| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| carcinome à cellules rénales avancé ou métastatique. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| cancer du rein avancé ou métastatique |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| L’objectif principal de cette étude est d’évaluer le taux de patients en arrêt définitif du cabozantinib à 6 mois après l’initiation du traitement quelle qu’en soit la raison. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
● Activité
-- Evaluer le taux de patients en arrêt définitif du cabozantinib à 6 mois après l’initiation du traitement pour cause de toxicité.
-- Décrire les modifications de doses du cabozantinib (réduction de dose, interruption temporaire ou définitive)
-- Evaluer la durée totale de traitement par cabozantinib
-- Evaluer la survie sans progression (SSP)
-- Evaluer la survie Globale (SG)
-- Evaluer le taux de réponse objective
-- Evaluer le temps jusqu’à initiation de la 1ère et de la 2e thérapie systémique ultérieure
-- Evaluer la durée d’administration de la 1ère et de la 2e thérapie systémique ultérieure.
● Tolérance et Qualité de Vie liée à la santé
-- Evaluer le profil de tolérance global du cabozantinib
-- Evaluer l’effet du cabozantinib sur la qualité de vie relative à la santé
-- Estimer le temps jusqu’à détérioration de la qualité de vie sous cabozantinib via les questionnaires FKSI-19 et FKSI-DRS. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Diagnostic histologique confirmé de carcinome à cellules rénales avancé (qui ne se prête pas à la chirurgie curative ou à la radiothérapie) ou métastatique avec un composant majoritaire à cellules claires ou papillaire. Si la composante majoritaire est autre que les types cellules claires ou papillaires le patient n’est pas incluable.
2. Doit avoir reçu au moins une ligne de traitement systémique préalable.
3. En hémodialyse depuis plus de 3 mois sans complications majeures qui seraient à risque de perturber les résultats de l’essai, ou qui ne seraient pas dans l’intérêt du patient à participer au protocole, de l’avis de l’investigateur
4. Récupération des toxicités liées à des traitements antérieurs, à l’état initial ou de grade ≤ 1 CTCAE v.5.0, à moins que ces effets indésirables ne soient considérés comme cliniquement non significatifs par l'investigateur et / ou stables sous traitement de support.
5. Être âgé de dix-huit ans ou plus le jour du consentement.
6. Score de Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70%.
7. Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, sur la base de tous les critères de laboratoire suivants dans les 10 jours précédant la première prise de cabozantinib :
7a. Nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN) ≥ 1500 / mm3 (≥ 1,5 GI / L).
7b. Plaquettes ≥ 100 000 / mm3 (≥ 100 GI / L).
7c. Hémoglobine ≥ 9 g / dL (≥ 90 g / L).
7d. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) <3,0 × la limite supérieure de la normale.
7e. Bilirubine totale ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale. Pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert ≤ 3 mg / dL (≤ 51,3 μmol / L). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Traitement préalable par cabozantinib.
2. Cancer du rein sans composante à cellules claires ou papillaire.
2. Administration de toutes petites molécules de type inhibiteur de kinase (y compris molécule expérimentale) dans les 2 semaines précédant l'initiation du cabozantinib.
3. Administration de tout type d'anticorps monoclonaux anticancéreux dans les 2 semaines précédant la première prise de cabozantinib. Pour les anticorps monoclonaux expérimentaux, le délai est de 4 semaines.
4 Chirurgie majeure dans les 4 semaines ou radiothérapie majeure dans les 2 semaines précédant le début du cabozantinib. Une radiothérapie palliative antérieure (≤ 10 fractions) pour les lésions métastatiques est autorisée, à condition qu'elle ait été réalisée au moins 48 heures avant le début du cabozantinib.
5. Métastases cérébrales ou compression médullaire connues à moins d'être traitées par radiothérapie et / ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stables pendant au moins 6 semaines avant le début du cabozantinib.
6. Sujet présentant une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter:
6a. Troubles cardiovasculaires :
a1. Insuffisance cardiaque congestive (ICC) de classe III ou IV telle que définie par la New York Heart Association, angor instable, arythmies cardiaques graves (p. ex. flutter ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes).
a2. Hypertension non contrôlée définie comme pression artérielle > 150 mm Hg systolique, ou > 100 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal (pression artérielle doit être contrôlée à l’inclusion).
a3. L'un des événements suivants dans les 3 mois précédant l'inclusion: infarctus du myocarde, angor sévère / instable, pontage coronarien / périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique grave, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire.
a4 Embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde dans les 3 mois précédant l'inclusion (sauf si elle est stable, asymptomatique et traitée avec une héparine de bas poids moléculaire pendant au moins 10 jours avant le début du cabozantinib).
6b Infection active nécessitant un traitement systémique.
6c. Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule :
c1. Tumeurs envahissant le tractus gastro-intestinal, ulcère gastroduodénal évolutif, maladie inflammatoire de l'intestin, diverticulite, cholécystite, cholangite ou appendicite symptomatique, pancréatite aiguë ou obstruction aiguë du canal pancréatique ou biliaire, ou obstruction de la sortie gastrique.
c2. Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 3 mois précédant l'inclusion. La guérison complète d’un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première prise de cabozantinib.
6d. Hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative de > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou autre antécédent de saignement significatif (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 3 mois précédant la première prise de cabozantinib.
6e. Lésion (s) pulmonaire (s) cavitante (s) ou manifestation connue de maladie endobronchique.
6f. Lésions envahissant les principaux vaisseaux sanguins pulmonaires.
6g. Autres troubles cliniquement significatifs tels que :
g1. Infection active nécessitant un traitement systémique, infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou une maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), ou une hépatite B ou C chronique.
g2. Plaie ou ulcère grave non cicatrisés / fracture osseuse non consolidée.
g3. Syndrome de malabsorption.
g4. Hypothyroïdie non compensée / symptomatique.
g5. Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C).
g6. Antécédent de transplantation d'organes solides.
7. Intervalle QT corrigé> 480 msec dans un délai d'un mois avant la première prise de cabozantinib.
Trois ECG doivent être effectués. Si la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTc est ≤ 480 msec, le sujet remplit l'éligibilité à cet égard.
8. Femme enceinte ou allaitante.
9. Incapacité à avaler des comprimés ou des capsules.
10. Allergie ou hypersensibilité préalablement identifiée à la substance active (cabozantinib) ou à l’un des excipients.
11. Antécédents de cancer dans les 3 ans précédant l'inclusion dans l'étude (à l'exclusion des cancers localisés guéris tels que les cancers cutanés non mélanomateux, les cancers superficiels de la vessie, ou in situ pour le cancer du sein ou du col utérin, et le cancer localisé de la prostate sans rechute biochimique sur le PSA, ou autres cancers traités avec moins de 5% de probabilité de récidive d’après l’investigateur).
12. Espérance de vie prédite inférieure à 3 mois. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Le taux de patients en arrêt définitif du cabozantinib à 6 mois est défini comme le nombre de patients n’étant plus en cours de traitement 6 mois après son initiation, quelle qu’en soit la raison, divisé par le nombre total de patients considérés dans l’analyse. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
● Activité
-- Le taux de patients en arrêt définitif du cabozantinib à 6 mois pour cause de toxicité est défini comme le nombre de patients n’étant plus en cours de traitement 6 mois après son initiation pour cause de toxicité divisé par le nombre total de patients considérés dans l’analyse.
-- Fréquence absolue et relative des réductions de doses et interruption temporaire ou définitive du cabozantinib.
-- La durée globale du traitement par cabozantinib se définit comme étant le délai calculé depuis la date d’initiation du cabozantinib jusqu’à la date d’arrêt définitif quelle qu’en soit la cause. Les patients sans arrêt définitif du cabozantinib à la date des dernières nouvelles seront censurés à cette date.
-- Survie sans progression (SSP)
-- Survie Globale (SG)
-- Taux de réponse objective
Le taux de réponse objective est défini comme la proportion de patients ayant une maladie mesurable initialement qui va présenter une réponse complète ou une réponse partielle évaluée par l’investigateur local selon les critères RECIST 1.1 ; si cette réponse est confirmée par une visite ultérieure ≥ 28 jours plus tard elle sera qualifiée de réponse objective confirmée.
-- Temps jusqu’à initiation de la 1ère et de la 2e thérapie systémique ultérieure
Pour les patients recevant un traitement ultérieur, le temps jusqu’à la 1ère (resp. 2e) thérapie systémique ultérieure est défini comme l’intervalle de temps entre la date de début du cabozantinib et la date de début du 1er (resp 2e) traitement anticancéreux administré pour le cancer du rein après échec du traitement par cabozantinib.
-- Durée d’administration de la 1ère et de la 2e thérapie systémique ultérieure
● Tolérance et Qualité de vie relative à la santé
-- Le profil de tolérance global du cabozantinib est évalué par l’investigateur.
Le profil de sécurité global du cabozantinib est décrit à travers l’évaluation des toxicités selon les critères CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) version 5.0.
-- L’effet du cabozantinib sur la qualité de vie relative à la santé (QdV) est évalué par les questionnaires auto-administrés FKSI-19, FKSI-DRS et EUROQOL EQ-5D-5L (annexes 2 et 3).
La QdV sera évaluée grâce aux questionnaires FKSI-19 (19-item Functional Assessment of Cancer Therapy–Kidney Symptom) ; FKSI-DRS (9-item FKSI–Disease-Related Symptoms) et EUROQOL EQ-5D à la baseline (C1J1), au C1J15 et au J1 de chaque cycle (toutes les 4 semaines environ), à la sortie d’étude et à progression (si la date de sortie d’étude et date de progression diffèrent de plus de 4 semaines).
-- Estimer le temps jusqu’à détérioration de la qualité de vie par le questionnaire FKSI-DRS et FKSI-19.
----Le temps jusqu’à première détérioration de la qualité de vie sera défini comme l'intervalle de temps entre la date d’initiation du cabozantinib et la date de la première détérioration cliniquement significative par rapport au score de référence (= à la baseline) évaluée par les questionnaires. En l'absence de détérioration, le temps de survie sera censuré au moment du dernier questionnaire disponible. Les patients qui n'ont pas eu de première détérioration sont censurés à la date du dernier questionnaire rempli (c'est-à-dire la date de la dernière valeur non manquante).
----Le temps jusqu’à détérioration confirmée de la qualité de vie sera défini comme l'intervalle de temps entre la date d’initiation du cabozantinib et la date de la première détérioration cliniquement significative par rapport au score de référence (= à la baseline) confirmé au cours du questionnaire suivant. En l'absence de confirmation de détérioration, le temps de survie sera censuré au moment du dernier questionnaire HRQoL disponible .
Les patients avec questionnaires manquants de référence à l’initiation du cabozantinib seront censurés à cette date. Une analyse de sensibilité excluant les patients sans questionnaire à baseline sera réalisée. Les décès et les progressions ne sont pas considérés comme des évènements.
Le seuil considéré comme cliniquement significatif pour le FKSI-19 en analyse première sera calculé comme une ½ déviation standard de la référence (=baseline), une analyse de sensibilité sera réalisée avec un seuil de 5 [1,2].
Le seuil considéré comme cliniquement significatif pour le FKSI DRS en analyse première sera de 3), une analyse de sensibilité sera réalisée avec un seuil de 2. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| jusqu'à l'arrêt du traitement par cabozantinib |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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