GM-CSF o eritropoietina ricombinante) nelle 4 sett (28 gg) precedenti la prima somministrazione del trattamento dello studio il Giorno 1 del Ciclo 1
18. Ha subito un intervento chirurgico <6 mesi prima dello screening per trattare tumori dell'ovaio borderline, OC allo stadio iniziale o tumore delle tube di Falloppio allo stadio iniziale
19. Presenta un'anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia, valori di laboratorio anormali o altre circostanze che potrebbero contraddire i risultati dello studio o interferire con la presenza della partecipante per l'intera durata dello studio, a un punto tale che la partecipazione allo studio non è nel migliore interesse della partecipante, secondo il parere del PI
20. Presenta un disturbo psichiatrico o di abuso di sostanze noto che interferirebbe con la capacità della partecipante di cooperare con i requisiti dello studio
21. Presenta attuale ostruzione intestinale clinicamente rilevante (inclusa la malattia subocclusiva), fistola addominale o perforazione gastrointestinale, correlata a OC epiteliale sottostante
22. Presenta un'anamnesi di emorragia, emottisi o sanguinamento gastrointestinale nei 6 mesi precedenti la rando
23. Presenta ipertensione non controllata
24. Presenta un trapianto allogenico di tessuto/organo solido
25. Ha subito un intervento chirurgico importante nelle 3 sett prec la rando o non si è ripresa da eventuali effetti di un intervento chirurgico importante
26. È improbabile che la partecipante, a giudizio del PI, rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1. Change from Baseline in Circulating Tumor Deoxyribonucleic Acid (ctDNA) |
| Variazione rispetto al basale dell'acido desossiribonucleico tumorale circolante (ctDNA) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1. Baseline and Week 7 |
| Basale e Settimana 7 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Change from Baseline in Neoadjuvant ctDNA
2. Pathological Complete Response (pCR) Rate
3. Chemotherapy Response Score (CRS)
4. Number of Participants Who Experienced an Adverse Event (AE)
5. Number of Participants Who Discontinued Study Treatment Due to an AE |
1. Variazione rispetto al basale nel ctDNA neoadiuvante
2. Tasso di risposta patologica completa (pCR)
3. Punteggio di risposta alla chemioterapia (CRS)
4. Numero di partecipanti che hanno subito eventi avversi (AE)
5. Numero di partecipanti che hanno interrotto il trattamento dello studio a causa di un AE
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Baseline and Week 7
2. Up to approximately 12 Weeks
3. Up to approximately 12 Weeks
4. Up to approximately 40 Weeks
5. Up to approximately 28 Weeks |
1. Basale e Settimana 7
2. Fino a circa 12 settimane
3. Fino a circa 12 settimane
4. Fino a circa 40 settimane
5. Fino a circa 28 settimane
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 28 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Chile |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| Singapore |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 29 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 29 |
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