| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsing or refractory Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis (EGPA) receiving standard of care (SoC) therapy |
| Granulomatosi eosinofila con poliangioite (EGPA), recidivante o refrattaria, sottoposti a standard di cura (SoC |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Relapsing or refractory Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis (EGPA) |
| Granulomatosi eosinofila con poliangioite (EGPA), recidivante o refrattaria |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10078117 |
| E.1.2 | Term | Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of depemokimab SC every 26 weeks compared with mepolizumab SC every 4 weeks in participants with relapsing or refractory EGPA receiving SoC therapy |
| Valutare l'efficacia di depemokimab 200 mg SC ogni 26 settimane rispetto a mepolizumab 300 mg SC ogni 4 settimane in partecipanti con EGPA recidivante o refrattaria sottoposti a terapia SoC |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the efficacy of depemokimab SC every 26 weeks compared with mepolizumab SC every 4 weeks on additional efficacy assessments in participants with relapsing or refractory EGPA receiving SoC therapy |
| Valutare l'efficacia di depemokimab 200 mg SC ogni 26 settimane rispetto a mepolizumab 300 mg SC ogni 4 settimane in termini di ulteriori valutazioni di efficacia in partecipanti con EGPA recidivante o refrattaria sottoposti a terapia SoC |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Participant (male or female) must be 18 years or older at the time of signing the informed consent.
2. Participants who are = 40 kg at Screening Visit 1.
3. Participants who have been diagnosed with EGPA for at least 6 months based on the history or presence of: asthma plus eosinophilia defined in this study as >1.0x109/L and/or >10% of leucocytes plus at least 2 of the following additional features of EGPA:
• a biopsy showing histopathological evidence of eosinophilic vasculitis, or perivascular eosinophilic infiltration, or eosinophil-rich granulomatous inflammation
• neuropathy, mono or poly (motor deficit or nerve conduction abnormality)
• pulmonary infiltrates, non-fixed
• sino-nasal abnormality
• cardiomyopathy (established by echocardiography or magnetic resonance imaging [MRI])
• glomerulonephritis (haematuria, red cell casts, proteinuria)
• alveolar haemorrhage (by bronchoalveolar lavage)
• palpable purpura
• ANCA positive Myeloperoxidase (MPO) or Proteinase 3 (PR3).
4. History of relapsing OR refractory disease defined as:
• Relapsing disease: Participants must have a history of at least one confirmed EGPA relapse (i.e., requiring increase in oral corticosteroid (OCS) dose, initiation/increased dose of immunosuppressive therapy or inpatient hospitalisation due to EGPA) within the past 2 years. EGPA relapse should have occurred at least 12 weeks or more prior to Screening (Visit 1) whilst receiving a dose of prednisolone (or equivalent of) =7.5 mg/day.
• China and Japan only definition of Relapsing disease: Participant must have a history of at least one confirmed EGPA relapse (i.e., requiring increase in OCS dose, initiation of IV prednisolone (or equivalent), initiation/increased dose of immunosuppressive therapy, initiation/increased dose of intravenous immunoglobulin (IVIG) or hospitalisation) within the past 2 years which occurred at least 12 weeks prior to Screening (Visit 1) whilst receiving a dose of prednisolone (or equivalent of) =7.5 mg/day.
• Refractory disease: Defined as either:
- Failure to attain remission (BVAS=0 and OCS dose =7.5 mg/day prednisolone or equivalent) within the last 6 months prior to Screening Visit 1 and following induction treatment with a standard OCS regimen, administered for at least 3 months
OR
- Participants with recurrence of EGPA symptoms within 6 months prior to Screening (Visit 1) whilst tapering OCS and occurring at any dose level =7.5 mg/day prednisolone or equivalent.
5. Corticosteroid therapy: Participants must be on a stable dose of oral prednisolone or prednisone of =7.5 mg/day (but not >50 mg/day) for at least 4 weeks prior to Baseline (Visit 2).
6. Immunosuppressive therapy: If receiving immunosuppressive therapy (excluding cyclophosphamide) the dosage must be stable for the 4 weeks prior to Baseline (Visit 2) and during the study.
7. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and one of the following conditions applies:
• Is a woman of nonchildbearing potential (WONCBP)
• Is a woman of childbearing potential (WOCBP) and using a contraceptive method that is highly effective, with a failure rate of <1%, from at least 14 days prior to the first dose of study intervention until the following durations (whichever is greater):
- 30 weeks after the last potential administration of depemokimab at Week 1 or Week 26,
- 16 weeks after the last potential administration of mepolizumab (remaining administrations).
8. Capable of giving signed informed consent as described in Section 10.1 which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol. |
1. Il partecipante (uomo o donna) deve avere almeno 18 anni al momento della firma del consenso informato.
2. Partecipanti di peso = 40 kg alla visita di screening 1.
3. Partecipanti a cui è stata diagnosticata l'EGPA per almeno 6 mesi in base all'anamnesi o alla presenza di: asma più eosinofilia definita in questo studio come >1,0x109/l e/o >10% di leucociti più almeno 2 dei seguenti funzionalità aggiuntive di EGPA:
• una biopsia che mostra evidenza istopatologica di vasculite eosinofila, o infiltrazione eosinofila perivascolare o infiammazione granulomatosa ricca di eosinofili
• neuropatia, mono o poli (deficit motorio o anomalia della conduzione nervosa)
• infiltrati polmonari, non fissi
• anomalia seno-nasale
• cardiomiopatia (determinata da ecocardiografia o risonanza magnetica [MRI])
• glomerulonefrite (ematuria, calchi eritrocitari, proteinuria)
• emorragia alveolare (mediante lavaggio broncoalveolare)
• porpora palpabile
• Mieloperossidasi ANCA positiva (MPO) o Proteinasi 3 (PR3).
4. Storia di malattia recidivante O refrattaria definita come:
• Malattia recidivante: i partecipanti devono avere una storia di almeno una recidiva confermata di EGPA (cioè, che ha richiesto un aumento della dose di corticosteroidi orali (OCS), inizio/aumento della dose di terapia immunosoppressiva o ricovero ospedaliero a causa di EGPA) negli ultimi 2 anni. La recidiva dell'EGPA dovrebbe essersi verificata almeno 12 settimane o più prima dello screening (visita 1) durante il trattamento con una dose di prednisolone (o equivalente) =7,5 mg/die.
• Solo Cina e Giappone definizione di malattia recidivante: il partecipante deve avere una storia di almeno una recidiva confermata di EGPA (cioè, che richiede un aumento della dose di OCS, inizio di prednisolone EV (o equivalente), inizio/aumento della dose di terapia immunosoppressiva, inizio/ aumento della dose di immunoglobuline per via endovenosa (IVIG) o ricovero in ospedale) negli ultimi 2 anni che si è verificato almeno 12 settimane prima dello screening (Visita 1) durante il trattamento con una dose di prednisolone (o equivalente a) =7,5 mg/die.
• Malattia refrattaria: Definita come:
- Mancato raggiungimento della remissione (BVAS=0 e dose di OCS =7,5 mg/die di prednisolone o equivalente) negli ultimi 6 mesi prima della visita di screening 1 e dopo il trattamento di induzione con un regime di OCS standard, somministrato per almeno 3 mesi
O
- Partecipanti con recidiva dei sintomi EGPA entro 6 mesi prima dello screening (Visita 1) durante la riduzione graduale dell'OCS e che si verificano a qualsiasi livello di dose =7,5 mg/die di prednisolone o equivalente.
5. Terapia con corticosteroidi: i partecipanti devono assumere una dose stabile di prednisolone o prednisone orale di =7,5 mg/die (ma non >50 mg/die) per almeno 4 settimane prima del basale (visita 2).
6. Terapia immunosoppressiva: se si riceve una terapia immunosoppressiva (esclusa la ciclofosfamide) il dosaggio deve essere stabile per le 4 settimane precedenti al basale (visita 2) e durante lo studio.
7. Una partecipante donna può partecipare se non è incinta o non sta allattando e si applica una delle seguenti condizioni:
• È una donna in età fertile (WONCBP)
• È una donna in età fertile (WOCBP) e utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace, con un tasso di fallimento <1%, da almeno 14 giorni prima della prima dose di intervento in studio fino alle durate seguenti (a seconda di quale sia maggiore ):
- 30 settimane dopo l'ultima potenziale somministrazione di depemokimab alla settimana 1 o alla settimana 26,
- 16 settimane dopo l'ultima potenziale somministrazione di mepolizumab (amministrazioni rimanenti).
8. In grado di fornire il consenso informato firmato come descritto nella Sezione 10.1 che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencati nel modulo di consenso informato (ICF) e nel presente protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Diagnosed with granulomatosis with polyangiitis (GPA; previously known as Wegener's granulomatosis) or microscopic polyangiitis (MPA).
2. EULAR defined organ-threatening EGPA: Organ-threatening EGPA as per EULAR criteria, i.e., organ failure due to active vasculitis, creatinine >5.8 g/dL (>513 µmol/L) within 3 months prior to Screening (Visit 1).
3. Imminently life-threatening EGPA disease defined as any of the following within 3 months prior to Screening (Visit 1):
• Intensive care required
• Severe alveolar haemorrhage or haemoptysis requiring transfusion or ventilation or haemoglobin <8 g/dL (<80 g/L) or drop in haemoglobin >2 g/dL (>20 g/L) over a 48 hours period due to alveolar haemorrhage
• Rapidly progressive glomerulonephritis (RPGN) with creatinine >2.5 mg/dL (>221 µmol/L) or rise in creatinine >2 mg/dL (>177 µmol/L) over a 48 hour period
• Severe gastrointestinal (GI) involvement, e.g., gangrene, bleeding requiring surgery
• Severe central nervous system (CNS) involvement
• Severe cardiac involvement, e.g., life-threatening arrhythmia, cardiac failure: ejection fraction <20%, New York Heart Association Class III/IV, acute myocardial infarction.
4. A current malignancy or previous history of cancer in remission for less than 12 months prior to screening. Participants that had localised carcinoma of the skin which was resected for cure will not be excluded.
5. Liver Disease:
• Alanine aminotransferase (ALT) >2x upper limit of normal (ULN) or if participant is on background methotrexate or azathioprine >3x ULN
• AST >2x ULN or if participant is on background methotrexate or azathioprine >3x ULN
• Alkaline Phosphatase =2.0x ULN
• Total bilirubin >1.5x ULN (isolated bilirubin >1.5xULN is acceptable if bilirubin is fractionated and direct bilirubin <35%)
• Cirrhosis or current unstable liver or biliary disease per investigator assessment defined by the presence of ascites, encephalopathy, coagulopathy, hypoalbuminaemia, oesophageal or gastric varices, persistent jaundice.
6. Participants who have severe or clinically significant cardiovascular disease uncontrolled with standard treatment including but not limited to:
• Known ejection fraction of <20%, OR
• Severe heart failure that meets New York Heart Association Class IV,
OR
• Hospitalised in the 12 months prior to Visit 1 for severe heart failure meeting New York Heart Association Class III OR
• Myocardial infarction or angina diagnosed less than 3 months prior to or at Screening Visit 1 OR
• Uncontrolled life threatening arrythmia within 3 months prior to or at Screening Visit 1).
7. Participants who have known, pre-existing, clinically significant cardiac, endocrine, autoimmune, metabolic, neurological, renal, gastrointestinal, hepatic, haematological, respiratory or any other system abnormalities that are not associated with EGPA and are uncontrolled with standard treatment.
8. Evidence of clinically significant abnormality in the haematological, biochemical or urinalysis screen at Visit 1, as judged by the investigator.
9. Infectious disease: Chronic or ongoing active infectious disease requiring systemic treatment.
10. Participants with a known, pre-existing parasitic infestation within 6 months prior to Screening Visit 1.
11. A known immunodeficiency (e.g. HIV), other than that explained by the use of OCS or other immunosuppressants taken as therapy for EGPA. |
1. Diagnosi di granulomatosi con poliangioite (GPA; precedentemente nota come granulomatosi di Wegener) o poliangioite microscopica (MPA).
2. EGPA pericoloso per gli organi definito per EULAR: EGPA pericoloso per gli organi secondo i criteri EULAR, ovvero insufficienza d'organo dovuta a vasculite attiva, creatinina >5,8 g/dL (>513 µmol/L) entro 3 mesi prima dello screening (Visita 1) .
3. Malattia EGPA imminentemente pericolosa per la vita definita entro 3 mesi prima dello screening (Visita 1) secondo una delle seguenti condizioni:
• È richiesta una terapia intensiva
• Grave emorragia alveolare o emottisi che richiede trasfusione o ventilazione o emoglobina <8 g/dl (<80 g/l) o calo dell'emoglobina >2 g/dl (>20 g/l) in un periodo di 48 ore a causa di emorragia alveolare
• Glomerulonefrite rapidamente progressiva (RPGN) con creatinina >2,5 mg/dL (>221 µmol/L) o aumento della creatinina >2 mg/dL (>177 µmol/L) in un periodo di 48 ore
• Grave coinvolgimento gastrointestinale (GI), ad es. cancrena, sanguinamento che richiede un intervento chirurgico
• Grave coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC).
• Grave coinvolgimento cardiaco, ad es. aritmia pericolosa per la vita, insufficienza cardiaca: frazione di eiezione <20%, New York Heart Association Classe III/IV, infarto miocardico acuto.
4. Un tumore maligno attuale o una precedente storia di cancro in remissione da meno di 12 mesi prima dello screening. Non saranno esclusi i partecipanti che avevano un carcinoma localizzato della pelle resecato per la cura.
5. Malattia del fegato:
• Alanina aminotransferasi (ALT) >2 volte il limite superiore della norma (ULN) o se il partecipante è in trattamento con metotrexato o azatioprina >3 volte l'ULN
• AST >2x ULN o se il partecipante è in background con metotrexato o azatioprina >3x ULN
• Fosfatasi alcalina =2,0x ULN
• Bilirubina totale >1,5xULN (la bilirubina isolata >1,5xULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%)
• Cirrosi o malattia epatica o biliare instabile, secondo la valutazione dello sperimentatore, definita dalla presenza di ascite, encefalopatia, coagulopatia, ipoalbuminemia, varici esofagee o gastriche, ittero persistente.
6. Partecipanti che hanno una malattia cardiovascolare grave o clinicamente significativa non controllata con il trattamento standard incluso ma non limitato a:
• Frazione di eiezione nota <20%, OR
• Grave insufficienza cardiaca conforme alla Classe IV della New York Heart Association,
O
• Ricovero in ospedale nei 12 mesi precedenti la Visita 1 per grave insufficienza cardiaca che soddisfa la Classe III OR della New York Heart Association
• Infarto del miocardio o angina diagnosticati meno di 3 mesi prima o durante la visita di screening 1 OPPURE
• Aritmia incontrollata pericolosa per la vita entro 3 mesi prima o durante la visita di screening 1).
7. Partecipanti che hanno note, preesistenti, clinicamente significative anomalie cardiache, endocrine, autoimmuni, metaboliche, neurologiche, renali, gastrointestinali, epatiche, ematologiche, respiratorie o di qualsiasi altro sistema non associate all'EGPA e non controllate con il trattamento standard.
8. Evidenza di anomalia clinicamente significativa nello screening ematologico, biochimico o dell'analisi delle urine alla Visita 1, secondo il giudizio dello sperimentatore.
9. Malattia infettiva: malattia infettiva cronica o in corso che richiede un trattamento sistemico.
10. Partecipanti con un'infestazione parassitaria nota e preesistente entro 6 mesi prima della visita di screening 1.
11. Un'immunodeficienza nota (es. HIV), diversa da quella spiegata dall'uso di OCS o altri immunosoppressori assunti come terapia per EGPA. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Remission (i.e., a Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS)=0 and a dose of oral corticosteroids (OCS) =4mg/day) at both Week 36 and Week 52 |
| Remissione (ovvero punteggio di attività della vasculite di Birmingham [BVAS] = 0 e una dose di corticosteroidi orali [OCS] =4 mg/giorno) sia alla Settimana 36 che alla Settimana 52 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Defined within the primary endpoint description |
| Definito all'interno della descrizione dell'endpoint primario |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Total accrued duration of remission, i.e., the accrued number of weeks where BVAS=0 plus OCS dose =4 mg /day over the 52-week intervention period categorised as zero weeks; >0 to <12 weeks; 12 to <24 weeks; 24 to <36 weeks or =36 weeks
• Total accrued duration of remission, i.e., the accrued number of weeks where BVAS=0 plus OCS dose =4 mg /day over the 52-week intervention period
• Time to first EGPA relapse
• Mean OCS dose during the last 4 weeks of the study treatment period (Weeks 49 to 52) categorised as 0, >0 to =4, >4 to =7.5 or >7.5 mg/day
• Remission (BVAS=0 and OCS =4mg/day) within the first 24 weeks with continued remission until Week 52
• Remission using the European League against Rheumatism (EULAR) definition; BVAS=0 and OCS =7.5 mg/day at both Week 36 and Week 52
• Total accrued duration of remission according to the EULAR definition of remission, i.e., the accrued number of weeks where BVAS=0 plus OCS=7.5 mg/day over the 52-week intervention period categorised as zero weeks; >0 to <12 weeks; 12 to <24 weeks; 24 to <36 weeks or =36 weeks
• Total accrued duration of remission according to the EULAR definition of remission, i.e., the accrued number of weeks where BVAS=0 plus OCS =7.5 mg/day over the 52-week intervention period
• Remission (BVAS=0 and OCS =7.5 mg/day) within the first 24 weeks with continued remission until Week 52 |
• Durata totale accumulata della remissione, ovvero numero accumulato di settimane in cui il punteggio BVAS è 0 e la dose di OCS è =4 mg/giorno durante il periodo di intervento di 52 settimane, classificato come zero settimane, da >0 a <12 settimane, da 12 a <24 settimane, da 24 a <36 settimane o =36 settimane
• Durata totale accumulata della remissione, ovvero numero accumulato di settimane in cui il punteggio BVAS è 0 e la dose di OCS =4 mg/giorno nel periodo di intervento di 52 settimane
• Tempo alla prima recidiva di EGPA
• Dose media di OCS durante le ultime 4 settimane del periodo di trattamento dello studio (Settimane da 49 a 52), classificata come 0, da >0 a =4, da >4 a =7,5 o >7,5 mg/giorno
• Remissione (BVAS=0 e OCS =4 mg/giorno) entro le prime 24 settimane con remissione continuata fino alla settimana 52
• Remissione utilizzando la definizione della Lega europea contro le malattie reumatiche (EULAR); BVAS=0 e OCS =7,5 mg/giorno sia alla Settimana 36 che alla Settimana 52
• Durata totale accumulata della remissione secondo la definizione EULAR di remissione, ovvero numero accumulato di settimane in cui BVAS è 0 e OCS =7,5 mg/giorno nel periodo di intervento di 52 settimane, classificato come zero settimane, da >0 a <12 settimane, da 12 a <24 settimane, da 24 a <36settimane o =36 settimane
• Durata totale accumulata della remissione secondo la definizione EULAR di remissione, ovvero numero accumulato di settimane in cui il punteggio BVAS è 0 e OCS =7,5 mg/giorno nel periodo di intervento di 52 settimane
• Remissione (BVAS=0 e OCS =7,5 mg/giorno) entro le prime 24 settimane con remissione continuata fino alla Settimana 52 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Defined within the secondary endpoints description |
| Definito all'interno della descrizione degli endpoint secondari |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tolerabilità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Double-dummy and non-inferiority study |
| Double-dummy and non-inferiority study |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 45 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Czechia |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Sweden |
| United Kingdom |
| Netherlands |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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