Clinical Trials Register

Summary
EudraCT Number:	2021-005648-31
Sponsor's Protocol Code Number:	TL16102021
National Competent Authority:	Finland - Fimea
Clinical Trial Type:	EEA CTA
Trial Status:	Ongoing
Date on which this record was first entered in the EudraCT database:	2022-01-13
Trial results

Index
A. PROTOCOL INFORMATION
B. SPONSOR INFORMATION
C. APPLICANT IDENTIFICATION
D. IMP IDENTIFICATION
D.8 INFORMATION ON PLACEBO
E. GENERAL INFORMATION ON THE TRIAL
F. POPULATION OF TRIAL SUBJECTS
G. INVESTIGATOR NETWORKS TO BE INVOLVED IN THE TRIAL
N. REVIEW BY THE COMPETENT AUTHORITY OR ETHICS COMMITTEE IN THE COUNTRY CONCERNED
P. END OF TRIAL

B. Sponsor Information
B.Sponsor: 1
B.1.1	Name of Sponsor	Turun Yliopistollinen keskussairaala
B.1.3.4	Country	Finland
B.3.1 and B.3.2	Status of the sponsor	Non-Commercial
B.4 Source(s) of Monetary or Material Support for the clinical trial:
B.4.1	Name of organisation providing support	Turun yliopistollinen keskussairaala
B.4.2	Country	Finland
B.5 Contact point designated by the sponsor for further information on the trial
B.5.1	Name of organisation	Turun yliopistollinen keskussairaala
B.5.2	Functional name of contact point	Keskus
B.5.3	Address:
B.5.3.1	Street Address	Kiinamyllynkatu 4-8
B.5.3.2	Town/ city	Turku
B.5.3.3	Post code	20520
B.5.3.4	Country	Finland
B.5.4	Telephone number	+35823130000

D. IMP Identification
D.IMP: 1
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Test
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	Yes
D.2.1.1.1	Trade name	SonoVue
D.2.1.1.2	Name of the Marketing Authorisation holder	Bracco International B.V.
D.2.1.2	Country which granted the Marketing Authorisation	Finland
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.1	Product name	SonoVue
D.3.4	Pharmaceutical form	Concentrate and solvent for dispersion for injection
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	No
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Intravenous use
D.3.8 to D.3.10 IMP Identification Details (Active Substances)
D.3.8	INN - Proposed INN	SonoVue
D.3.9.1	CAS number	2551-62-4
D.3.9.3	Other descriptive name	SULFUR HEXAFLUORIDE
D.3.9.4	EV Substance Code	SUB15925MIG
D.3.10	Strength
D.3.10.1	Concentration unit	µl/ml microlitre(s)/millilitre
D.3.10.2	Concentration type	equal
D.3.10.3	Concentration number	8
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	Yes
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	No
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	No
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	No
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	No
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	No
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	No

E.1.1

Medical condition(s) being investigated

Vastasyntyneiden hypoksis-iskeeminen aivovaurio, keskosuus, vastasyntyneiden aivoinfarkti, muista kuin keskushermostoperäisistä syistä vastasyntyneiden teho-osastolla hoidossa olevat lapset, vastasyntyneiden keskushermostoinfektiot, vastasyntyneiden aivoverenvuodot, vastasyntyneiden hydrokefalus

E.1.1.1

Medical condition in easily understood language

Vastasyntyneiden aivojen verenkiertohäiriöt ja tulehdukset, keskoset

E.1.1.2

Therapeutic area

Analytical, Diagnostic and Therapeutic Techniques and Equipment [E] - Diagnosis [E01]

E.1.3

Condition being studied is a rare disease

No

E.2.1

Main objective of the trial

Ryhmän a. osalta tavoitteena on kartoittaa molempien aivolohkojen osalta talamusten ja subkortikaalisen valkean aineen aivoverenkierron määrän ja voimakkuuden normaalivariaatiota sellaisilla lapsilla, joiden kliiniseen hoitoon johtaneen oirekuvan ajatellaan johtuvan muusta kuin keskushermostopatologiasta. Hypoteesina on, että aivoverenkierrossa tapahtuu merkittäviä muutoksia ensimmäisen 24 tunnin aikana. Lisäksi ryhmän a. osalta tavoitteena on kartoittaa aivoparenkyymin jäykkyysarvojen normaalivariaatiota sellaisilla lapsilla, joiden kliiniseen hoitoon johtaneen oirekuvan ajatellaan kohtuvan muusta kuin keskushermostopatologiasta.

E.2.2

Secondary objectives of the trial

a. Sairaalla aivoalueella, kuten hypoksis-iskeemisen, infektiivisen tai infarktissa olevan aivoparenkyymin alueella tehostumisen nopeus ja maksimimäärä vähenevät akuutissa vaiheessa
b. Akuutin vaiheen jälkeen verenvirtaus (nopeus ja määrä) lisääntyy aiheuttaen hyperperfuusion
c. Hyperperfuusion määrä ja ajankohta korreloivat potilaan ennusteeseen siten, että varhainen ja runsas hyperperfuusio on yhteydessä epätäydelliseen ja hidastuneeseen paranemiseen tai huonompaan pitkäaikaisennusteeseen
e. Ryhmä d: lasketussa ajassa sellaisilla keskosena syntyneillä lapsilla, joilla on runsaasti varhaisvaiheen ongelmia, aivojen harmaan aineen perfuusio on madaltunutta verrattuna paremmin pärjänneisiin keskosena syntyneisiin lapsiin
f. Ryhmä d.: UÄ-kontrastiaineella tehty vastasyntyneen aivojen verenkierto on vastaavaa kuin magneettikuvauksen yhteydessä tehtävässä ASL-kuvauksessa
g. Elastografia: aivopatologiat aiheuttavat aivokudoksen jäykkyyden lisääntymistä talamuksissa ja valkeassa aineessa

E.2.3

Trial contains a sub-study

No

E.3

Principal inclusion criteria

a. Validointi-/kontrolliryhmä.
Inkluusiokriteerit
Raskausviikolla 37+0 – 42+0 syntyneet lapset, jotka ovat hoidossa vastasyntyneiden teho-osastolla, ja joille on kliinisin perustein asetettu laskimokanyyli. Ryhmän a lapsilta edellytetään myös (erityisesti akuutin tai kroonisen asfyksian ja muiden keskushermosto-ongelmien poissulkemiseksi) seuraavaa:
a. Apgarin pisteet yhden ja viiden minuutin iässä ovat 8 tai enemmän
b. Napaveren pH-arvot >7,15
c. Ei syntymähetkellä tiedossa olevaa kasvuhäiriötä, syntymäpaino -2 SD:n ja +2 SD:n välillä.
d. Äidillä ei ole ollut raskausaikana lääkehoitoa vaativaa diabetesta
e. Ei tiedossa olevaa keskushermoston sairautta tai keskushermostoinfektiota
syntymän jälkeen tai tutkimushetkellä.

b. Hypoksis-iskeemisestä aivovauriosta tai asfyksiasta kärsivät vastasyntyneet. Vastasyntyneen syntymäasfyksia ja hypoksis-iskeeminen aivovaurio ovat vakavia tiloja, ja vaikeimmillaan alkuvaiheen hapenpuute voi johtaa lapsen vaikeaan vammautumiseen, jopa kuolemaan.
Inkluusiokriteerit:
Raskausviikolla 37+0 – 42+0 syntyneet lapset, jotka ovat hoidossa vastasyntyneiden teho-osastolla, ja joille on kliinisin perustein asetettu laskimokanyyli, ja jotka lisäksi täyttävät seuraavat ehdot:
a) Lapselle on aloitettu viilennyshoito TAI
b) Lapsen viilennyshoitokriteerit täyttyvät asfyksian osalta, mutta viilennyshoitoa ei ole aloitettu esim. neurologisten oireiden puuttuessa TAI
c) Lapsi ei täytä viilennyshoidon kriteereitä, mutta lapselle annetut Apgarin pisteet 1 min iässä ovat korkeintaan 7 ja napaverisuonesta tai lapsesta mitattu alkuvaiheen pH <7.10.

Todetaan vielä, että viilennyshoidon kriteerit ovat seuraavat:
a. Apgarpisteet 10 minuutin iässä <6
b. Elvytyksen ja/tai ventilaation tarve 10 minuutin iässä
c. Asidoosi (pH <7,0) 60 minuutin sisällä syntymästä
d. Emäsvaje ≥16 kuudenkymmenen minuutin sisällä syntymästä

c. Aivoinfarktista kärsivien vastasyntyneiden ryhmä.
Inkluusiokriteerit: Raskausviikolla 37+0 – 42+0 syntyneet lapset, jotka ovat hoidossa vastasyntyneiden teho-osastolla, ja joille on kliinisin perustein asetettu laskimokanyyli, ja joilla on todettu aivoinfarkti.

d. Ennenaikaisesti syntyneet lapset, jotka tulevat kliinisin perustein suunniteltuun aivojen magneettikuvaukseen.
Inkluusiokriteerit: Ennenaikaisesti syntyneet, eli ennen 37. raskausviikkoa syntyneet lapset, joille tehdään pään magneettikuvaus lasketun ajan paikkeilla. Tutkimukseen osallistumisen edellytyksenä on, että potilaalla on magneettikuvaukseen tullessa laskimokanyyli tai ohjelmoituja laboratoriotutkimuksia, jotka voidaan ottaa saman laskimokanyylin kautta, josta kontrastiaine annostellaan.

e. Muista aivopatologioista, kuten keskushermostoinfektioista, aivoverenvuodoista tai hydrokefaluksesta kärsivät vastasyntyneet, jotka ovat kliinisen vointinsa perusteella kanyloituja ja hoidossa vastasyntyneiden teho-osastolla.
Inkluusiokriteerit: Raskausviikolla 37+0 – 42+0 syntyneet lapset, jotka ovat hoidossa vastasyntyneiden teho-osastolla, ja joille on kliinisin perustein asetettu laskimokanyyli, ja joilla on todettu muu kuin yllä mainittu aivopatologia, esimerkiksi keskushermostoinfektio, aivoverenvuoto tai hydrokefalus

E.4

Principal exclusion criteria

Ekskluusiokriteerit:
a. Tiedossa oleva merkittävä geneettinen sairaus tai poikkeavuus
b. Vaikea synnynnäinen kirurgista hoitoa vaativa rakennevika, kuten esimerkiksi ruokatorviatresia, palleatyrä
c. Keskushermoston alueen kasvain
d. Alle 2,5 kg paino kuvaushetkellä
e. Yliherkkyys SonoVue:n vaikuttavalle aineelle tai sen apuaineille. Tässä tarkoitetaan erityisesti tiedossa olevaa tai epäiltyä polyetyleeniglykoliallergiaa, mutta myös muita ainesosia vastaan todettuja yliherkkyyksiä.
f. Systolinen keuhkovaltimopaine > 90 mmHg
g. Kontrolloimaton systeeminen hypertonia
h. Epästabiili kardiovaskulaarinen tila ja potilaalle on annettu dobutamiinia tilanteessa, jossa dobutamiinin käyttö on vasta-aiheista

Sydämen oikovirtausta oikealta vasemmalle ei pidetä vasta-aiheena. SonoVue-valmisteyhteenvedon vasta-aiheteksti perustuu aiempien sukupolvien albumiinipohjaisten kontrastiaineiden käyttöön eläinkokeissa(21,22). Tutkimustuloksia edes tällä asetelmalla on niukasti ja SonoVue:n kaltaisten kontrastiaineiden käyttöönoton jälkeen arvioidussa kirjallisuudessa ei ole ollut osoitettavissa tieteellistä näyttöä vasta-aiheajatusta tukemaan. Tämän vuoksi FDA on 2010-luvun lopulla poistanut oikovirtaukset vasta-aiheiden listalta ja lisännyt lasten sydämen ultraäänitutkimukset SonoVuen käyttöindikaatioiden joukkoon(23). Vastasyntyneillä aiemmin tehtyjen SonoVue-tutkimusten yhteydessä valtimotiehyen avoimuutta ei ole raportoitu. Toisaalta myöskään oikovirtaukseen liittyviä riskitapahtumia ei ole raportoitu lapsilla eikä aikuisilla. On myös huomattava, että potilas on lääkkeen annostelun ajan lasten tehohoitoyksikössä täyden valvonnan alaisena ja laskimoyhteys valmiiksi asetettuna, joten mahdolliset tarvittavat hoitotoimet voidaan toteuttaa viiveettä.

E.5.1

Primary end point(s)

Kun saadaan kerättyä:
a. 200 täysiaikaisena syntynyttä lasta, jotka ensimmäisen elinpäivän aikana vähintään hetkellisesti hoidossa vastasyntyneiden teho-osastolla.
b. 20-30 asfyksiasta ja/tai hypoksis-iskeemisestä aivovauriosta kärsivää lasta
c. 10-20 aivoinfarktista kärsivää lasta
d. 80-100 ennenaikaisesti syntynyttä lasta
e. 10-20 muusta aivopatologiasta kärsivää lasta

E.5.1.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

1.4.2022-31.12.2029

E.5.2

Secondary end point(s)

No secondary end points

E.5.2.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

No secondary end points

E.6.1

Diagnosis

Yes

E.6.2

Prophylaxis

No

E.6.3

Therapy

No

E.6.4

Safety

No

E.6.5

Efficacy

No

E.6.6

Pharmacokinetic

No

E.6.7

Pharmacodynamic

No

E.6.8

Bioequivalence

No

E.6.9

Dose response

No

E.6.10

Pharmacogenetic

No

E.6.11

Pharmacogenomic

No

E.6.12

Pharmacoeconomic

No

E.6.13

Others

No

E.7.1

Human pharmacology (Phase I)

No

E.7.1.1

First administration to humans

No

E.7.1.2

Bioequivalence study

No

E.7.1.3

Other

No

E.7.1.3.1

Other trial type description

E.7.2

Therapeutic exploratory (Phase II)

No

E.7.3

Therapeutic confirmatory (Phase III)

No

E.7.4

Therapeutic use (Phase IV)

Yes

E.8.1

Controlled

Yes

E.8.1.1

Randomised

No

E.8.1.2

Open

Yes

E.8.1.3

Single blind

No

E.8.1.4

Double blind

No

E.8.1.5

Parallel group

No

E.8.1.6

Cross over

No

E.8.1.7

Other

No

E.8.2.1

Other medicinal product(s)

No

E.8.2.2

Placebo

No

E.8.2.3

Other

Yes

E.8.2.3.1

Comparator description

Teho-osastolla muista kuin keskushermostosyistä olevat ryhmän a. lapset

E.8.2.4

Number of treatment arms in the trial

2

E.8.3

The trial involves single site in the Member State concerned

Yes

E.8.4

The trial involves multiple sites in the Member State concerned

No

E.8.5

The trial involves multiple Member States

No

E.8.6.1

Trial being conducted both within and outside the EEA

No

E.8.6.2

Trial being conducted completely outside of the EEA

No

E.8.7

Trial has a data monitoring committee

No

E.8.8

Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial

LVLS

E.8.9.1

In the Member State concerned years

7

E.8.9.1

In the Member State concerned months

9

E.8.9.1

In the Member State concerned days

Select Country:	Select Age Range:
Select Trial Status:	Select Trial Phase:
Select Gender:
Select Date Range: to
Select Rare Disease:
IMP with orphan designation in the indication
Orphan Designation Number:
Results Status:
Clear advanced search filters

Austria
Belgium
Bulgaria
Croatia
Cyprus
Czechia
Denmark
Estonia
Finland
France
Germany
Greece
Hungary
Iceland
Ireland
Italy
Latvia
Liechtenstein
Lithuania
Luxembourg
Malta
Netherlands
Norway
Poland
Portugal
Romania
Slovakia
Slovenia
Spain
Sweden
United Kingdom
Outside EU/EEA

Clinical trials