| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Active Sjögren’s syndrome |
| Síndrome de Sjögren activo. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Sjögren’s syndrome |
| Síndrome de Sjögren activo. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10040767 |
| E.1.2 | Term | Sjogren's syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate superiority of ianalumab over placebo based on change from baseline in ESSDAI score at Week 48. |
| Demostrar la superioridad de ianalumab frente a placebo basándose en el cambio en la puntuación del ESSDAI desde la basal hasta la semana 48. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key secondary objectives Plan B (EU):
To demonstrate superiority of ianalumab over placebo based on:
● proportion of patients achieving ≥3 points reduction from baseline in ESSDAI score at Week 48
● proportion of patients achieving low systemic disease activity defined as ESSDAI<5 at Week 48
● To evaluate the proportion of patients achieving ≥ 1 point or 15% reduction from baseline in ESSPRI at Week 48
To demonstrate superiority of ianalumab over placebo based on:
● proportion of patients achieving ≥3 points reduction from baseline in ESSDAI score at Week 24
● change from baseline in stimulated whole salivary flow (sSF) rate at Week 48
● change from baseline in Physician’s Global Assessment (PhGA) at Week 48
● change from baseline in Patient's Global Assessment (PaGA) at Week 48
● change from baseline in Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F) score at Week 48 |
Objetivos secundarios principales. Plan B (Union Europea)
Demostrar la superioridad de ianalumab frente a placebo basándose en
-la proporción de pacientes que alcancen una disminución >/=3 puntos en la puntuación del ESSDAI desde la basal hasta la semana 48.
-la proporción de pacientes que alcancen una actividad baja de la enfermedad sistémica definida como ESSDAI <5 en la semana 48.
-Evaluar la proporción de pacientes que alcancen una disminución >/=1 punto o del 15 % en el ESSPRI desde la basal hasta la semana 48.
Demostrar la superioridad de ianalumab frente a placebo basándose en
- la proporción de pacientes que alcancen una disminución >/=3 puntos en la puntuación del ESSDAI desde la basal hasta la semana 24.
-el cambio de flujo salival total estimulado (FSe) desde la basal hasta la semana 48.
-el cambio en la evaluación global por parte del médico (PhGA) desde la basal hasta la semana 48.
PAra más información ver protocolo |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Participants eligible for this study must meet all the following criteria:
1. Signed informed consent must be obtained prior to participation in the study
2. Women and men ≥ 18 years of age
3. Classification of Sjögren's syndrome according to the ACR/EULAR 2016 criteria (Shiboski et al 2017)
4. Time since diagnosis of Sjögren's of ≤ 7.5 years at screening
5. Positive anti-Ro/SSA antibody at screening
● Patients negative for anti-Ro/SSA antibody are eligible, if they have a positive salivary gland biopsy confirmed by central expert review
● Enrollment of anti-Ro/SSA-negative patients will be limited up to ≤10% of the study population
6. Screening ESSDAI score of ≥ 5 within the following 8 domains: constitutional, lymphadenopathy, glandular, articular, cutaneous, renal, hematological and biologic.
7. Stimulated whole salivary flow (sSF) rate of ≥ 0.05 mL/min at screening
8. Ability to communicate well with the Investigator, understand and agree to comply with the requirements of the study
9. Patients taking hydroxychloroquine (≤ 400 mg/day), methotrexate (≤ 25 mg/week) or azathioprine (≤ 150 mg/day) alone or in combination are allowed to continue their medication and must have been on a stable dose for at least 30 days prior to
randomization. Stable dose within the predefined dose limits should be maintained throughout the 52 weeks of the blinded treatment period of the study
10. Patients taking systemic corticosteroids have to be on a stable dose of ≤ 10 mg/day
predniso(lo)ne or equivalent for at least 30 days before randomization. Stable dose should be maintained throughout the 52 weeks of the blinded treatment period of the study, however limited increases of the corticosteroid dose for a limited time and tapering of background steroids are allowed during the course of the study as
described in Section 6.2.1
11. Patients taking
● disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) other than specifically allowed in inclusion criterion #9, or
● the following Traditional Chinese Medicines: Total glucoside of peony (TGP) or Tripterium glycosides (TG) must discontinue these medications at least 30 days prior to randomization, except for
leflunomide, which has to be discontinued for 8 weeks prior to randomization unless a cholestyramine wash-out has been performed. |
Los participantes elegibles para el estudio deberán cumplir todos los siguientes criterios:
1. Se deberá obtener el consentimiento informado firmado antes de la participación en el estudio.
2. Mujeres y hombres >/=18 años de edad.
3. Clasificación del síndrome de Sjögren según los criterios de ACR/EULAR 2016 (Shiboski et al. 2017).
4. Tiempo desde el diagnóstico de síndrome de Sjögren </= 7,5 años en la selección.
5. Resultado positivo en anticuerpos anti-Ro/SSA en la selección.
- Los pacientes con un resultado negativo en anticuerpos anti-Ro/SSA son elegibles si tienen un resultado positivo en una biopsia de las glándulas salivales confirmado por una revisión central de expertos.
- El reclutamiento de pacientes con un resultado negativo en anti-Ro/SSA se limitará a </=10 % de la población del estudio.
6. Puntuación del ESSDAI en la selección >/=5 en los siguientes dominios: constitucional, linfadenopatía, glandular, articular, cutáneo, renal, hematológico y biológico.
7. Flujo salival total estimulado (FSe) >/=0,05 ml/min en la selección.
8. Capacidad de comunicarse de manera efectiva con el investigador para comprender y comprometerse a cumplir los requisitos del estudio.
9. Los pacientes que tomen hidroxicloroquina (</=400 mg/día), metotrexato (</=25 mg/semana) o azatioprina (</=150 mg/día) en monoterapia o en combinación pueden continuar con su medicación y deben haber recibido una dosis estable durante al menos los 30 días anteriores a la aleatorización. Deberá mantenerse una dosis estable dentro de los límites de dosis predefinidos durante las 52 semanas del periodo de tratamiento enmascarado del estudio.
10. Los pacientes que tomen corticosteroides sistémicos deben haber recibido dosis estables de predniso(lo)na </=10 mg/día o equivalente durante al menos los 30 días anteriores a la aleatorización Deberá mantenerse una dosis estable durante las 52 semanas del periodo de tratamiento enmascarado del estudio, aunque está permitido realizar algunos incrementos de la dosis de corticosteroides durante un periodo limitado y una reducción gradual de la dosis de esteroides de base durante el curso del estudio, como se describe en el apartado 6.2.1..
11. Los pacientes que tomen
- fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) salvo los permitidos específicamente en el criterio de inclusión n.º 9 o
- los siguientes medicamentos tradicionales chinos: glucósidos totales de peonía (TGP) o glucósidos de tripterigión (TG) deben discontinuar estos medicamentos al menos 30 días antes de la aleatorización, salvo la leflunomida, que debe discontinuarse 8 semanas antes de la aleatorización excepto en el caso de que se haya realizado un lavado de colestiramina. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion criteria
1. Presence of another autoimmune rheumatic disease that is active and constitutes the principal illness, specifically:
- Moderate-to-severe active systemic lupus erythematosus (SLE) with anti-dsDNA positivity and renal involvement, or other organ involvement that impedes on ability to score ESSDAI domains
- Active rheumatoid arthritis (RA) that impedes on the ability to score the ESSDAI articular domain
- Systemic sclerosis
- Any other concurrent connective tissue disease (e.g., lupus nephritis (LN), large vessel vasculitis (LVV), Sharp syndrome (mixed connective tissue disease) that is active and requires immunosuppressive treatment outside the scope of this trial and would impede on Sjögren's syndrome organ domain assessments.
2. Use of other investigational drugs within 5 half-lives of enrollment, or within 30 days or until the expected pharmacodynamic effect has
returned to baseline, whichever is longer, or longer if required by local regulations
3. Prior treatment with ianalumab
4. Prior use of a B-cell depleting therapy other than ianalumab (e.g.,
rituximab, other anti-CD20 mAb, anti-CD22 mAb or anti-CD52 mAb)
within 36 weeks prior to randomization or as long as B-cell count is <50 cells/μL
5. Prior treatment with any of the following within 6 months prior to
randomization: iscalimab (anti CD-40), belimumab (anti-BAFF mAb), abatacept (CTLA4- Fc Ig), anti-tumor necrosis factor alpha (TNFα) biologic agents, immunoglobulins (i.v./s.c.) plasmapheresis; i.v. or oral
cyclophosphamide and mycophenolate mofetil (MMF), i.v. or oral
cyclosporine A; any other immunosuppressants (e.g., JAK inhibitors or other kinase inhibitors) unless explicitly allowed in inclusion criterion #9
6. Use of corticosteroids (predniso(lo)ne or equivalent corticosteroid) at dose >10 mg/day
7. Any one of the following laboratory values at screening:
- Hemoglobin levels < 8.0 g/dL
- White blood cells (WBC) count < 2.0 x 103/μL
- Platelet count < 80 x 103/μL
- Absolute neutrophil count (ANC) < 0.8 x 103/μL (one re-test is
allowed during the screening period)
8. Active viral, bacterial or other infections requiring systemic treatment at the time of screening or randomization, or history of recurrent clinically significant infection or of bacterial infections with encapsulated organisms
9. History of hypersensitivity to any of the study drugs or its excipients or to drugs of similar chemical classes (e.g., mAb of IgG1 class) or to any of the constituents of the study drug formulation (sucrose, Lhistidine hydrochloride/ L-histidine, polysorbate 20)
10. History of major organ, hematopoietic stem cell or bone marrow
transplant
11. Required regular use of medications known to cause dry mouth/eyes as a regular and major side effect, and which have not been on a stable dose for at least 30 days prior to Screening, or any anticipated change in the treatment regimen during the course of the study
12. Use of topical ocular prescription medications (excluding artificial
tears, gels, lubricants) that have not been on a stable dose for at least
90 days prior to randomization, or any anticipated change in the
treatment regimen during the course of the study
13. Receipt of live/attenuated vaccine within a 4-week period prior to
randomization
14. History of primary or secondary immunodeficiency, including a
positive human immunodeficiency virus (HIV) (ELISA and Western blot) test result
15. History of malignancy of any organ system (other than localized
basal cell carcinoma of the skin or in situ cervical cancer or Sjögren's
related lymphoma), treated or untreated, within the past 5 years,
regardless of whether there is evidence of local recurrence or
metastases.
16. History of sarcoidosis
17. Any surgical, medical (e.g., uncontrolled hypertension, heart failure or diabetes mellitus), psychiatric or additional physical condition that the Investigator feels may jeopardize the patient in case of participation in this study
18. Chronic infection with hepatitis B (HBV) or hepatitis C (HCV).
19. Evidence of active tuberculosis (TB) infection (after anti-TB
treatment, patients with history of or latent TB may become eligible
according to national guidelines)
20. Pregnant or nursing (lactating) women
21. Women of child-bearing potential, defined as all women
physiologically capable of becoming pregnant, unless they are using
highly effective methods of contraception while on study treatment and for 6 months after stopping of investigational medication.
22. Patients with a known history of non-compliance to medication, or who were unable or unwilling to complete PRO questionnaires, or who are unable or unwilling to use the device for collection of PROs. |
Criterios de exclusión
1. Presencia de otra enfermedad reumática autoinmune que sea activa y que pase a ser la enfermedad principal, concretamente:
- Lupus eritematoso sistémico (LES) activo de moderado a grave con anti-ADNdc positivo y afectación renal o de otro órgano que impida puntuar los dominios del ESSDAI.
- Artritis reumatoide (AR) activa que impida puntuar el dominio articular de ESSDAI.
- Esclerosis sistémica.
- Cualquier otra enfermedad concurrente del tejido conectivo (p. ej., nefritis lúpica [NL], vasculitis de vasos grandes [VVG ], síndrome de Sharp, [enfermedad mixta del tejido conectivo]) que esté activa y requiera tratamiento inmunosupresor fuera del ámbito de este ensayo e impida las evaluaciones del los dominios/sistemas afectados por el síndrome de Sjögren.
2. Uso de cualquier otro fármaco en investigación durante 5 vidas medias o durante 30 días antes del reclutamiento o hasta que el efecto farmacodinámico previsto haya vuelto al nivel basal, aquel periodo que sea más largo, o durante un periodo más largo si lo exige la normativa local.
3. Tratamiento previo con ianalumab.
4. Uso previo de un tratamiento de depleción de células B a parte de ianalumab (p. ej., rituximab, otro AM anti-CD20, AM anti-CD22 o AM anti-CD52) durante las 36 semanas anteriores a la aleatorización o siempre y cuando el recuento de células B sea <50 células/μl.
5. Tratamiento previo con cualquiera de los fármacos siguientes durante los 6 meses anteriores a la aleatorización: Iscalimab (anti CD-40), belimumab (AM anti-BAFF), abatacept (Ig CTLA4-Fc), fármacos biológicos inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa), inmunoglobulinas (i.v. [intravenosas]/s.c.), plasmaféresis; ciclofosfamida y micofenolato de mofetilo (MMF) i.v. u orales, ciclosporina A i.v. u oral, cualquier otro inmunosupresor (p. ej., inhibidores de JAK u otros inhibidores de quinasa) salvo los permitidos explícitamente en el criterio de inclusión n.º 9.
6. Uso de corticosteroides (predniso(lo)na o corticosteroide equivalente) a una dosis >10 mg/día.
7. Cualquiera de los siguientes valores analíticos en la selección:
- Niveles de hemoglobina <8,0 g/dl.
- Recuento de leucocitos (WBC) <2,0 x 103/μl.
- Recuento de plaquetas <80 x 103/μl.
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <0,8 x 103/μl (se permite repetir la prueba una vez durante el periodo de selección).
8. Infecciones activas víricas, bacterianas u otras que requieran tratamiento sistémico en el momento de la selección o la aleatorización, o antecedentes de infección recurrente clínicamente significativa o infecciones bacterianas con organismos encapsulados.
9. Antecedentes de hipersensibilidad a alguno de los fármacos del estudio o sus excipientes, a fármacos de clases químicas similares (p. ej., AM de clase IgG1) o a alguno de los componentes del fármaco del estudio (sacarosa, hidrocloruro de L-histidina/L-histidina o polisorbato 20).
10. Antecedentes de trasplante de un órgano principal, células madre hematopoyéticas o médula ósea.
11. Pacientes que requieren un uso regular de medicamentos que causan, como principal efecto secundario habitual, boca/ojos secos, y que no hayan recibido una dosis estable durante al menos los 30 días anteriores a la selección o cualquier cambio previsto en la pauta del tratamiento durante el curso del estudio.
12. Pacientes con un uso de fármacos oculares tópicos de prescripción con receta (excepto lágrimas artificiales, geles y lubricantes) y que no hayan recibido una dosis estable durante al menos los 90 días anteriores a la aleatorización o con cualquier cambio previsto en la pauta del tratamiento durante el curso del estudio.
13. Haber recibido una vacuna viva/atenuada durante las 4 semanas anteriores a la aleatorización.
14. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria o secundaria, incluido un resultado positivo en la prueba de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (ELISA y Western blot).
15. Antecedentes de tumores malignos de cualquier sistema orgánico (salvo carcinoma basocelular cutáneo localizado o cáncer de cuello uterino in situ o linfoma relacionado con síndrome de Sjögren), tratado o no tratado, durante los últimos 5 años, independientemente de que existan o no pruebas de recurrencia local o metástasis.
16. Antecedentes de sarcoidosis.
17. Cualquier condición quirúrgica, médica (p. ej., hipertensión no controlada, insuficiencia cardíaca o diabetes mellitus), enfermedad psiquiátrica o condición física adicional que el investigador considere que puede afectar al paciente en caso de participar en este estudio.
18. Infección crónica por hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC).
19. Evidencia de infección por tuberculosis (TB) activa (después del tratamiento anti-TB, los pacientes con antecedentes de TB o TB latente puede ser elegibles según las directrices nacionales)
20. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
Para mas criterios ver protocolo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline in ESSDAI score as compared to placebo |
| Cambio en la puntuación del ESSDAI desde la basal comparado con placebo |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary end points Plan B (EU):
● Proportion of patients achieving ≥ 3 points reduction from baseline in ESSDAI score at Week 48
● Proportion of patients achieving ESSDAI < 5 at Week 48
● Proportion of patients achieving ≥ 1 point or 15% reduction from baseline in ESSPRI at Week 48
● Proportion of patients achieving ≥ 3 points reduction from baseline in ESSDAI score at Week 24
● Change from baseline in stimulated whole salivary flow rate at Week 48
● Change from baseline in PhGA at Week 48
● Change from baseline in PaGA at Week 48
● Change from baseline in FACIT-F score at Week 48 |
Variables secundarias. Plan B (Unión Europea):
-proporción de pacientes que alcancen una disminución >/=3 puntos en la puntuación del ESSDAI desde la basal hasta la semana 48.
-proporción de pacientes que alcancen un ESSDAI <5 en la semana 48.
-proporción de pacientes que alcancen una disminución >=1 punto o del 15 % en el ESSPRI desde la basal hasta la semana 48
-proporción de pacientes que alcancen una disminución >/=3 puntos en la puntuación del ESSDAI desde la basal hasta la semana 24
-cambio respecto a la basal de flujo salival total estimulado (FSe) desde la basal hasta la semana 48.
-cambio en la evaluación global por parte del médico (PhGA) desde la basal hasta la semana 48.
-cambio en la evaluación global por parte del paciente (PaGA) desde la basal hasta la semana 48.
-cambio en la puntuación de la Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F) desde la basal hasta la semana 48. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 48 or week 24 respectively, see section E.5.2 |
| Semana 48 o semana 24 respectivamente, ver seccion E.5.2 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| tolerability, immunogenicity |
| Tolerabilidad, inmunogenicidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 48 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| China |
| Colombia |
| India |
| Israel |
| Japan |
| Lebanon |
| Mexico |
| Peru |
| South Africa |
| Taiwan |
| United States |
| France |
| Poland |
| Sweden |
| Bulgaria |
| Romania |
| Spain |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Hungary |
| Slovakia |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS ( referred to in the protocol LPLV= Last Patient Last Visit) |
| ültimo paciente, última visita |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 9 |
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