| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hypereosinophilic Syndrome (HES) |
| sindrome hipereosinofílico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hypereosinophilic Syndrome (HES) |
| sindrome hipereosinofílico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10048643 |
| E.1.2 | Term | Hypereosinophilic syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of depemokimab subcutaneous (SC) given every 6 months versus placebo in participants with uncontrolled HES receiving standard of care (SoC) |
| Evaluar la eficacia de depemokimab 200 mg por vía subcutánea (s.c.) administrado cada seis (6) meses frente a placebo en participantes con SHE no controlado que reciben tratamiento habitual. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To assess supportive evidence of the efficacy of depemokimab SC given every 6 months versus placebo on multiple clinical outcomes in participants with uncontrolled HES receiving SoC |
| Evaluar las evidencias de apoyo de la eficacia de depemokimab por vía s.c. administrado cada seis (6) meses frente a placebo en varios resultados clínicos en participantes con SHE no controlado que reciben tratamiento habitual. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Participant must be ≥18 years of age, at the time of signing the informed consent.
2. Participants who are ≥40 kg at Screening Visit 1.
3. Participants who have a documented diagnosis of HES prior to Visit 2. HES diagnosis is based on:
• blood eosinophilia of >1,500 eosinophils/μL on at least 2 occasions at ≥1 month interval, without a discernible non haematological secondary cause, and
• signs or symptoms of organ involvement and/or dysfunction that can be directly related to eosinophilia
4. Flare history: A history of 2 or more HES flares within the past 12 months prior to Visit 1. Historical HES flares are defined as documented HES-related worsening of clinical symptoms or blood eosinophil counts requiring an addition or escalation in OCS or cytotoxic/immunosuppressive therapy. At least one HES flare within the past 12 months must not be related to a decrease in HES therapy during the 4 weeks prior to the flare.
5. Male or female participants
• A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and one of the following conditions applies:
• Is a woman of non-childbearing potential (WONCBP) as defined in protocol Section 10.4, Appendix 4
OR
• Is a woman of childbearing potential (WOCBP) and using a contraceptive method that is highly effective, with a failure rate of <1%, as described in, Section 10.4, Appendix 4, from at least 14 days prior to the first dose of study intervention until at least 30 weeks after the last administered dose of study intervention. The Investigator should evaluate the potential for contraceptive method failure (e.g., noncompliance, recently initiated) in relationship to the first dose of study intervention.
6. Capable of giving signed informed consent as described in protocol Section 10.1 which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the ICF and in this protocol.
French participants: In France, a participant will be eligible for inclusion in this study only if either affiliated to or a beneficiary of a social security category |
1. El participante debe ser ≥18 años de edad, en el momento de firmar el consentimiento informado.
2. Participantes que son ≥40 kg en la visita de detección 1.
3. Participantes que tienen un diagnóstico documentado de HES antes de visitar 2. El diagnóstico de HE se basa en:
• Eosinophilia de la sangre de> 1,500 eosinófilos / μl en al menos 2 ocasiones en un intervalo de ≥1 meses, sin una causa secundaria no hematológica perceptible, y
• Signos o síntomas de participación y / o disfunción de los órganos que pueden estar directamente relacionados con la eosinofilia
4. HISTORIE DE FRATE: un historial de 2 o más bengalas de HES en los últimos 12 meses antes de visitar 1. Las llamaradas históricas de HES se definen como el empeoramiento documentado de los síntomas relacionados con los síntomas clínicos o los conteos de eosinófilos de la sangre que requieren una adición o escalada en ocs o citotóxicos. / Terapia inmunosupresora. Al menos una entrada en los últimos 12 meses no debe estar relacionada con una disminución en la terapia con las 4 semanas anteriores a la llamarada.
5. Participantes masculinos o femeninos.
• Una participante de una mujer es elegible para participar si no está embarazada o lactancia materna, y se aplica una de las siguientes condiciones:
• es una mujer de potencial no fértil (WONCBP) como se define en la Sección 10.4 del protocolo, Apéndice 4
O
• es una mujer de potencial para la maternidad (WOCBP) y usar un método anticonceptivo que es altamente efectivo, con una tasa de falla de <1%, como se describe en, sección 10.4, Apéndice 4, desde al menos 14 días antes de la primera dosis de Intervención de estudio hasta al menos 30 semanas después de la última dosis administrada de intervención de estudio. El investigador debe evaluar el potencial de falla del método anticonceptivo (por ejemplo, el incumplimiento, recientemente iniciado) en relación con la primera dosis de intervención de estudio.
6. Capaz de dar un consentimiento informado firmado como se describe en la Sección 10.1 del protocolo, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el ICF y en este protocolo.
Participantes franceses: en Francia, un participante será elegible para su inclusión en este estudio, solo si está afiliado a o un beneficiario de una categoría de Seguridad Social
1. El participante debe ser ≥18 años de edad, en el momento de firmar el consentimiento informado.
2. Participantes que son ≥40 kg en la visita de detección 1.
3. Participantes que tienen un diagnóstico documentado de HES antes de visitar 2. El diagnóstico de HE se basa en:
• Eosinophilia de la sangre de> 1,500 eosinófilos / μl en al menos 2 ocasiones en un intervalo de ≥1 meses, sin una causa secundaria no hematológica perceptible, y
• Signos o síntomas de participación y / o disfunción de los órganos que pueden estar directamente relacionados con la eosinofilia
4. HISTORIE DE FRATE: un historial de 2 o más bengalas de HES en los últimos 12 meses antes de visitar 1. Las llamaradas históricas de HES se definen como el empeoramiento documentado de los síntomas relacionados con los síntomas clínicos o los conteos de eosinófilos de la sangre que requieren una adición o escalada en ocs o citotóxicos. / Terapia inmunosupresora. Al menos una entrada en los últimos 12 meses no debe estar relacionada con una disminución en la terapia con las 4 semanas anteriores a la llamarada.
5. Participantes masculinos o femeninos.
• Una participante de una mujer es elegible para participar si no está embarazada o lactancia materna, y se aplica una de las siguientes condiciones:
• es una mujer de potencial no fértil (WONCBP) como se define en la Sección 10.4 del protocolo, Apéndice 4
6. Capaz de dar un consentimiento informado firmado como se describe en la Sección 10.1 del protocolo, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el ICF y en este protocolo.
Participantes franceses: en Francia, un participante será elegible para su inclusión en este estudio, solo si está afiliado a o un beneficiario de una categoría de Seguridad Social |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. HES disease manifestations which in the opinion of the Investigator may put the participant at unacceptable risk from study participation or confound interpretation of efficacy or safety data. Specific consideration should be given to the participant’s ability to comply with protocol requirements, including the list of prohibited therapies; exclusion criteria no. 14 - 16.
2. Infection:
• Participants with chronic or ongoing active infections requiring systemic treatment.
• Participants with a pre-existing parasitic infestation within 6 months prior to Visit 1.
3. Immunodeficiency: Participants with a known immunodeficiency (e.g., HIV), other than that explained by the use of oral corticosteroid (OCS) or other therapy taken for HES.
4. Malignancy:
• Participants with a history of or current lymphoma.
• Participants with current malignancy or previous history of cancer in remission for less than 5 years prior to Visit 1. Participants that had localized carcinoma (i.e., basal or squamous cell) of the skin which was resected for cure will not be excluded.
• Participants with a haematologic malignancy with hypereosinophilia in which HES is not the primary diagnosis, e.g., chronic myeloid leukaemia, myelodysplastic syndrome, chronic eosinophilic leukaemia-not otherwise specified.
5. Liver disease:
• Cirrhosis or current unstable liver or biliary disease per Investigator assessment defined by the presence of ascites, encephalopathy, coagulopathy, hypoalbuminaemia, oesophageal or gastric varices, persistent jaundice.
NOTE: Stable non cirrhotic chronic liver disease (including Gilbert’s syndrome, asymptomatic gallstones, and chronic stable hepatitis B or C) are acceptable if participant otherwise meets entry criteria.
6. Cardiovascular: Participants who have severe or clinically significant cardiovascular disease uncontrolled with standard treatment.
7. Vasculitis: Participants with current diagnosis of vasculitis. Participants with high clinical suspicion of vasculitis at Screening will be evaluated and current vasculitis must be excluded prior to randomization.
8. Eosinophilia of unknown significance: Hypereosinophila with no clinical symptoms and/or proof of organ dysfunction.
9. Clinical diagnosis of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA).
10. COVID-19: Participants that, according to the Investigator's medical judgment, are likely to have active COVID-19 infection should be excluded. Participants with known COVID-19 positive contacts within the past 14 days must be excluded for at least 14 days following the exposure during which the participant must remain symptom-free.
11. Other concurrent medical conditions that may affect the participant’s safety: Participants who have known, pre-existing, clinically significant endocrine, autoimmune, metabolic, neurological, renal, gastrointestinal, hepatic, haematological, respiratory, cardiac or any other system abnormalities that are not associated with HES and are uncontrolled with standard treatment.
12. Hypersensitivity: Participants with an allergy/ intolerance to a monoclonal antibody or biologic, or any of the excipients of the investigational product in protocol Section 6.1.
13. Monoclonal antibodies (mAb) targeting IL-5/5R: Participants who have a previous documented failure with anti-IL-5/5R therapy.
14. mAbs: Participants who have received mAb within 30 days or 5 half-lives, whichever is longer, prior to Visit 1. If a participant has been treated with and responsive to biologics for HES, the participant should not stop the treatment for study eligibility purpose.
15. Non oral systemic corticosteroids: Participants who have received intravenous, intramuscular, or subcutaneous corticosteroids within 4-weeks prior to Visit 2.
16. Investigational medications/clinical study:
• Participants who have received treatment with an investigational agent within 30 days or 5 drug half-lives whichever is longer, prior to Visit 1. The term “investigational” applies to any drug not approved for sale in the country in which it is being used or investigational formulations of marketed products.
• Participants who are currently participating in any other interventional clinical study.
17. FIP1L1-PDGFRα Status: Participants who test positive for the FIP1L1-PDGFRα fusion gene.
Blood sampling is required for all participants at Screening (Visit 1) for this test unless the documented result is available.
18. ECG Assessment: QTcF ≥450 msec or QTcF ≥480 msec for participants with Bundle Branch Block at Screening Visit 1.
19. OCS responsiveness: Participants who are not responsive to OCS based on clinical response or blood eosinophil counts in the opinion of the Investigator.
20. Alcohol/Substance Abuse
21. Pregnancy
22. Adherence: Participants who have known evidence of lack of adherence to controller medications and/or ability to follow physician’s recommendations. |
1. Las manifestaciones de la enfermedad de la enfermedad, que, en la opinión del investigador, pueden poner al participante un riesgo inaceptable de la participación del estudio o confundir la interpretación de la eficacia o los datos de seguridad. Se debe considerar la capacidad específica a la capacidad del participante para cumplir con los requisitos del protocolo, incluida la lista de terapias prohibidas; Criterios de exclusión NO. 14 - 16.
2. Infección:
• Participantes con infecciones activas crónicas o continuas que requieren tratamiento sistémico.
• Participantes con una infestación parasitaria preexistente dentro de los 6 meses anteriores a la visita 1.
3. Inmunodeficiencia: participantes con una inmunodeficiencia conocida (por ejemplo, VIH), que no sea la explicada por el uso del corticosteroide oral (OCS) u otra terapia tomada para el HES.
4. Malignidad:
• Participantes con antecedentes o linfoma actual.
• Participantes con malignidad actuales o antecedentes de cáncer previos en la remisión por menos de 5 años antes de visitar 1. Participantes que habían localizado carcinoma (es decir, la célula basal o escamosa) de la piel que se resecaría para la cura no se excluirá.
• Participantes con una malignidad hematológica con hipereesinophilia en la que el HES no es el diagnóstico primario, por ejemplo, leucemia mieloide crónica, síndrome mielodisplásico, leucemia eosinofílica crónica, no especificada de otra manera.
5. Enfermedad del hígado:
• Cirrosis o enfermedad hepática o biliar inestable actual por evaluación de investigadores definida por la presencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, varices oesofágicas o gástricas, ictericia persistente.
NOTA: La enfermedad hepática crónica no cirrótica estable (incluido el síndrome de Gilbert, los cálculos biliares asintomáticos y la hepatitis B o C) crónica, son aceptables si el participante, de lo contrario, cumple con los criterios de entrada.
6. Cardiovascular: participantes que tienen una enfermedad cardiovascular grave o clínicamente significativa incontrolada con un tratamiento estándar.
7. Vasculitis: participantes con diagnóstico actual de vasculitis. Los participantes con alta sospecha clínica de la vasculitis en la detección se evaluarán y la vasculitis actual debe ser excluida antes de la aleatorización.
8. Eosinofilia de importancia desconocida: hipereesinophila sin síntomas clínicos y / o prueba de disfunción de órganos.
9. Diagnóstico clínico de granulomatosis eosinofílica con poliangiitis (EGPA).
10. COVID-19: Los participantes que, según el juicio médico del investigador, es probable que tengan una infección activa de COVID-19. Los participantes con covid-19 conocidos, los contactos positivos en los últimos 14 días deben excluirse durante al menos 14 días después de la exposición durante la cual el participante debe permanecer libre de síntomas.
11. Otras afecciones médicas concurrentes que pueden afectar la seguridad del participante: los participantes que han conocido, preexistido, endocrino, autoinmune, autoinmune, autoinmune, gastrointestinal, hepático, hematológico, respiratorio, cardiaco, hematológico, respiratorio, cardíaco o cualquier otra anomalías del sistema que son No asociado con HES y no está controlado con el tratamiento estándar.
12. Hipersensibilidad: participantes con alergia / intolerancia a un anticuerpo monoclonal o biológico, o cualquiera de los excipientes del producto de investigación en la sección 6.1 de protocolo.
13. Anticuerpos monoclonales (MAB) dirigidos a IL-5 / 5R: participantes que tienen un fracaso documentado previo con la terapia anti-IL-5 / 5R.
14. MABS: los participantes que han recibido MAB dentro de los 30 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes de visitar 1. Si un participante ha sido tratado y responde a los biológicos para HE, el participante no debe detener el tratamiento para el estudio Propósito de elegibilidad.
15. Corticosteroides sistémicos no orales: participantes que han recibido corticosteroides intravenosos, intramusculares o subcutáneos dentro de 4 semanas antes de visitar 2.
16. Medicamentos de investigación / Estudio Clínico:
• Participantes que han recibido tratamiento con un agente de investigación dentro de los 30 días de las medias vidas de medicamentos, lo que sea más largo, antes de visitar 1. El término "investigación" se aplica a cualquier medicamento no aprobado para la venta en el país en el que se está utilizando o formulaciones de investigación de productos comercializados.
• Participantes que actualmente participan en cualquier otro estudio clínico intervencionario.
17. Estado FIP1L1-PDGFRα: participantes que prueban positivo para el gen FIP1L1-PDGFRα Fusion.
Se requiere muestreo de sangre para todos los participantes en la detección (visite 1) para esta prueba a menos que el resultado documentado esté disponible. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Frequency of HES flares during the 52-week study intervention period |
| FRECUENCIA DE HES DESPUÉS DURANTE EL PERÍODO DE INTERVENCIÓN DE ESTUDIO DE 52 SEMANAS |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Defined within the primary endpoint description |
| Definido dentro de la descripción de los criterios de valoración primarios |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Time to first HES flare (days)
• At least one HES flare during the 52-week study intervention period
• Change from Baseline to Week 52 in weekly average score of Brief Fatigue Inventory (BFI) item 3 |
• Tiempo para primero HES BLARE (DÍAS)
• Al menos una destello de HE durante el período de intervención de estudio de 52 semanas
• Cambio de la línea de base a la semana 52 en la puntuación promedio semanal del breve inventario de fatiga (BFI). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Defined within the secondary endpoints description |
| Definido dentro de los criterios de valoración secundarios |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 26 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| China |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Russian Federation |
| Turkey |
| United States |
| Belgium |
| Czechia |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| United Kingdom |
| Netherlands |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita del Ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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